W zeszły czwartek otrzymałem spanikowany telefon od kierownika ds. jakości w zakładzie biotechnologicznym w Singapurze. Ich strategia hermetyzacji dla nowej cytotoksycznej linii produkcyjnej została właśnie oznaczona podczas audytu przed GMP i szczerze mówiąc, cała sytuacja była w rozsypce. Ich systemy filtracji bag-in-bag-out zostały wyspecyfikowane w oparciu o to, co działało w ich poprzednim zakładzie, ale tym razem wymagania dotyczące obsługi powietrza były zupełnie inne. Właśnie to doprowadza mnie do szału w zastosowaniach farmaceutycznych BIBO: to, co działa doskonale w jednej sterylnej konfiguracji produkcyjnej, może być całkowicie niewłaściwe dla innej.

Zajmuję się hermetyzacją pomieszczeń czystych od około piętnastu lat, głównie w środowiskach farmaceutycznych i biotechnologicznych w regionie Azji i Pacyfiku, a systemy BIBO wciąż mnie zaskakują. Nie w złym sensie - w rzeczywistości są one jednym z moich rozwiązań, gdy mamy do czynienia z materiałami niebezpiecznymi lub substancjami czynnymi o dużej mocy. Ale ile razy widziałem je nieprawidłowo określone lub (co gorsza) nieprawidłowo konserwowane? To naprawdę irytujące.

Dlaczego systemy BIBO mają większe znaczenie niż myślisz?

W przypadku farmaceutycznych pomieszczeń czystych chodzi o ciągłe równoważenie dwóch konkurujących ze sobą potrzeb. Potrzebujesz szalonego poziomu filtracji powietrza, aby chronić swój produkt przed zanieczyszczeniem, ale musisz także chronić swoich operatorów i środowisko przed wszelkimi paskudnymi rzeczami, które produkujesz. Standardowa wymiana filtrów HEPA nie wystarczy, gdy masz do czynienia ze związkami cytotoksycznymi lub żywymi patogenami.

W tym miejscu pojawiają się systemy bag-in-bag-out, które są całkiem sprytne, jeśli się nad tym zastanowić. Zużyty filtr HEPA lub ULPA jest szczelnie zamknięty w workach zabezpieczających przed i po usunięciu, więc nigdy nie narażasz nikogo na kontakt z zanieczyszczonymi mediami filtracyjnymi. Brzmi prosto, prawda? Ale widziałem wystarczająco dużo nieudanych wymian filtrów, aby wiedzieć, że wykonanie jest najważniejsze.

Pamiętam jeden incydent (prawdopodobnie nie powinienem się tym dzielić, ale tak czy inaczej) w fabryce farmaceutycznej w Penang, gdzie zainstalowano obudowę BIBO na głównym wydechu produkcyjnym. Piękny system, odpowiednie filtry żelowe, cała reszta. Ale nikt nie przeszkolił ekipy konserwacyjnej w zakresie sekwencji uszczelniania worków. Podczas pierwszej wymiany filtra uszkodzili wewnętrzny worek, próbując zdjąć ramę filtra. Musieliśmy zatrzymać produkcję w celu odkażenia, a opóźnienie w walidacji kosztowało ich prawie dwa tygodnie czasu produkcji.

To naprawdę pokazało mi, że sprzęt BIBO to nie tylko zakup odpowiedniego sprzętu - to cała strategia kontroli zanieczyszczeń.

Aplikacje w świecie rzeczywistym (gdzie faktycznie używam tych rzeczy)

Z mojego doświadczenia w pracy ze sterylnymi zakładami produkcyjnymi wynika, że istnieją zasadniczo cztery scenariusze, w których nie biorę pod uwagę niczego poza odpowiednią konfiguracją BIBO:

Obszary produkcyjne o wysokim stopniu ochrony: W przypadku produkcji substancji czynnych o wysokiej sile działania lub pracy z materiałami cytotoksycznymi nie ma innego sposobu na bezpieczną wymianę filtrów. Pracowałem nad instalacjami do produkcji leków onkologicznych, w których OEL (limit narażenia zawodowego) był tak niski, że nawet mikroskopijne narażenie na media filtracyjne było niedopuszczalne. Zainstalowane przez nas systemy BIBO do farmaceutycznych pomieszczeń czystych miały konfiguracje z podwójnymi workami i ciągłym monitorowaniem powietrza podczas wymiany. Przesada? Być może. Ale tego wymagała zgodność z GMP i szczerze mówiąc, spałem lepiej wiedząc, że operatorzy są chronieni.

