Afgelopen donderdag kreeg ik een paniekerig telefoontje van een kwaliteitsmanager van een biotechnologische fabriek in Singapore. Hun inperkingsstrategie voor een nieuwe cytotoxische productielijn was net gesignaleerd tijdens een pre-GMP audit en eerlijk gezegd was de hele situatie een puinhoop. Ze hadden hun bag-in-bag-out filtratiesystemen gespecificeerd op basis van wat werkte in hun vorige faciliteit, maar-plot twist-compleet andere luchtbehandelingsvereisten deze keer. Dat is het ding met farmaceutische BIBO-toepassingen waar ik gek van word: wat prachtig werkt in de ene steriele productieopstelling kan totaal verkeerd zijn voor een andere.

Ik houd me nu al zo'n vijftien jaar bezig met cleanroom containment, voornamelijk in farmaceutische en biotechnologische omgevingen in Azië-Pacific, en BIBO-systemen blijven me verbazen. Niet op een slechte manier - ze zijn eigenlijk een van mijn favoriete oplossingen als we te maken hebben met gevaarlijke materialen of API's met een hoge potentie. Maar het aantal keren dat ik ze onjuist gespecificeerd of (erger nog) onjuist onderhouden heb zien worden? Dat is eerlijk gezegd irritant.

Waarom BIBO-systemen belangrijker zijn dan je zou denken

Het zit zo met farmaceutische cleanrooms: je moet voortdurend twee concurrerende behoeften met elkaar in evenwicht brengen. Je hebt waanzinnige luchtfiltratieniveaus nodig om je product te beschermen tegen besmetting, maar je moet ook je operators en het milieu beschermen tegen de vervelende stoffen die je produceert. Standaard HEPA-vervangingen volstaan niet als je te maken hebt met cytotoxische stoffen of levende ziekteverwekkers.

Dat is waar bag-in-bag-out systemen om de hoek komen kijken, en ze zijn behoorlijk slim als je erover nadenkt. Het gebruikte HEPA- of ULPA-filter wordt voor en na verwijdering verzegeld in opvangzakken, zodat niemand wordt blootgesteld aan het besmette filtermedium. Klinkt eenvoudig, toch? Maar ik heb genoeg mislukte filtervervangingen gezien om te weten dat de uitvoering allesbepalend is.

Ik herinner me een incident (ik zou dit waarschijnlijk niet moeten delen, maar hoe dan ook) in een farmaceutische fabriek in Penang waar ze een BIBO-behuizing hadden geïnstalleerd op hun primaire productie-uitlaat. Prachtig systeem, goede gel-sealed filters, alles erop en eraan. Maar niemand had de onderhoudsploeg getraind in het sluiten van de zakken. Tijdens de eerste filtervervanging beschadigden ze de binnenste zak toen ze het filterframe probeerden te verwijderen. We moesten de productie stilleggen voor ontsmetting en de vertraging bij de validatie kostte hen bijna twee weken productietijd.

Dat maakte voor mij duidelijk dat BIBO-apparatuur niet alleen draait om het kopen van de juiste hardware, maar om de hele strategie voor besmettingscontrole.

De toepassingen in de echte wereld (waar ik deze dingen echt gebruik)

In mijn ervaring met het werken met steriele productiefaciliteiten zijn er in principe vier scenario's waarbij ik niets anders overweeg dan een goede BIBO-opstelling:

Hoogbeveiligde productieruimten: Als je API's met een hoog potentiegehalte produceert of cytotoxische materialen verwerkt, is er gewoon geen andere manier om filters veilig te vervangen. Ik heb gewerkt aan installaties voor de productie van oncologische geneesmiddelen waar de OEL (beroepsmatige blootstellingslimiet) zo laag was dat zelfs microscopische blootstelling aan filtermedia onaanvaardbaar was. De BIBO-systemen voor farmaceutische cleanrooms die we installeerden, hadden configuraties met dubbele zakken met continue luchtbewaking tijdens het verwisselen. Overkill? Misschien. Maar dat is wat GMP-naleving vereiste en eerlijk gezegd sliep ik beter in de wetenschap dat de operators beschermd waren.

BSL-3 en BSL-4 laboratoriumuitlaten: Kijk, ik werk niet vaak met BSL-4 faciliteiten (gelukkig maar), maar ik heb verschillende BSL-3 biotechnologische labs gedaan en de inperkingseisen zijn geen grapje. Je voert lucht af die mogelijk besmet is met levensvatbare ziekteverwekkers. Standaard filterbehuizingen voldoen gewoon niet vanuit het oogpunt van bioveiligheid. De bag-in-bag-out benadering betekent dat het besmette filter nooit lucht uit de ruimte ziet tijdens het verwijderen.

