Bag-in-bag-out (BIBO) systemen zijn kritieke insluitmiddelen in farmaceutische productie, nucleaire faciliteiten en laboratoria met hoge insluitingsgraad. Wanneer deze systemen falen, stoppen de werkzaamheden, lopen de planningen uit en ontstaan er vragen over de regelgeving. Deze gids voor probleemoplossing behandelt de meest voorkomende storingen die optreden tijdens de inbedrijfstelling, kwalificatie en het routinegebruik van BIBO-filtratiesystemen.

Omvang Noot: Deze richtlijnen ondersteunen de technische planning en vervangen geen locatiespecifieke SOP's, risicobeoordelingen of wettelijke vereisten. Kritische parameters moeten worden bevestigd door middel van goedgekeurde kwalificatieprotocollen.

Planning vóór installatie

Lay-out en toegangsvereisten

De meeste problemen met BIBO worden veroorzaakt door onvoldoende planning tijdens de ontwerpfase. De minimale vrije werkruimte aan de voorkant moet ≥ 1,5 m zijn, de vrije ruimte aan de zijkant ≥ 0,6 m en de vrije ruimte boven het hoofd ≥ 0,6 m voor manipulatie van zakken en toegang tot gereedschap. De breedte van het afvoergat moet ≥ 1,2 m zijn zonder schonere hellingen te kruisen.

Case Notitie: Tijdens een 2023 farmaceutisch project in Duitsland verhinderde onvoldoende vrije ruimte boven het hoofd een goede manipulatie van de zak tijdens de kwalificatie. De vrije ruimte van 0,4 m vereiste aanpassingen aan de faciliteit, waardoor de validatie zes weken vertraging opliep. Verificatie van de luchtstroom na de aanpassing bevestigde dat de ontwerpparameters werden gehandhaafd.

Nutsbedrijven en stroomkwaliteit

De kwaliteit van de stroom heeft een directe invloed op de betrouwbaarheid van BIBO-systemen. Harmonische vervorming kan onregelmatig regelgedrag veroorzaken, vooral bij ventilatorsystemen met een VFD. Als harmonische vervorming van invloed is op de besturing, moet isolatie of filtering worden voorgeschreven en opnieuw worden getest volgens de specificaties van de fabrikant.

Essentiële utiliteitsvereisten zijn onder andere:

• Speciale elektrische circuits met scheidingstransformatoren waar gespecificeerd
• Persluchtkwaliteit volgens ISA-7.0.01 normen voor pneumatische aandrijvingen
• Sluit de stroomcircuits van de verwarming af met aardlekbeveiliging
• Noodstroomaansluitingen voor levensveiligheidssystemen

Afvalverwerking en change-out planning

Berekeningen van de filterwisselfrequentie moeten rekening houden met de werkelijke belastingsomstandigheden, niet met theoretische ontwerpwaarden. Documenteer afvalclassificatie, verpakkingsvereisten en verwijderingsroutes tijdens het ontwerp. Veel faciliteiten onderschatten het volume en de classificatie van gebruikt filterafval, wat leidt tot knelpunten bij de opslag en verwijdering.

Installatie en inbedrijfstelling

Structurele ondersteuning en afdichting

De ondersteuning van de BIBO-behuizing moet worden geverifieerd met veiligheidsfactor ≥ 1,5, inclusief dynamische belastingen door werking van de ventilator en belasting van het filter. De continuïteit van de pakking moet visueel worden geïnspecteerd en functioneel worden getest voordat het systeem wordt opgestart.

Veel voorkomende afdichtingsfouten zijn onder andere:

• Onjuiste compressie van de pakking door vervormde afdichtingsvlakken
• Verkeerde pakkingmateriaalkeuze voor temperatuurwisselingen
• Beschadigde afdichtingsoppervlakken door onjuiste behandeling tijdens de installatie

Integratie van kanalen en testpoorten

Lekdichte kanaalverbindingen zijn essentieel voor het handhaven van de negatieve druk in de behuizing. De fabricage van kanalen en het testen op lekkage moeten volgens SMACNA/ASHRAE-praktijken worden uitgevoerd, tenzij een gelaste, lekvrije constructie is gespecificeerd. Testpoorten moeten stroomopwaarts en stroomafwaarts worden geïnstalleerd voor PAO/DEHS-tests en drukverschilmeting.

Kritische specificatie: De statische druk van de BIBO-behuizing is gewoonlijk -250 tot -500 Pa om binnenwaartse lekkage te garanderen. De werkelijke instelpunten moeten worden gevalideerd aan de hand van het specifieke ontwerp van de eenheid en de vereisten voor de luchtstroom.