Wyciągi laboratoryjne BSL-3 i BSL-4: Słuchaj, nie pracuję często z obiektami BSL-4 (dzięki Bogu), ale pracowałem w kilku laboratoriach biotechnologicznych BSL-3, a wymagania dotyczące hermetyzacji nie są żartem. Wydmuchiwane powietrze jest potencjalnie zanieczyszczone żywymi patogenami. Standardowe obudowy filtrów po prostu nie spełniają wymogów bezpieczeństwa biologicznego. Podejście bag-in-bag-out oznacza, że zanieczyszczony filtr nigdy nie widzi powietrza w pomieszczeniu podczas usuwania.

Wyciąg AHU w sterylnych liniach napełniania pomieszczeń czystych: Ta kwestia czasami zaskakuje ludzi. Nawet w nadciśnieniowych pomieszczeniach czystych filtracja wylotowa ma kluczowe znaczenie. Jeśli prowadzisz aseptyczne operacje napełniania, filtry HEPA wylotowe zbierają wszelkie cząstki stałe i potencjalne zanieczyszczenia mikrobiologiczne, które są wyciągane z pomieszczenia. Kiedy filtry te wymagają wymiany (a zaufaj mi, w wilgotnym klimacie, takim jak Azja Południowo-Wschodnia, żywotność filtrów może być krótsza niż można by się spodziewać), nie chcesz ryzykować uwolnienia ich z powrotem do obiektu.

Izolatory do przenoszenia i dozowania proszków: Operacje związane z proszkami farmaceutycznymi są trudne dla filtrów - problemy z ładowaniem pojawiają się znacznie szybciej niż w przypadku procesów płynnych. Specjalizowałem się w biotechnologicznych rozwiązaniach hermetyzacji BIBO dla prawdopodobnie tuzina pomieszczeń dozowania proszków, a możliwość bezpiecznej wymiany mocno obciążonych filtrów bez narażania operatorów na pył API jest ogromna.

Co tak naprawdę ma znaczenie przy wyborze sprzętu BIBO?

Nazwij mnie starą szkołą, ale nadal zaczynam każdą specyfikację farmaceutyczną BIBO od pytania o rzeczywistą częstotliwość wymiany. Widziałem zbyt wiele zakładów, które nadmiernie projektowały systemy, ponieważ nie przemyślały żywotności filtrów. Jeśli wymieniasz filtry co trzy miesiące z powodu dużego obciążenia cząstkami stałymi, potrzebujesz systemu, który jest naprawdę łatwy w obsłudze - a nie jakiejś złożonej konfiguracji z podwójnymi drzwiami, która zajmuje godzinę na filtr.

Projekt obudowy ma o wiele większe znaczenie, niż ludzie zdają sobie sprawę. Preferuję konstrukcje z dzieloną komorą, w których napełnianie i uszczelnianie worka odbywa się w oddzielnej strefie od rzeczywistej komory filtra. (Wiele lat temu miałem złe doświadczenia z systemem jednokomorowym, w którym worek zaplątał się w ramę filtra i nie mogliśmy uzyskać odpowiedniego uszczelnienia. To była zabawna procedura odkażania... nie).

Jakość toreb jest tam, gdzie obiekty starają się zaoszczędzići za każdym razem mnie to denerwuje. Określasz filtry HEPA klasy farmaceutycznej, czasami ULPA, jeśli pracujesz w środowisku ISO 5, ale potem ktoś w dziale zaopatrzenia zamawia najtańsze worki hermetyczne, jakie może znaleźć. Worki te muszą wytrzymać fizyczne obciążenie związane z usuwaniem filtra, zachować integralność uszczelnienia, a czasami radzić sobie ze środkami odkażającymi, takimi jak opary nadtlenku wodoru. Skąpstwo w tym przypadku to mądry grosz i głupi funt.

Monitorowanie i wskazywanie filtra powinien być zintegrowany, a nie być czymś dodatkowym. Moja konfiguracja obejmuje monitorowanie różnicy ciśnień na filtrze i wstępne alarmy, gdy zbliża się czas wymiany. Daje to czas na zaplanowanie konserwacji zamiast konieczności awaryjnej wymiany filtra podczas produkcji.

Instalacyjne bóle głowy, o których nikt nie mówi

Dobra, porozmawiajmy o faktycznej instalacji i walidacji tych systemów. To nie tylko przykręcenie obudowy do kanału i nazwanie tego gotowym.