Cleanroom afzuiging in steriele vullijnen: Deze verbaast mensen soms. Zelfs in positieve-druk cleanrooms is de uitlaatfiltratie van cruciaal belang. Als je aseptische vulprocessen uitvoert, vangen je HEPA-uitlaatfilters alle deeltjes en mogelijke microbiële verontreiniging op die uit de ruimte worden getrokken. Als die filters aan vervanging toe zijn (en geloof me, in vochtige klimaten zoals Zuidoost-Azië kan de levensduur van filters korter zijn dan je zou verwachten), wil je niet het risico lopen dat ze weer vrijkomen in je faciliteit.

Poederverwerking en doseerisolatoren: Farmaceutische poedertoepassingen zijn zwaar voor filters - je krijgt veel sneller last van laadproblemen dan bij vloeibare processen. Ik heb BIBO-behuizingsoplossingen voor biotech gespecificeerd voor waarschijnlijk een dozijn poederdoseringskamers en de mogelijkheid om zwaar belaste filters veilig te vervangen zonder operators bloot te stellen aan API-stof is enorm.

Wat is belangrijk bij het kiezen van BIBO-apparatuur?

Noem me ouderwets, maar ik begin nog steeds elke farmaceutische BIBO-specificatie met het vragen naar de werkelijke vervangingsfrequentie. Ik heb te veel fabrieken gezien die hun systemen over-engineerden omdat ze niet nadachten over de levensduur van de filters. Als je om de drie maanden filters vervangt vanwege een hoge deeltjesbelasting, dan heb je een systeem nodig dat echt eenvoudig te bedienen is - niet een ingewikkelde configuratie met twee deuren die een uur per filter kost.

Het ontwerp van de behuizing is veel belangrijker dan mensen zich realiseren. Ik geef de voorkeur aan een tweekamersysteem waarbij het opblazen van de zak en het sealen in een aparte zone gebeuren, los van het eigenlijke filtercompartiment. (Ik heb jaren geleden een slechte ervaring gehad met een éénkamersysteem waarbij de zak vast kwam te zitten in het filterframe en we geen goede afdichting konden krijgen. Dat was een leuke ontsmettingsprocedure... not.)

De kwaliteit van de tas is waar faciliteiten proberen te besparenen het stoort me elke keer weer. Je specificeert HEPA-filters van farmaceutische kwaliteit, soms ULPA als je in een ISO 5-omgeving werkt, maar vervolgens bestelt iemand bij de inkoop de goedkoopste opvangzakken die hij kan vinden. Die zakken moeten de fysieke belasting van het verwijderen van het filter aankunnen, de afdichting intact houden en soms bestand zijn tegen ontsmettingsmiddelen zoals waterstofperoxidedamp. Hier beknibbelen is penny-wise en pound-foolish.

Filterbewaking en -aanduiding moet geïntegreerd zijn, geen bijkomstigheid. Ik gebruik een opstelling met drukverschilbewaking over het filter en een waarschuwingssignaal wanneer het tijd wordt om het filter te vervangen. Dit geeft je de tijd om onderhoud te plannen in plaats van noodfiltervervangingen tijdens productieruns.

De installatiehoofdpijn waar niemand over praat

Oké, nu gaan we het hebben over het installeren en valideren van deze systemen. Het is niet gewoon een behuizing op je leidingwerk schroeven en het klaar noemen.

Benodigde ruimte lijken faciliteiten altijd te verrassen. BIBO behuizingen zijn omvangrijker dan standaard filterbehuizingen vanwege de zakafsluitkamers. Ik heb AHU-ruimtes volledig opnieuw moeten ontwerpen omdat de apparatuur fysiek niet in de toegewezen ruimte paste. Nu doe ik altijd locatieonderzoeken voordat ik de apparatuurspecificaties afrond. Die les heb ik op de harde manier geleerd.

Aansluitingen op kanalen moeten de drukval over het BIBO-systeem aankunnen, die meestal hoger is dan bij standaardbehuizingen. Ik heb een installatie gehad waarbij de bestaande afzuigventilator de extra weerstand niet kon overwinnen en we een ventilator met een hogere capaciteit achteraf moesten installeren. Dat voegde drie weken toe aan de tijdlijn en waarschijnlijk $15.000 aan het budget. Geen leuke gesprekken met de projectmanager.

