Letzten Donnerstag erhielt ich einen panischen Anruf von einem Qualitätsmanager einer Biotech-Einrichtung in Singapur. Ihre Containment-Strategie für eine neue zytotoxische Produktionslinie war gerade bei einem Pre-GMP-Audit beanstandet worden, und ehrlich gesagt, die ganze Situation war ein Chaos. Sie hatten ihre Bag-in-Bag-out-Filtersysteme auf der Grundlage dessen spezifiziert, was in ihrer vorherigen Anlage funktioniert hatte, aber - und das ist der Clou - diesmal waren die Anforderungen an die Luftbehandlung völlig anders. Das ist es, was mich an pharmazeutischen BIBO-Anwendungen so verrückt macht: Was in einer sterilen Produktionsanlage wunderbar funktioniert, kann in einer anderen völlig falsch sein.

Ich beschäftige mich nun schon seit etwa fünfzehn Jahren mit Reinraum-Containment, hauptsächlich in Pharma- und Biotech-Umgebungen im asiatisch-pazifischen Raum, und die BIBO-Systeme überraschen mich immer noch. Nicht auf eine schlechte Art und Weise - sie sind tatsächlich eine meiner bevorzugten Lösungen, wenn wir es mit gefährlichen Materialien oder hochwirksamen Wirkstoffen zu tun haben. Aber wie oft habe ich erlebt, dass sie nicht richtig spezifiziert oder (schlimmer noch) nicht richtig gewartet wurden? Das ist ehrlich gesagt ärgerlich.

Warum BIBO-Systeme wichtiger sind, als Sie denken

Bei pharmazeutischen Reinräumen geht es darum, zwei konkurrierende Anforderungen miteinander in Einklang zu bringen. Sie benötigen ein wahnsinnig hohes Maß an Luftfiltration, um Ihr Produkt vor Verunreinigungen zu schützen, aber Sie müssen auch Ihre Mitarbeiter und die Umwelt vor dem bösen Zeug schützen, das Sie herstellen. Wenn Sie es mit zytotoxischen Verbindungen oder lebenden Krankheitserregern zu tun haben, reichen standardmäßige HEPA-Austauschgeräte nicht aus.

Hier kommen Bag-in-Bag-out-Systeme ins Spiel, und die sind ziemlich clever, wenn man darüber nachdenkt. Der verbrauchte HEPA- oder ULPA-Filter wird vor und nach der Entnahme in Containment-Beuteln versiegelt, sodass niemand mit dem kontaminierten Filtermedium in Berührung kommt. Klingt einfach, oder? Aber ich habe schon genug verpfuschte Filterwechsel gesehen, um zu wissen, dass es auf die Ausführung ankommt.

Ich erinnere mich an einen Vorfall in einer pharmazeutischen Fabrik in Penang, wo ein BIBO-Gehäuse an der primären Produktionsabgasanlage installiert war. Wunderschönes System, richtige gelversiegelte Filter, das ganze Programm. Aber niemand hatte das Wartungsteam in der Reihenfolge der Versiegelung der Beutel geschult. Beim ersten Filterwechsel wurde der Innenbeutel beschädigt, als sie versuchten, den Filterrahmen zu entfernen. Wir mussten die Produktion für die Dekontaminierung unterbrechen, und die Verzögerung bei der Validierung kostete sie fast zwei Wochen Produktionszeit.

Das hat mir klar gemacht, dass es bei der BIBO-Ausrüstung nicht nur um den Kauf der richtigen Hardware geht, sondern um die gesamte Strategie der Kontaminationskontrolle.

Die Anwendungen in der realen Welt (wo ich diese Dinge tatsächlich verwende)

Nach meiner Erfahrung in der Arbeit mit sterilen Produktionsanlagen gibt es im Wesentlichen vier Szenarien, in denen ich nichts anderes in Betracht ziehen würde als eine ordnungsgemäße BIBO-Einrichtung:

Hochkontaminierte Produktionsbereiche: Bei der Herstellung von hochwirksamen Wirkstoffen oder beim Umgang mit zytotoxischen Materialien gibt es einfach keine andere Möglichkeit, die Filter sicher zu wechseln. Ich habe an Installationen für die Produktion von Krebsmedikamenten gearbeitet, bei denen der OEL (Arbeitsplatzgrenzwert) so niedrig war, dass selbst eine mikroskopisch kleine Belastung der Filtermedien inakzeptabel war. Die von uns installierten BIBO-Systeme für pharmazeutische Reinräume verfügten über Doppelbeutelkonfigurationen mit kontinuierlicher Luftüberwachung während des Filterwechsels. Ein Overkill? Vielleicht. Aber das ist es, was die GMP-Einhaltung erfordert, und ehrlich gesagt schlafe ich besser, wenn ich weiß, dass die Bediener geschützt sind.

BSL-3 und BSL-4 Laborabzüge: Ich arbeite nicht oft mit BSL-4-Einrichtungen (Gott sei Dank), aber ich habe schon in mehreren BSL-3-Biotech-Labors gearbeitet, und die Einschließungsanforderungen sind kein Scherz. Sie leiten Luft ab, die potenziell mit lebensfähigen Krankheitserregern kontaminiert ist. Standardfiltergehäuse sind aus Sicht der biologischen Sicherheit einfach nicht ausreichend. Das Bag-in-Bag-out-Verfahren bedeutet, dass der kontaminierte Filter während der Entnahme nie die Raumluft sieht.

