지난 목요일 싱가포르의 한 생명공학 시설의 품질 관리자로부터 당황한 전화를 받았습니다. 새로운 세포 독성 생산 라인에 대한 억제 전략이 사전 GMP 감사 중에 지적을 받았는데, 솔직히 말해서 모든 상황이 엉망이었다는 것이었습니다. 이전 시설에서 효과가 있었던 것을 기반으로 백인백아웃 여과 시스템을 설계했지만, 이번에는 완전히 다른 공기 처리 요건이 필요했습니다. 한 멸균 제조 설정에서 훌륭하게 작동하는 것이 다른 멸균 제조 설정에서는 완전히 잘못될 수 있다는 점이 제약 BIBO 애플리케이션에 대해 저를 미치게 하는 점입니다.

저는 아시아 태평양 지역의 제약 및 생명공학 환경에서 약 15년 동안 클린룸 격리를 담당해 왔으며, BIBO 시스템은 여전히 저를 놀라게 합니다. 나쁜 의미에서가 아니라 위험 물질이나 고독성 API를 다룰 때 제가 가장 많이 사용하는 솔루션 중 하나이기 때문입니다. 하지만 부적절하게 지정되거나 (더 심하게는) 잘못 유지 관리되는 것을 본 적이 몇 번이나 있을까요? 솔직히 짜증나죠.

BIBO 시스템이 생각보다 중요한 이유

제약 클린룸은 두 가지 상충되는 요구 사항 사이에서 끊임없이 균형을 맞춰야 합니다. 제품을 오염으로부터 보호하려면 엄청난 수준의 공기 여과가 필요하지만, 제조 과정에서 발생하는 불쾌한 물질로부터 작업자와 환경을 보호해야 합니다. 세포 독성 화합물이나 살아있는 병원균을 다룰 때는 표준 HEPA 교체로는 충분하지 않습니다.

백인백아웃 시스템이 바로 이 점에 착안한 것으로, 생각해보면 매우 영리한 아이디어입니다. 사용한 HEPA 또는 ULPA 필터는 제거 전후에 격리 백 안에 밀봉되므로 오염된 필터 미디어에 사람이 노출되는 일이 없습니다. 간단해 보이죠? 하지만 저는 필터 교체가 잘못되는 경우를 충분히 봐왔기 때문에 실행이 가장 중요하다는 것을 알고 있습니다.

페낭의 한 제약 공장에서 1차 생산 배기 장치에 BIBO 하우징을 설치한 사건이 기억납니다(공유해서는 안 되겠지만 어쨌든). 멋진 시스템, 적절한 젤 밀봉 필터 등 모든 것이 완벽했습니다. 하지만 아무도 유지보수 직원에게 백 밀봉 순서에 대해 교육한 적이 없었습니다. 첫 번째 필터 교체 시, 그들은 필터 프레임을 제거하려다 내부 백을 손상시켰습니다. 오염 제거를 위해 생산을 중단해야 했고, 검증 지연으로 인해 거의 2주의 제조 시간이 손실되었습니다.

이를 통해 BIBO 장비는 단순히 올바른 하드웨어를 구입하는 것이 아니라 전체 오염 제어 전략의 핵심이라는 사실을 깨달았습니다.

실제 애플리케이션(실제로 사용하는 곳)

멸균 제조 시설에서 일한 경험에 비추어 볼 때, 기본적으로 적절한 BIBO 설정 외에는 아무것도 고려하지 않는 네 가지 시나리오가 있습니다:

고밀도 밀폐 생산 구역: 고효능 API를 제조하거나 세포 독성 물질을 취급하는 경우 필터를 안전하게 교체할 수 있는 다른 방법이 없습니다. 저는 OEL(직업적 노출 한도)이 너무 낮아 미세한 필터 매체 노출도 허용되지 않는 종양학 의약품 생산 설비를 설치한 적이 있습니다. 저희가 설치한 제약 클린룸 BIBO 시스템에는 교체 시 지속적인 공기 모니터링이 가능한 이중 백 구성이 있었습니다. 과한 수준인가요? 그럴 수도 있습니다. 하지만 GMP 규정 준수를 위해 필요한 것이었고, 솔직히 저는 작업자가 보호받고 있다는 사실에 더 편히 잠을 잘 수 있었습니다.