Validatievereisten voor GMP-conforme BIBO-toepassingen kan intensief zijn. U moet niet alleen standaard HEPA-lektesten uitvoeren, maar ook het afsluitproces van de zak valideren, aantonen dat de insluiting behouden blijft tijdens het verwisselen van de filter en vaak ook challenge testen uitvoeren met surrogaatmaterialen. Bij een farmaceutische fabriek in India besloeg het validatieprotocol 47 pagina's en duurde het bijna een maand om te voltooien. Was het overdreven? Waarschijnlijk wel. Was het wat de regelgevende auditor wilde zien? Absoluut.

Regionale overwegingen (omdat Azië-Pacific anders is)

Omdat we voornamelijk in deze regio werken, zijn er enkele specifieke uitdagingen die het vermelden waard zijn. Vochtigheid is mijn constante vijand. Een hoge luchtvochtigheid beïnvloedt de filterprestaties en kan de levensduur van filters verkorten, vooral bij HEPA-media. Ik raad altijd aan om de luchtvochtigheid van BIBO systemen in tropische klimaten te controleren - dat bespaart op de lange termijn geld, ook al brengt het extra kosten met zich mee.

Filter verzending en beschikbaarheid kan lastig zijn. De meeste bag-in-bag-out filters van farmaceutische kwaliteit worden gemaakt in Europa of Noord-Amerika, dus de levertijden kunnen oplopen tot 8-12 weken. Ik heb fabrieken in de problemen zien komen omdat ze geen rekening hielden met lange levertijden en vervolgens filters kapot zagen gaan terwijl ze op vervanging wachtten. Leg reserveonderdelen aan, mensen.

Lokale expertise voor onderhoud varieert aanzienlijk. In grote productiecentra zoals Singapore of Shanghai is het geen probleem om technici te vinden die BIBO systemen begrijpen. Maar in secundaire markten? Dan moet u misschien specialisten inhuren of veel investeren in het opleiden van uw eigen team.

Wat ik wou dat meer mensen begrepen

De grootste misvatting over steriele BIBO-productieapparatuur is dat het een instel-en-vergeet-technologie is. Dat is niet zo. Deze systemen moeten regelmatig worden geïnspecteerd, de voorraad zakken moet worden bijgehouden en de operator moet worden bijgeschoold. Ik heb advies gegeven aan fabrieken waar het BIBO-systeem perfect was geïnstalleerd, maar waar drie jaar later de onderhoudspraktijken slordig waren geworden en ze in feite gewoon doorgingen zonder de juiste insluitingsprotocollen.

Bovendien - en dit is waarschijnlijk controversieel - heeft niet elke farmaceutische cleanroom BIBO filtratie nodig. Ik heb klanten BIBO-systemen uit het hoofd gepraat als de inperkingsvereisten de extra complexiteit en kosten niet rechtvaardigden. Soms is een goed ontworpen negatieve druk verversingsprocedure met de juiste persoonlijke beschermingsmiddelen voldoende. BIBO-systemen moeten een specifiek inperkingsprobleem oplossen en niet slechts een selectievakje zijn op een lijst met faciliteiten.

Dit inpakken

Kijk, farmaceutische BIBO-toepassingen zijn niet het meest opwindende onderwerp in cleanroomontwerp, maar ze zijn van cruciaal belang wanneer je ze nodig hebt. Als u met gevaarlijke materialen werkt, te maken hebt met stoffen met een hoge potentie of in een bioveiligheidsomgeving met hoge concentraties, investeer dan in de juiste bag-in-bag-out systemen en even belangrijk in de training en procedures om ze correct te gebruiken.

Die biotechnische faciliteit in Singapore waar ik het in het begin over had? We voorzagen hen van een BIBO-systeem op hun cytotoxische productielijn dat aan de juiste specificaties voldeed, we besteedden twee dagen aan het trainen van hun onderhoudsteam over wijzigingsprocedures en ze slaagden zonder problemen voor hun GMP-audit. Soms gaat het er gewoon om vanaf het begin de tijd te nemen voor een goede inperking.

En eerlijk? Dat is wat me terug laat komen naar dit werk. Als een goed ontworpen systeem zowel de productkwaliteit als de veiligheid van de operator beschermt, dan geeft dat voldoening. Zelfs als ik een beetje gek word van het validatiepapierwerk.