Integratie van besturing en GBS

De integratie van besturingssystemen vereist uitgebreide IO-verificatie en functionele tests. Essentiële controlepunten zijn onder andere:

• Behuizing statische druk met alarminstelpunten
• Upstream/downstream HEPA-verschildruk
• Drukverschil in de ruimte (meestal 10-30 Pa tussen schonere en minder schone ruimten)
• Ventilator/VFD status en klepstanden
• Deur-/poortvergrendelingen en zakvervangingsmodus toegestaan

Wijzigingen in het besturingssysteem worden beheerd volgens de GAMP-richtlijnen voor categorie- en effectbeoordeling, met gedocumenteerd IQ/OQ-bewijs.

Prestatieoptimalisatie en diagnose

Problemen met drukregeling oplossen

Instabiliteit van de huisdruk is het meest voorkomende operationele BIBO-probleem. Onderliggende oorzaken zijn onder andere:

• Onjuiste afstelling regelkring
• Te grote of te kleine kleppen
• Lekkage van kanalen overschrijdt ontwerpaannames
• Interferentie tussen ruimtedrukregeling en BIBO-behuizingregeling

Diagnostische aanpak: Meet het werkelijke luchtdebiet en vergelijk dit met de ontwerpwaarden. Het drukverschil van HEPA-filters voor schone filters ligt gewoonlijk tussen 250-450 Pa bij nominaal debiet, met een drempelwaarde aan het einde van de levensduur van 600-1000 Pa. Stel het pre-alarm in op 80-90% van de waarde aan het einde van de levensduur.

Luchtstroomcontrole en balans

De ruimte- en behuizingsdruk moeten binnen de instelwaarden blijven bij wisselende belasting. De luchtstroom moet binnen het ontwerp ± 10% blijven tenzij anders gerechtvaardigd door risicobeoordeling. Gebruik gekalibreerde instrumenten met kalibratiecertificaten die voldoen aan ISO 17025.

Filterprestaties en lektests

Lektests moeten worden uitgevoerd volgens de scanmethoden voor geïnstalleerde filters zoals vermeld in ISO 14644-3 en EN 1822 voor de gespecificeerde HEPA-soort. Voor H13-filters is een efficiëntie ≥ 99,95% bij MPPS vereist en voor H14-filters is een efficiëntie ≥ 99,995% vereist.

Testprotocol: Voer stroomopwaartse aërosoltest uit met stroomafwaartse scanning met fotometers die gekalibreerd zijn voor de specifieke testaërosol. Documenteer de scansnelheid, sondeafstand en acceptatiecriteria voordat de test begint.

Veelvoorkomende operationele fouten

Storingen in het afdichtingssysteem

Gelafdichting- en pneumatische afdichtingssystemen vereisen een specifieke aanpak voor probleemoplossing:

Problemen met gelafdichting:

• Onvoldoende gelvolume of verminderde gelconsistentie
• Defect verwarmingselement voorkomt goede vloeibaarheid gel
• Drift van de temperatuursensor beïnvloedt de regelnauwkeurigheid

Problemen met pneumatische afdichting:

• Luchtkwaliteitsproblemen die actuatorstoringen veroorzaken
• Drukregelaarafwijking die de afdichtingskracht beïnvloedt
• Degradatie van membraan of O-ring in actuators

Fouten in het vergrendelingssysteem

Fouten in de veiligheidsvergrendeling kunnen een normale werking verhinderen of onveilige situaties veroorzaken. Verifieer de logica van de vergrendeling door deze door getuigen te laten testen:

• Deurpositieschakelaars en magnetische sloten
• Drukverschilalarmen en ventilatoruitschakelsequenties
• Integratie brandalarm en noodventilatiemodi
• Handmatige override functies en sleutelschakelaars

Checklist acceptatiecriteria

Mechanische verificatie

• [Ondersteuningscapaciteit geverifieerd met veiligheidsfactor ≥ 1,5
• [De continuïteit van de pakking is bevestigd door visuele en functionele tests.
• [Kanaalaansluitingen lekdicht volgens gespecificeerde klasse
• [Toegangsopeningen voldoen aan de minimumvereisten

Elektriciteit en besturing

• [IO-controle voltooid met verificatie door getuige
• [Alarmlogica getest, inclusief vergrendelings- en resetfuncties
• [Veilige werking bevestigd tijdens simulatie stroomuitval
• [Gebeurtenisregistratie functioneel met tijdstempelrecords