BSL-3 및 BSL-4 실험실 배기 장치: 저는 BSL-4 시설에서 자주 일하지는 않지만(다행히도) BSL-3 생명공학 실험실을 여러 번 운영해본 적이 있는데, 격리 요건은 장난이 아닙니다. 생존 가능한 병원균에 오염될 가능성이 있는 공기를 배출하고 있는 것이죠. 표준 필터 하우징은 생물학적 안전의 관점에서 볼 때 적합하지 않습니다. 백-인-백-아웃 방식은 오염된 필터를 제거하는 동안 실내 공기와 절대 접촉하지 않도록 합니다.

멸균 충진 라인의 클린룸 AHU 배기: 이것은 때때로 사람들을 놀라게 합니다. 양압 클린룸에서도 배기 필터링은 매우 중요합니다. 무균 충전 작업을 실행하는 경우 배기 HEPA 필터는 실내로 유입되는 모든 미립자 및 잠재적 미생물 오염 물질을 포집합니다. 이러한 필터를 교체해야 하는 경우(동남아처럼 습한 기후에서는 필터 수명이 예상보다 짧을 수 있습니다), 필터를 다시 시설로 방출하는 위험을 감수하고 싶지 않을 것입니다.

분말 취급 및 디스펜싱 아이솔레이터: 제약 분말 작업은 필터 관리가 까다롭습니다. 액체 공정보다 로딩 문제가 훨씬 더 빨리 발생합니다. 저는 수십 개의 분말 조제실에 바이오테크 BIBO 봉쇄 솔루션을 설치했는데, 작업자가 API 분진에 노출되지 않고도 부하가 많은 필터를 안전하게 교체할 수 있다는 점은 매우 큰 장점입니다.

BIBO 장비 선택 시 실제로 중요한 사항

제가 구식이라고 하겠지만, 저는 여전히 모든 제약 BIBO 사양을 작성할 때 실제 교체 주기를 묻는 것으로 시작합니다. 필터 수명을 고려하지 않고 시스템을 과도하게 설계하는 시설을 너무 많이 보았기 때문입니다. 미립자 로딩이 많아 3개월마다 필터를 교체해야 한다면 필터당 1시간이 걸리는 복잡한 이중 도어 구성이 아니라 솔직히 작동하기 쉬운 시스템이 필요합니다.

주택 설계는 사람들이 생각하는 것보다 훨씬 더 중요합니다.. 저는 백의 팽창과 밀봉이 실제 필터 공간과 분리된 공간에서 이루어지는 분리형 챔버 디자인을 선호합니다. (몇 년 전에 단일 챔버 시스템에서 백이 필터 프레임에 끼어 제대로 밀봉할 수 없었던 나쁜 경험이 있었습니다. 오염 제거 절차가 재미있었는데... 아니었죠.)

가방 품질은 시설에서 값싸게 만들려고 하는 부분입니다.매번 짜증이 납니다. 제약 등급 HEPA 필터를 지정하고, ISO 5 환경이라면 ULPA를 지정하기도 하지만 조달 담당자가 가장 저렴한 봉쇄 백을 주문하는 경우가 있습니다. 이러한 백은 필터 제거에 따른 물리적 스트레스를 처리하고 밀봉 무결성을 유지하며 때로는 과산화수소 증기와 같은 오염 제거제를 처리해야 합니다. 여기서 비용을 아끼는 것은 돈도 아깝고 시간도 아깝습니다.

필터 모니터링 및 표시 는 사후 고려 사항이 아니라 통합되어야 합니다. 제가 즐겨 사용하는 설정에는 필터 전체에 대한 차압 모니터링과 교체 시기가 다가올 때 사전 알람이 포함됩니다. 생산 실행 중에 긴급 필터 교체에 대처하는 대신 유지보수 일정을 잡을 시간을 확보할 수 있습니다.

아무도 말하지 않는 설치의 골칫거리

자, 이제 실제로 이러한 시스템을 설치하고 검증하는 방법에 대해 이야기해 보겠습니다. 단순히 덕트에 하우징을 볼트로 고정하는 것으로 끝나는 것이 아닙니다.

공간 요구 사항 항상 시설을 놀라게 하는 것 같습니다. BIBO 하우징은 백 실링 챔버 때문에 표준 필터 하우징보다 부피가 더 큽니다. 장비가 할당된 공간에 물리적으로 맞지 않아 AHU 룸을 완전히 다시 설계해야 했습니다. 지금은 장비 사양을 확정하기 전에 항상 현장 조사를 실시하여 어려운 교훈을 얻었습니다.

덕트 연결 일반적으로 표준 하우징보다 높은 BIBO 시스템의 압력 강하를 처리해야 합니다. 기존 배기 팬이 추가 저항을 극복하지 못해 더 큰 용량의 팬을 개조해야 했던 설치 사례도 있었습니다. 이로 인해 일정에 3주가 추가되었고 예산도 $15,000이 추가되었습니다. 프로젝트 관리자와의 대화가 재미있지 않았습니다.

