Jadi saya mendapat telepon panik pada hari Kamis lalu dari seorang manajer kualitas di sebuah fasilitas bioteknologi di Singapura. Strategi penahanan mereka untuk lini produksi sitotoksik baru baru saja ditandai selama audit pra-GMP, dan sejujurnya, seluruh situasinya berantakan. Mereka telah menentukan sistem filtrasi bag-in-bag-out mereka berdasarkan apa yang berhasil di fasilitas mereka sebelumnya, tetapi - secara mengejutkan - kali ini mereka memiliki persyaratan penanganan udara yang sama sekali berbeda. Itulah hal tentang aplikasi BIBO farmasi yang membuat saya gila: apa yang bekerja dengan baik dalam satu pengaturan manufaktur steril bisa sangat salah untuk yang lain.

Begini, saya telah berurusan dengan penahanan kamar bersih selama sekitar lima belas tahun sekarang, sebagian besar di lingkungan farmasi dan biotek di seluruh Asia-Pasifik, dan sistem BIBO masih mengejutkan saya. Bukan dalam arti yang buruk - sistem ini sebenarnya adalah salah satu solusi yang saya gunakan ketika kami berurusan dengan bahan berbahaya atau API yang berpotensi tinggi. Tetapi berapa kali saya melihat mereka tidak ditentukan dengan benar atau (lebih buruk lagi) tidak dipelihara dengan benar? Sungguh menjengkelkan.

Mengapa Sistem BIBO Lebih Penting dari yang Anda Pikirkan

Inilah masalahnya dengan kamar bersih farmasi-Anda harus selalu menyeimbangkan dua kebutuhan yang saling bersaing. Anda memerlukan tingkat penyaringan udara yang sangat tinggi untuk melindungi produk Anda dari kontaminasi, tetapi Anda juga perlu melindungi operator dan lingkungan dari hal-hal buruk apa pun yang Anda produksi. Penggantian HEPA standar tidak akan berhasil ketika Anda berurusan dengan senyawa sitotoksik atau patogen hidup.

Di situlah sistem kantong-dalam-kantong-keluar masuk, dan sistem ini cukup pintar jika Anda memikirkannya. Filter HEPA atau ULPA yang telah digunakan akan disegel di dalam kantong penampung sebelum dan sesudah pembuangan, sehingga Anda tidak akan pernah memaparkan siapa pun ke media filter yang terkontaminasi. Kedengarannya sederhana, bukan? Tapi saya telah melihat cukup banyak penggantian filter yang gagal sehingga saya tahu bahwa eksekusi adalah segalanya.

Saya ingat satu kejadian ini (mungkin tidak seharusnya saya ceritakan, tapi bagaimanapun juga) di sebuah pabrik farmasi di Penang di mana mereka memasang rumah BIBO pada knalpot produksi utama mereka. Sistem yang indah, filter bersegel gel yang tepat, berhasil. Tetapi tidak ada yang benar-benar melatih kru pemeliharaan tentang urutan penyegelan kantong. Selama penggantian filter pertama, mereka membahayakan kantung bagian dalam ketika mencoba melepas bingkai filter. Kami harus menghentikan produksi untuk dekontaminasi, dan penundaan validasi membuat mereka kehilangan hampir dua minggu waktu produksi.

Hal ini benar-benar membuat saya sadar bahwa peralatan BIBO bukan hanya tentang membeli perangkat keras yang tepat-ini adalah tentang strategi pengendalian kontaminasi secara keseluruhan.

Aplikasi Dunia Nyata (Di Mana Saya Benar-Benar Menggunakan Hal-Hal Ini)

Dalam pengalaman saya bekerja dengan fasilitas manufaktur yang steril, pada dasarnya ada empat skenario di mana saya bahkan tidak akan mempertimbangkan apa pun kecuali pengaturan BIBO yang tepat:

Area Produksi dengan Kontainmen Tinggi: Ketika Anda memproduksi API berpotensi tinggi atau menangani bahan sitotoksik, tidak ada cara lain untuk mengganti filter dengan aman. Saya telah mengerjakan instalasi untuk produksi obat onkologi di mana OEL (batas paparan kerja) sangat rendah sehingga paparan media filter mikroskopis pun tidak dapat diterima. Sistem BIBO ruang bersih farmasi yang kami pasang memiliki konfigurasi kantong ganda dengan pemantauan udara terus menerus selama penggantian. Berlebihan? Mungkin. Tapi itulah yang dibutuhkan oleh kepatuhan GMP, dan sejujurnya, saya tidur lebih nyenyak karena mengetahui bahwa operator terlindungi.

