Giovedì scorso ho ricevuto una telefonata di panico da parte del responsabile della qualità di uno stabilimento biotecnologico di Singapore. La loro strategia di contenimento per una nuova linea di produzione citotossica era stata appena segnalata durante un audit pre-GMP e, onestamente, l'intera situazione era un disastro. Avevano progettato i loro sistemi di filtrazione bag-in-bag-out sulla base di ciò che funzionava nella struttura precedente, ma - colpo di scena - questa volta i requisiti di gestione dell'aria erano completamente diversi. Questo è l'aspetto delle applicazioni farmaceutiche BIBO che mi fa impazzire: ciò che funziona perfettamente in un impianto di produzione sterile può essere totalmente sbagliato per un altro.

Sono circa quindici anni che mi occupo del contenimento delle camere bianche, soprattutto in ambienti farmaceutici e biotecnologici dell'Asia-Pacifico, e i sistemi BIBO mi sorprendono ancora. Non in senso negativo: sono una delle mie soluzioni preferite quando abbiamo a che fare con materiali pericolosi o API ad alta potenza. Ma il numero di volte in cui li ho visti specificati in modo improprio o (peggio) sottoposti a manutenzione non corretta? È onestamente fastidioso.

Perché i sistemi BIBO sono più importanti di quanto si pensi

Il problema delle camere bianche farmaceutiche è quello di bilanciare costantemente due esigenze contrastanti. Avete bisogno di livelli folli di filtrazione dell'aria per proteggere il vostro prodotto dalla contaminazione, ma dovete anche proteggere i vostri operatori e l'ambiente da qualsiasi sostanza nociva stiate producendo. Le sostituzioni HEPA standard non sono sufficienti quando si ha a che fare con composti citotossici o agenti patogeni vivi.

È qui che entrano in gioco i sistemi bag-in-bag-out, che sono piuttosto intelligenti se ci si pensa. Il filtro HEPA o ULPA esaurito viene sigillato all'interno di sacchetti di contenimento prima e dopo la rimozione, in modo da non esporre nessuno al materiale filtrante contaminato. Sembra semplice, vero? Ma ho visto abbastanza sostituzioni di filtri sbagliate per sapere che l'esecuzione è tutto.

Ricordo un episodio (che probabilmente non dovrei condividere, ma comunque) in uno stabilimento farmaceutico di Penang dove avevano installato un alloggiamento BIBO sullo scarico della produzione primaria. Un bel sistema, filtri sigillati con gel appropriati, tutto quanto. Ma nessuno aveva istruito il personale addetto alla manutenzione sulla sequenza di sigillatura dei sacchi. Durante la prima sostituzione del filtro, hanno compromesso il sacco interno mentre cercavano di rimuovere il telaio del filtro. Abbiamo dovuto interrompere la produzione per la decontaminazione e il ritardo nella convalida è costato loro quasi due settimane di produzione.

Questo mi ha fatto capire che l'attrezzatura BIBO non si limita all'acquisto dell'hardware giusto, ma riguarda l'intera strategia di controllo della contaminazione.

Le applicazioni del mondo reale (dove uso davvero queste cose)

In base alla mia esperienza di lavoro con le strutture di produzione sterili, ci sono fondamentalmente quattro scenari in cui non prenderei in considerazione nulla se non una corretta configurazione BIBO:

Aree di produzione ad alto contenimento: Quando si producono API ad alta potenza o si maneggiano materiali citotossici, non c'è altro modo per cambiare i filtri in modo sicuro. Ho lavorato a installazioni per la produzione di farmaci oncologici in cui l'OEL (limite di esposizione professionale) era così basso da rendere inaccettabile persino l'esposizione microscopica ai mezzi filtranti. I sistemi BIBO per camere bianche farmaceutiche che abbiamo installato avevano configurazioni a doppio sacco con monitoraggio continuo dell'aria durante il cambio. Un'esagerazione? Forse. Ma è ciò che richiede la conformità alle GMP e, onestamente, ho dormito meglio sapendo che gli operatori erano protetti.

Scarichi per laboratori BSL-3 e BSL-4: Sentite, non lavoro spesso con strutture BSL-4 (grazie al cielo), ma ho lavorato in diversi laboratori biotecnologici BSL-3 e i requisiti di contenimento non sono uno scherzo. L'aria che si espelle è potenzialmente contaminata da agenti patogeni vitali. Gli alloggiamenti dei filtri standard non sono sufficienti dal punto di vista della sicurezza biologica. L'approccio "bag-in-bag-out" significa che il filtro contaminato non vede mai l'aria ambiente durante la rimozione.