Reinraum-AHU-Absaugung in sterilen Abfüllanlagen: Dieser Punkt überrascht die Leute manchmal. Selbst in Überdruck-Reinräumen ist die Abluftfiltration entscheidend. Wenn Sie aseptische Abfüllvorgänge durchführen, fangen Ihre Abluft-HEPA-Filter alle Partikel und potenziellen mikrobiellen Verunreinigungen auf, die aus dem Raum abgeleitet werden. Wenn diese Filter gewechselt werden müssen (und glauben Sie mir, in feuchten Klimazonen wie Südostasien kann die Lebensdauer der Filter kürzer sein, als man erwarten würde), möchten Sie nicht riskieren, dass diese Verunreinigungen wieder in Ihre Einrichtung gelangen.

Isolatoren für Pulverhandhabung und -dosierung: Pharmazeutische Pulverprozesse sind schwierig für Filter - man bekommt viel schneller Probleme mit der Beladung als bei flüssigen Prozessen. Ich habe Biotech-BIBO-Einhausungslösungen für wahrscheinlich ein Dutzend Pulverausgaberäume spezifiziert, und die Möglichkeit, stark belastete Filter sicher zu wechseln, ohne dass die Bediener API-Staub ausgesetzt sind, ist enorm wichtig.

Worauf es bei der Auswahl von BIBO-Ausrüstung wirklich ankommt

Nennen Sie mich altmodisch, aber ich beginne immer noch jede pharmazeutische BIBO-Spezifikation mit der Frage nach der tatsächlichen Wechselhäufigkeit. Ich habe schon zu viele Einrichtungen gesehen, die ihre Systeme überdimensioniert haben, weil sie die Lebensdauer der Filter nicht bedacht haben. Wenn Sie die Filter aufgrund einer hohen Partikelbelastung alle drei Monate wechseln müssen, brauchen Sie ein System, das wirklich einfach zu bedienen ist - und nicht irgendeine komplexe Doppeltür-Konfiguration, die eine Stunde pro Filter benötigt.

Die Gestaltung des Gehäuses ist viel wichtiger, als den Menschen bewusst ist. Ich bevorzuge Systeme mit geteilter Kammer, bei denen das Aufblasen des Beutels und die Abdichtung in einem vom eigentlichen Filterfach getrennten Bereich erfolgen. (Ich habe vor Jahren schlechte Erfahrungen mit einem Einkammer-System gemacht, bei dem sich der Beutel im Filterrahmen verfangen hat und wir keine ordnungsgemäße Abdichtung erreichen konnten. Das war eine lustige Dekontaminationsprozedur... nicht.)

Bei der Qualität der Taschen versuchen die Einrichtungen, billiger zu werden.und das nervt mich jedes Mal. Sie geben HEPA-Filter in pharmazeutischer Qualität an, manchmal ULPA, wenn Sie in einer ISO-5-Umgebung arbeiten, aber dann bestellt jemand in der Beschaffung die günstigsten Auffangbeutel, die er finden kann. Diese Beutel müssen der physischen Belastung beim Entfernen des Filters standhalten, die Integrität der Versiegelung aufrechterhalten und manchmal mit Dekontaminationsmitteln wie Wasserstoffperoxiddampf fertig werden. Wer hier knausert, ist ein Pfennigfuchser und ein Pfundskerl.

Filterüberwachung und -anzeige sollte integriert sein und nicht nachträglich eingebaut werden. Meine bevorzugte Einrichtung umfasst eine Differenzdrucküberwachung über den Filter und Voralarme, wenn der Zeitpunkt des Filterwechsels näher rückt. So haben Sie Zeit, die Wartung zu planen, anstatt sich mit einem Notfall-Filterwechsel während der Produktion zu beschäftigen.

Die Installationsprobleme, über die niemand spricht

Okay, dann reden wir mal darüber, wie man diese Systeme tatsächlich installiert und validiert. Man schraubt nicht einfach ein Gehäuse an die Rohrleitungen und nennt es fertig.

Platzbedarf scheinen die Einrichtungen immer wieder zu überraschen. BIBO-Gehäuse sind wegen der Beutelabdichtungskammern sperriger als Standardfiltergehäuse. Ich musste die Räume für RLT-Geräte komplett umgestalten, weil die Geräte physisch nicht in den zugewiesenen Raum passten. Jetzt führe ich vor der endgültigen Festlegung der Ausrüstungsspezifikationen immer Standortbesichtigungen durch - diese Lektion habe ich auf die harte Tour gelernt.

Anschlüsse für Luftkanäle müssen den Druckabfall im BIBO-System bewältigen, der in der Regel höher ist als bei Standardgehäusen. Bei einer Installation konnte der vorhandene Abluftventilator den zusätzlichen Widerstand nicht überwinden, und wir mussten einen leistungsstärkeren Ventilator nachrüsten. Das hat den Zeitplan um drei Wochen und das Budget um wahrscheinlich $15.000 erhöht. Das waren keine angenehmen Gespräche mit dem Projektleiter.