Knalpot Laboratorium BSL-3 dan BSL-4: Dengar, saya tidak sering bekerja dengan fasilitas BSL-4 (syukurlah), tetapi saya telah melakukan beberapa laboratorium biotek BSL-3, dan persyaratan penahanan tidak main-main. Anda membuang udara yang berpotensi terkontaminasi dengan patogen yang layak. Rumah filter standar tidak dapat digunakan dari perspektif keamanan hayati. Pendekatan bag-in-bag-out berarti filter yang terkontaminasi tidak pernah melihat udara ruangan selama pemindahan.

Knalpot AHU Kamar Bersih di Jalur Pengisian Steril: Yang satu ini terkadang mengejutkan orang. Bahkan di ruang bersih bertekanan positif, penyaringan gas buang Anda sangat penting. Jika Anda menjalankan operasi pengisian aseptik, filter HEPA knalpot Anda mengumpulkan partikulat dan potensi kontaminasi mikroba apa pun yang keluar dari ruangan. Ketika filter tersebut perlu diganti (dan percayalah, di iklim lembab seperti Asia Tenggara, masa pakai filter bisa lebih pendek dari yang Anda harapkan), Anda tidak ingin mengambil risiko melepaskannya kembali ke fasilitas Anda.

Isolator Penanganan dan Pengeluaran Serbuk: Operasi bubuk farmasi sangat sulit pada filter - Anda mendapatkan masalah pemuatan jauh lebih cepat daripada dengan proses cair. Saya telah menentukan solusi penahanan BIBO bioteknologi untuk mungkin selusin ruang pengeluaran bubuk, dan kemampuan untuk mengganti filter yang dimuat dengan aman tanpa membuat operator terpapar debu API sangat besar.

Apa yang Sebenarnya Penting Saat Memilih Peralatan BIBO

Sebut saja saya kolot, tetapi saya masih memulai setiap spesifikasi BIBO farmasi dengan bertanya tentang frekuensi penggantian yang sebenarnya. Saya telah melihat terlalu banyak fasilitas yang merekayasa sistem secara berlebihan karena mereka tidak memikirkan masa pakai filter. Jika Anda mengganti filter setiap tiga bulan karena pemuatan partikulat yang tinggi, Anda memerlukan sistem yang benar-benar mudah dioperasikan - bukan konfigurasi dua pintu yang rumit yang membutuhkan waktu satu jam per filter.

Desain perumahan jauh lebih penting daripada yang disadari orang. Saya lebih suka desain ruang terpisah di mana pemompaan dan penyegelan kantung terjadi di zona terpisah dari kompartemen filter yang sebenarnya. (Memiliki pengalaman buruk beberapa tahun yang lalu dengan sistem ruang tunggal di mana kantung tersangkut di bingkai filter, dan kami tidak bisa mendapatkan segel yang tepat. Itu adalah prosedur dekontaminasi yang menyenangkan... tidak.)

Kualitas tas adalah di mana fasilitas mencoba untuk menjadi murahdan itu mengganggu saya setiap saat. Anda menentukan filter HEPA tingkat farmasi, terkadang ULPA jika Anda berada di lingkungan ISO 5, tetapi kemudian seseorang di bagian pengadaan memesan kantong penahanan berbiaya terendah yang dapat mereka temukan. Kantong-kantong tersebut perlu menangani tekanan fisik dari pelepasan filter, menjaga integritas segel, dan terkadang menangani agen dekontaminasi seperti uap hidrogen peroksida. Berhemat di sini adalah bijaksana dan bodoh.

Pemantauan dan indikasi filter harus diintegrasikan, bukan hanya sebagai pelengkap. Pengaturan yang saya gunakan mencakup pemantauan tekanan diferensial di seluruh filter dan peringatan awal ketika Anda mendekati waktu penggantian. Memberi Anda waktu untuk menjadwalkan pemeliharaan alih-alih berurusan dengan penggantian filter darurat selama proses produksi.

Sakit Kepala Instalasi yang Tidak Dibicarakan Orang Lain

Oke, pembicaraan yang sebenarnya adalah tentang pemasangan dan validasi sistem ini. Ini bukan sekadar membaut rumah ke saluran air Anda dan menyebutnya selesai.

Persyaratan ruang selalu memberikan fasilitas yang mengejutkan. Housing BIBO lebih besar daripada housing filter standar karena adanya ruang penyegelan kantong. Saya harus mendesain ulang ruangan AHU secara menyeluruh karena peralatannya tidak muat secara fisik di tempat yang telah dialokasikan. Sekarang saya selalu melakukan survei lokasi sebelum menyelesaikan spesifikasi peralatan-mempelajari pelajaran itu dengan cara yang sulit.

Sambungan saluran kerja perlu menangani penurunan tekanan di seluruh sistem BIBO, yang biasanya lebih tinggi daripada housing standar. Pernah ada satu instalasi di mana exhaust fan yang ada tidak dapat mengatasi resistensi tambahan, dan kami harus melakukan retrofit pada kipas berkapasitas lebih tinggi. Hal ini menambah tiga minggu pada jadwal dan mungkin $15.000 pada anggaran. Bukan percakapan yang menyenangkan dengan manajer proyek.