유효성 검사 요구 사항 에 대한 테스트는 매우 까다로울 수 있습니다. 표준 HEPA 누출 테스트뿐만 아니라 백 밀봉 프로세스를 검증하고, 필터 교체 중에 봉쇄가 유지되는지 입증해야 하며, 종종 대리 재료를 사용한 챌린지 테스트도 수행해야 합니다. 인도의 한 제약 시설에서는 검증 프로토콜이 47페이지에 달하고 완료하는 데 거의 한 달이 걸렸습니다. 지나치게 많은 양이었을까요? 아마도요. 규제 감사관이 보고 싶어 하는 자료였나요? 당연하죠.

지역적 고려 사항(아시아 태평양 지역이 다르므로)

주로 이 지역에서 일하면서 언급할 만한 몇 가지 구체적인 과제가 있습니다. 습도 은 저의 끊임없는 적입니다. 주변 습도가 높으면 필터 성능에 영향을 미치고 특히 HEPA 미디어의 경우 필터 수명이 단축될 수 있습니다. 저는 항상 열대 기후에서 BIBO 시스템의 업스트림에 습도 제어를 권장합니다. 초기 비용이 추가되더라도 장기적으로 비용을 절감할 수 있습니다.

배송 및 가용성 필터링 는 까다로울 수 있습니다. 대부분의 제약 등급 백인백아웃 필터는 유럽이나 북미에서 제조되므로 리드 타임이 8~12주에 달할 수 있습니다. 긴 배송 시간을 계획하지 않아서 필터를 교체할 때까지 기다리는 동안 필터가 고장 나는 시설에서 문제가 발생하는 경우를 본 적이 있습니다. 중요한 예비품을 비축하세요.

유지 관리를 위한 현지 전문성 크게 다릅니다. 싱가포르나 상하이와 같은 주요 제조 허브에서는 BIBO 시스템을 이해하는 기술자를 찾는 데 문제가 없습니다. 하지만 2차 시장에서는 어떨까요? 전문가를 데려오거나 자체 팀 교육에 많은 투자를 해야 할 수도 있습니다.

더 많은 사람들이 이해했으면 하는 것

멸균 제조 BIBO 장비에 대한 가장 큰 오해는 한번 설정하면 잊어버리는 기술이라는 것입니다. 그렇지 않습니다. 이러한 시스템은 정기적인 점검, 백 재고 관리, 운영자 교육 재교육이 필요합니다. 저는 BIBO 시스템이 완벽하게 설치된 시설을 컨설팅한 적이 있는데, 3년이 지난 후에는 유지 관리가 엉성해져 적절한 격리 프로토콜 없이 그저 형식적으로 운영되고 있었습니다.

또한 - 논란의 여지가 있지만 - 모든 제약 클린룸에 BIBO 여과가 필요한 것은 아닙니다. 저는 격리 요구사항이 추가되는 복잡성과 비용을 정당화하지 못할 때 고객에게 BIBO 시스템을 사용하지 말라고 이야기한 적이 있습니다. 때로는 적절한 PPE를 사용하여 적절하게 설계된 음압 전환 절차로 충분할 때도 있습니다. BIBO 시스템은 단순히 시설 목록의 체크박스가 아니라 특정 격리 문제를 해결해야 합니다.

마무리하기

제약 BIBO 애플리케이션은 클린룸 설계에서 가장 흥미로운 주제는 아니지만, 필요할 때는 매우 중요합니다. 위험 물질을 취급하거나 고독성 화합물을 다루거나 밀폐도가 높은 생물 안전 환경에서 작업하는 경우 적절한 백인백아웃 시스템에 투자하고 올바른 사용 교육과 절차에 투자하는 것도 중요합니다.

처음에 언급했던 싱가포르의 생명공학 시설? 세포독성 생산 라인에 적절한 사양의 BIBO 시스템을 설치하고, 이틀 동안 유지보수 팀에 교체 절차에 대한 교육을 실시한 결과 문제 없이 GMP 감사를 통과했습니다. 때로는 처음부터 시간을 들여 봉쇄 조치를 취하는 것이 중요합니다.

솔직히 말해서요? 그래서 이 일을 계속 하게 되는 것 같아요. 잘 설계된 시스템이 제품 품질과 작업자의 안전을 모두 보호할 수 있다면 매우 만족스러운 일입니다. 비록 검증 서류 작업이 저를 약간 미치게 만들더라도요.