Scarico dell'UTA della camera bianca nelle linee di riempimento sterili: Questo aspetto a volte sorprende. Anche nelle camere bianche a pressione positiva, la filtrazione degli scarichi è fondamentale. Se si eseguono operazioni di riempimento asettico, i filtri HEPA di scarico raccolgono tutto il particolato e la potenziale contaminazione microbica che esce dalla stanza. Quando questi filtri devono essere sostituiti (e credetemi, in climi umidi come il Sud-Est asiatico, la durata dei filtri può essere più breve di quanto ci si aspetti), non si vuole rischiare di rilasciarli nella struttura.

Isolatori per la manipolazione e l'erogazione di polveri: Le operazioni farmaceutiche in polvere sono difficili per i filtri: i problemi di carico si presentano molto più rapidamente rispetto ai processi liquidi. Ho progettato soluzioni di contenimento BIBO per biotecnologie per una dozzina di sale di dosaggio delle polveri, e la possibilità di cambiare in sicurezza filtri molto carichi senza esporre gli operatori alla polvere di API è enorme.

Che cosa conta veramente quando si sceglie un'apparecchiatura BIBO?

Chiamatemi pure vecchia scuola, ma io inizio ancora ogni specifica BIBO farmaceutica chiedendo la frequenza di sostituzione effettiva. Ho visto troppe strutture sovradimensionare i sistemi perché non hanno pensato alla durata dei filtri. Se dovete cambiare i filtri ogni tre mesi a causa dell'elevato carico di particolato, avete bisogno di un sistema che sia onestamente facile da utilizzare, non di una complessa configurazione a due porte che richiede un'ora per ogni filtro.

Il design degli alloggi conta molto più di quanto si pensi. Preferisco i sistemi a camera divisa, in cui il gonfiaggio e la sigillatura del sacchetto avvengono in una zona separata dal vano del filtro vero e proprio. (Anni fa ho avuto una brutta esperienza con un sistema a camera singola in cui il sacchetto si è incastrato nel telaio del filtro e non siamo riusciti a sigillarlo correttamente. È stata una procedura di decontaminazione divertente... ma non lo è stata).

La qualità delle borse è il punto in cui le strutture cercano di risparmiaree la cosa mi infastidisce ogni volta. Si specificano filtri HEPA di grado farmaceutico, a volte ULPA se si è in un ambiente ISO 5, ma poi qualcuno nell'approvvigionamento ordina i sacchi di contenimento più economici che riesce a trovare. Questi sacchetti devono sopportare lo stress fisico della rimozione del filtro, mantenere l'integrità della tenuta e, talvolta, affrontare agenti decontaminanti come il vapore di perossido di idrogeno. In questo caso, lesinare è un'operazione da centometrista e da fannullone.

Monitoraggio e indicazione dei filtri dovrebbe essere integrato, non un ripensamento. La mia configurazione preferita prevede il monitoraggio della pressione differenziale del filtro e l'emissione di preallarmi quando si avvicina il momento della sostituzione. In questo modo si ha il tempo di programmare la manutenzione, invece di dover sostituire il filtro in emergenza durante la produzione.

I mal di testa da installazione di cui nessuno parla

Ok, parliamo di come installare e convalidare questi sistemi. Non si tratta solo di avvitare un alloggiamento alla canalizzazione e dire che è fatta.

Requisiti di spazio sembrano sempre sorprendere le strutture. Gli alloggiamenti BIBO sono più ingombranti di quelli dei filtri standard a causa delle camere di sigillatura dei sacchi. Ho dovuto riprogettare completamente le stanze delle UTA perché l'apparecchiatura non si adattava fisicamente allo spazio assegnato. Ora eseguo sempre dei sopralluoghi prima di definire le specifiche delle apparecchiature, una lezione che ho imparato a mie spese.

Connessioni alla canalizzazione devono gestire la caduta di pressione attraverso il sistema BIBO, che di solito è più elevata rispetto agli alloggiamenti standard. In un'installazione la ventola di scarico esistente non è riuscita a superare la resistenza aggiuntiva e abbiamo dovuto installare una ventola di maggiore capacità. Questo ha aggiunto tre settimane alla tempistica e probabilmente $15.000 al budget. Non sono state conversazioni divertenti con il project manager.