Persyaratan validasi untuk aplikasi BIBO yang sesuai dengan GMP bisa jadi sangat intens. Anda tidak hanya melakukan pengujian kebocoran HEPA standar-Anda perlu memvalidasi proses penyegelan kantong, menunjukkan bahwa penahanan dipertahankan selama penggantian filter, dan sering kali melakukan pengujian tantangan dengan bahan pengganti. Di salah satu fasilitas farmasi di India, protokol validasi mencapai 47 halaman dan membutuhkan waktu hampir satu bulan untuk menyelesaikannya. Apakah itu berlebihan? Mungkin saja. Apakah itu yang ingin dilihat oleh auditor regulasi? Tentu saja.

Pertimbangan Regional (Karena Asia-Pasifik Berbeda)

Bekerja terutama di wilayah ini, ada beberapa tantangan khusus yang perlu disebutkan. Kelembaban adalah musuh konstan saya. Kelembaban lingkungan yang tinggi memengaruhi kinerja filter dan dapat mengurangi masa pakai filter, terutama dengan media HEPA. Saya selalu merekomendasikan kontrol kelembaban di bagian hulu sistem BIBO di iklim tropis-menghemat uang dalam jangka panjang meskipun menambah biaya di muka.

Pengiriman dan ketersediaan filter bisa jadi rumit. Sebagian besar filter bag-in-bag-out kelas farmasi diproduksi di Eropa atau Amerika Utara, sehingga waktu tunggu dapat mencapai 8-12 minggu. Saya telah melihat fasilitas mengalami masalah karena mereka tidak merencanakan waktu pengiriman yang lama dan kemudian filternya gagal saat menunggu penggantian. Persediaan suku cadang yang kritis, orang-orang.

Keahlian lokal untuk pemeliharaan bervariasi secara signifikan. Di pusat-pusat manufaktur besar seperti Singapura atau Shanghai, tidak ada masalah menemukan teknisi yang memahami sistem BIBO. Tetapi di pasar sekunder? Anda mungkin perlu mendatangkan spesialis atau berinvestasi besar-besaran dalam melatih tim Anda sendiri.

Apa yang Saya Harap Lebih Banyak Orang Pahami

Kesalahpahaman terbesar tentang peralatan BIBO manufaktur steril adalah bahwa ini adalah teknologi yang siap pakai. Sebenarnya tidak. Sistem ini membutuhkan pemeriksaan rutin, manajemen inventaris kantong, dan penyegaran pelatihan operator. Saya pernah berkonsultasi dengan fasilitas yang sistem BIBO-nya sudah terpasang dengan sempurna, tetapi tiga tahun kemudian, praktik perawatannya menjadi ceroboh dan pada dasarnya mereka hanya menjalankannya tanpa protokol penahanan yang tepat.

Selain itu - dan ini mungkin kontroversial - tidak semua kamar bersih farmasi membutuhkan penyaringan BIBO. Saya telah berbicara dengan klien tentang sistem BIBO ketika persyaratan penahanan tidak sesuai dengan kompleksitas dan biaya tambahan. Terkadang prosedur penggantian tekanan negatif yang dirancang dengan benar dengan APD yang sesuai sudah cukup. Sistem BIBO harus menyelesaikan masalah penahanan tertentu, bukan hanya menjadi kotak centang pada daftar fasilitas.

Membungkus Ini

Dengar, aplikasi BIBO farmasi bukanlah topik yang paling menarik dalam desain kamar bersih, tetapi sangat penting saat Anda membutuhkannya. Jika Anda menangani bahan berbahaya, berurusan dengan senyawa berpotensi tinggi, atau bekerja di lingkungan keamanan hayati dengan tingkat keamanan tinggi, berinvestasilah pada sistem kantong masuk-ke-kantong-keluar yang tepat dan-yang tak kalah penting-pelatihan dan prosedur untuk menggunakannya dengan benar.

Fasilitas bioteknologi di Singapura yang saya sebutkan di awal? Kami membantu mereka dengan sistem BIBO dengan spesifikasi yang tepat pada lini produksi sitotoksik mereka, menghabiskan dua hari untuk melatih tim pemeliharaan mereka tentang prosedur penggantian, dan mereka lulus audit GMP tanpa masalah. Terkadang ini hanya tentang meluangkan waktu untuk melakukan penahanan sejak awal.

Dan jujur? Itulah yang membuat saya terus kembali ke pekerjaan ini. Ketika sistem yang dirancang dengan baik melindungi kualitas produk dan keselamatan operator, itu cukup memuaskan. Meskipun dokumen validasi membuat saya sedikit gila.