Prestatie testen

• [Huisdruk binnen het bereik van -250 tot -500 Pa (of volgens ontwerp)
• [Ruimtedrukverschil 10-30 Pa (of volgens ontwerp)
• [Luchtstroom binnen ontwerp ± 10%
• [HEPA efficiëntie voldoet aan H13/H14 specificatie

Operationele paraatheid

• [Bag-in/bag-out procedure succesvol gedemonstreerd
• [Operators tonen aan dat ze de SOP's beheersen
• [Reserveonderdelen gefaseerd per onderhoudsplan
• [Documentatiepakket compleet voor kwalificatie

Onderhoud en betrouwbaarheid

Preventief onderhoud

Maandelijkse taken:

• Functiecontroles van seal-verwarmers en actuators
• Verificatie van het vergrendelingssysteem
• Visuele inspectie van pakkingen en afdichtingsvlakken

Kwartaaltaken:

• Dry-run zakwissel met niet-verontreinigde filters
• Verificatie van de kalibratie van de druksensor
• Back-up van besturingslogica en beoordeling van documentatie

Jaarlijkse taken:

• Volledige kalibratie van instrumenten
• Uitgebreide vergrendelingstests
• Beoordeling van filterbelasting en planning van vervanging

Strategie reserveonderdelen

Kritische reserveonderdelen zijn onder andere onderdelen van het afdichtingssysteem, druksensoren en modules van het besturingssysteem. Levertijden voor gespecialiseerde onderdelen kunnen oplopen tot meer dan 12 weken, vooral voor op maat geconfigureerde systemen.

Veelgestelde vragen

V: Waardoor schommelt de druk in de BIBO behuizing tijdens het gebruik?
A: Typische oorzaken zijn instabiliteit van de regelkring, lekkage van leidingen of interferentie van regelsystemen voor ruimtedruk. Controleer de instelparameters van de regeling en meet de werkelijke lekkage ten opzichte van de ontwerpaannames.

V: Hoe vaak moeten HEPA-filters in BIBO-systemen worden vervangen?
A: De vervangingsintervallen zijn afhankelijk van de belastingsomstandigheden en de drukverschiltrends. Controleer het drukverschil voortdurend; vervang het wanneer 80-90% het einde van de levensduur nadert of volgens gevalideerde onderhoudsprocedures.

V: Welke documentatie is vereist voor farmaceutische BIBO-kwalificatie?
A: IQ/OQ-protocollen volgens GAMP 5-richtlijnen, inclusief apparatuurspecificaties, kalibratiecertificaten, functionele testresultaten en trainingsgegevens van operators. Documentatie voor wijzigingsbeheer bijhouden voor alle wijzigingen.

V: Kunnen BIBO systemen werken tijdens stroomuitval?
A: Noodstroomaansluitingen kunnen nodig zijn voor levensbeveiligingsfuncties. De faalveilige werking moet worden gevalideerd tijdens de inbedrijfstelling, met gedocumenteerde veilige uitschakelprocedures voor langdurige stroomuitval.

Overwegingen met betrekking tot naleving en regelgeving

BIBO-systemen in de farmaceutische productie moeten voldoen aan GMP-vereisten, waaronder controle op contaminatie, kwalificatiedocumentatie en standaarden voor gegevensintegriteit. EU GMP Annex 1 biedt specifieke richtlijnen voor steriele productieomgevingen.

Validatieprotocollen moeten consistente prestaties aantonen onder slechtst denkbare omstandigheden, waaronder maximale filterbelasting en scenario's met minimale luchtstroom. Procedures voor wijzigingsbeheer moeten betrekking hebben op zowel hardware- als software-updates van regelsystemen.

Regelmatige verificatie van de prestaties zorgt voor blijvende naleving van gevalideerde parameters. Trending van belangrijke prestatie-indicatoren helpt de onderhoudsvereisten te voorspellen en voorkomt onverwachte storingen tijdens kritieke operaties.

Wanneer BIBO-systemen op de juiste manier worden gepland, geïnstalleerd en onderhouden, bieden ze betrouwbare insluiting voor productieprocessen met een hoog risico. Succes is afhankelijk van een grondig begrip van de systeemvereisten, de juiste installatiepraktijken en een gedisciplineerde uitvoering van het onderhoud. Elk scenario voor probleemoplossing biedt leermogelijkheden die de algehele betrouwbaarheid van het systeem en het operationele vertrouwen verbeteren.