Requisiti di convalida per le applicazioni BIBO conformi alle GMP può essere intenso. Non si tratta solo di effettuare test di tenuta HEPA standard: è necessario convalidare il processo di sigillatura dei sacchi, dimostrare che il contenimento viene mantenuto durante la sostituzione dei filtri e spesso eseguire test di sfida con materiali surrogati. In uno stabilimento farmaceutico in India, il protocollo di convalida era di 47 pagine e ha richiesto quasi un mese per essere completato. Era eccessivo? Probabilmente sì. Era quello che il revisore normativo voleva vedere? Assolutamente sì.

Considerazioni regionali (perché l'Asia-Pacifico è diversa)

Lavorando principalmente in questa regione, ci sono alcune sfide specifiche che vale la pena menzionare. Umidità è il mio nemico costante. L'elevata umidità ambientale influisce sulle prestazioni del filtro e può ridurne la durata, in particolare con i supporti HEPA. Consiglio sempre il controllo dell'umidità a monte dei sistemi BIBO nei climi tropicali: si risparmia a lungo termine, anche se si aggiungono costi iniziali.

Filtrare la spedizione e la disponibilità può essere complicato. La maggior parte dei filtri bag-in-bag-out di tipo farmaceutico viene prodotta in Europa o in Nord America, quindi i tempi di consegna possono variare da 8 a 12 settimane. Ho visto strutture che si sono trovate in difficoltà perché non avevano pianificato tempi di consegna lunghi e poi i filtri si sono guastati nell'attesa delle sostituzioni. Fate scorta di ricambi critici, gente.

Competenze locali per la manutenzione varia in modo significativo. Nei principali centri di produzione come Singapore o Shanghai, non c'è alcun problema a trovare tecnici che comprendano i sistemi BIBO. Ma nei mercati secondari? Potreste dover ricorrere a specialisti o investire molto nella formazione del vostro team.

Quello che vorrei che più persone capissero

Il più grande equivoco sulle apparecchiature BIBO per la produzione sterile è che si tratta di una tecnologia "set-and-forget". Non è così. Questi sistemi necessitano di ispezioni periodiche, gestione dell'inventario dei sacchi e aggiornamento della formazione degli operatori. Ho fatto da consulente per strutture in cui il sistema BIBO era stato installato perfettamente, ma tre anni dopo le pratiche di manutenzione erano diventate approssimative e si trattava di un'operazione che non prevedeva protocolli di contenimento adeguati.

Inoltre - e questo è probabilmente controverso - non tutte le camere bianche farmaceutiche hanno bisogno della filtrazione BIBO. Ho convinto i clienti a rinunciare ai sistemi BIBO quando i requisiti di contenimento non giustificavano la complessità e i costi aggiuntivi. A volte è sufficiente una procedura di sostituzione a pressione negativa adeguatamente progettata, con DPI appropriati. I sistemi BIBO dovrebbero risolvere un problema di contenimento specifico, non essere solo una casella di controllo in un elenco di strutture.

Per concludere

Le applicazioni BIBO per il settore farmaceutico non sono l'argomento più entusiasmante della progettazione di una camera bianca, ma sono fondamentali quando servono. Se maneggiate materiali pericolosi, avete a che fare con composti ad alta potenza o lavorate in ambienti ad alto contenimento di biosicurezza, investite in sistemi di bag-in-bag-out adeguati e, cosa altrettanto importante, nella formazione e nelle procedure per utilizzarli correttamente.

Quella struttura biotecnologica di Singapore di cui ho parlato all'inizio? Gli abbiamo fornito un sistema BIBO con specifiche adeguate per la loro linea di produzione citotossica, abbiamo dedicato due giorni alla formazione del team di manutenzione sulle procedure di sostituzione e hanno superato l'audit GMP senza problemi. A volte si tratta solo di prendersi il tempo necessario per fare il contenimento nel modo giusto fin dall'inizio.

E onestamente? È questo che mi spinge a tornare a fare questo lavoro. Quando un sistema ben progettato protegge sia la qualità del prodotto che la sicurezza dell'operatore, è una bella soddisfazione. Anche se le pratiche di convalida mi fanno impazzire.