Anforderungen an die Validierung für GMP-konforme BIBO-Anwendungen kann intensiv sein. Es geht nicht nur um die standardmäßige HEPA-Dichtheitsprüfung, sondern auch um die Validierung des Beutelversiegelungsprozesses, den Nachweis, dass das Containment während des Filterwechsels aufrechterhalten wird, und häufig auch um die Durchführung von Challenge-Tests mit Ersatzmaterialien. In einer pharmazeutischen Einrichtung in Indien umfasste das Validierungsprotokoll 47 Seiten und nahm fast einen Monat in Anspruch. War das zu viel des Guten? Wahrscheinlich. War es das, was der zuständige Prüfer sehen wollte? Auf jeden Fall.

Regionale Erwägungen (denn der asiatisch-pazifische Raum ist anders)

Da ich hauptsächlich in dieser Region arbeite, gibt es einige besondere Herausforderungen, die es zu erwähnen gilt. Luftfeuchtigkeit ist mein ständiger Feind. Hohe Luftfeuchtigkeit beeinträchtigt die Filterleistung und kann die Lebensdauer der Filter verkürzen, insbesondere bei HEPA-Medien. In tropischen Klimazonen empfehle ich immer, BIBO-Systemen eine Feuchtigkeitskontrolle vorzuschalten - das spart auf lange Sicht Geld, auch wenn es im Vorfeld zusätzliche Kosten verursacht.

Versand und Verfügbarkeit filtern kann knifflig sein. Die meisten Bag-in-Bag-out-Filter in pharmazeutischer Qualität werden in Europa oder Nordamerika hergestellt, so dass die Lieferzeiten 8-12 Wochen betragen können. Ich habe schon erlebt, dass Einrichtungen in Schwierigkeiten geraten sind, weil sie nicht mit langen Lieferzeiten gerechnet haben und die Filter dann ausfielen, während sie auf Ersatz warteten. Halten Sie kritische Ersatzteile bereit, Leute.

Lokales Fachwissen für die Wartung variiert erheblich. In großen Produktionszentren wie Singapur oder Shanghai ist es kein Problem, Techniker zu finden, die BIBO-Systeme verstehen. Aber in sekundären Märkten? Hier müssen Sie möglicherweise Spezialisten hinzuziehen oder viel in die Ausbildung Ihres eigenen Teams investieren.

Was ich wünschte, mehr Menschen würden es verstehen

Das größte Missverständnis über BIBO-Sterilisationsanlagen ist, dass es sich dabei um eine Technologie handelt, die man einrichten und vergessen kann. Das ist nicht der Fall. Diese Systeme bedürfen regelmäßiger Inspektionen, einer Bestandsverwaltung der Beutel und einer Auffrischung der Bedienerschulung. Ich habe Einrichtungen beraten, in denen das BIBO-System perfekt installiert war, aber drei Jahre später waren die Wartungspraktiken nachlässig geworden, so dass sie im Grunde genommen nur noch ohne ordnungsgemäße Einschließungsprotokolle funktionierten.

Außerdem - und das ist wahrscheinlich umstritten - braucht nicht jeder pharmazeutische Reinraum eine BIBO-Filtration. Ich habe Kunden von BIBO-Systemen abgeraten, wenn die Einschließungsanforderungen die zusätzliche Komplexität und die Kosten nicht rechtfertigten. Manchmal reicht ein richtig konzipiertes Unterdruck-Wechselverfahren mit geeigneter PSA aus. BIBO-Systeme sollten ein spezifisches Containment-Problem lösen und nicht nur ein Kästchen auf einer Anlagenliste sein.

Zusammenfassung

Pharmazeutische BIBO-Anwendungen sind nicht das aufregendste Thema in der Reinraumgestaltung, aber sie sind entscheidend, wenn man sie braucht. Wenn Sie Gefahrstoffe handhaben, mit hochwirksamen Verbindungen arbeiten oder in Hochsicherheitsumgebungen tätig sind, sollten Sie in geeignete Bag-in-Bag-out-Systeme und - was ebenso wichtig ist - in die Schulung und die Verfahren zu deren korrekter Verwendung investieren.

Die Biotech-Einrichtung in Singapur, die ich eingangs erwähnte? Wir haben sie mit einem ordnungsgemäß spezifizierten BIBO-System für ihre zytotoxische Produktionslinie ausgestattet, ihr Wartungsteam zwei Tage lang in den Austauschverfahren geschult und sie haben ihr GMP-Audit ohne Probleme bestanden. Manchmal geht es einfach darum, sich die Zeit zu nehmen, um das Containment von Anfang an richtig zu machen.

Und ganz ehrlich? Das ist es, was mich immer wieder zu dieser Arbeit zurückkehren lässt. Wenn ein gut durchdachtes System sowohl die Produktqualität als auch die Sicherheit des Bedieners schützt, ist das sehr befriedigend. Auch wenn mich der Papierkram für die Validierung ein wenig in den Wahnsinn treibt.