Wymagania dotyczące przestrzeni zawsze wydają się zaskakiwać zakłady. Obudowy BIBO są większe niż standardowe obudowy filtrów ze względu na komory uszczelniające worki. Musiałem całkowicie przeprojektować pomieszczenia AHU, ponieważ sprzęt fizycznie nie zmieściłby się w przydzielonej przestrzeni. Teraz zawsze przeprowadzam ankiety na miejscu przed sfinalizowaniem specyfikacji sprzętu - nauczyłem się tej lekcji na własnej skórze.

Połączenia kanałów muszą poradzić sobie ze spadkiem ciśnienia w systemie BIBO, który jest zazwyczaj wyższy niż w standardowych obudowach. Mieliśmy jedną instalację, w której istniejący wentylator wyciągowy nie był w stanie pokonać dodatkowego oporu i musieliśmy zmodernizować wentylator o większej wydajności. Dodało to trzy tygodnie do harmonogramu i prawdopodobnie $15,000 do budżetu. Nie były to przyjemne rozmowy z kierownikiem projektu.

Wymagania dotyczące walidacji dla zastosowań BIBO zgodnych z GMP może być intensywna. Nie chodzi tylko o standardowe testowanie szczelności HEPA - trzeba zatwierdzić proces uszczelniania worków, wykazać, że hermetyczność jest utrzymywana podczas wymiany filtra, a często przeprowadzić testy prowokacyjne z materiałami zastępczymi. W jednym z zakładów farmaceutycznych w Indiach protokół walidacji liczył 47 stron, a jego ukończenie zajęło prawie miesiąc. Czy była to przesada? Prawdopodobnie tak. Czy to było to, co chciał zobaczyć audytor regulacyjny? Jak najbardziej.

Rozważania regionalne (ponieważ Azja i Pacyfik są różne)

Pracując głównie w tym regionie, warto wspomnieć o pewnych szczególnych wyzwaniach. Wilgotność jest moim stałym wrogiem. Wysoka wilgotność otoczenia wpływa na wydajność filtra i może skrócić jego żywotność, szczególnie w przypadku mediów HEPA. Zawsze zalecam kontrolę wilgotności przed systemami BIBO w klimacie tropikalnym - oszczędza to pieniądze w dłuższej perspektywie, nawet jeśli zwiększa koszty początkowe.

Filtruj wysyłkę i dostępność może być trudne. Większość filtrów typu bag-in-bag-out klasy farmaceutycznej jest produkowana w Europie lub Ameryce Północnej, więc czas realizacji może wynosić 8-12 tygodni. Widziałem zakłady, które popadły w kłopoty, ponieważ nie zaplanowały długiego czasu dostawy, a następnie filtry uległy awarii podczas oczekiwania na zamienniki. Zapas krytycznych części zamiennych, ludzie.

Lokalna wiedza specjalistyczna w zakresie konserwacji znacznie się różni. W głównych ośrodkach produkcyjnych, takich jak Singapur czy Szanghaj, nie ma problemu ze znalezieniem techników, którzy rozumieją systemy BIBO. Ale na rynkach drugorzędnych? Konieczne może być sprowadzenie specjalistów lub zainwestowanie dużych środków w szkolenie własnego zespołu.

Chciałbym, aby więcej osób to rozumiało

Największym błędnym przekonaniem na temat sterylnego sprzętu produkcyjnego BIBO jest to, że jest to technologia typu "ustaw i zapomnij". Tak nie jest. Systemy te wymagają regularnych inspekcji, zarządzania zapasami worków i szkoleń dla operatorów. Konsultowałem się z zakładami, w których system BIBO był doskonale zainstalowany, ale trzy lata później praktyki konserwacyjne stały się niechlujne i po prostu wykonywano ruchy bez odpowiednich protokołów hermetyzacji.

Ponadto - i jest to prawdopodobnie kontrowersyjne - nie każde farmaceutyczne pomieszczenie czyste wymaga filtracji BIBO. Przekonywałem klientów do rezygnacji z systemów BIBO, gdy wymagania dotyczące hermetyzacji nie uzasadniały dodatkowej złożoności i kosztów. Czasami wystarczy prawidłowo zaprojektowana procedura wymiany podciśnienia z odpowiednimi środkami ochrony indywidualnej. Systemy BIBO powinny rozwiązywać konkretny problem związany z hermetyzacją, a nie być tylko polem wyboru na liście obiektów.

Podsumowując

Farmaceutyczne aplikacje BIBO nie są najbardziej ekscytującym tematem w projektowaniu pomieszczeń czystych, ale mają krytyczne znaczenie, gdy są potrzebne. Jeśli masz do czynienia z materiałami niebezpiecznymi, związkami o dużej sile działania lub pracujesz w środowiskach o wysokim stopniu bezpieczeństwa biologicznego, zainwestuj w odpowiednie systemy work-in-bag-out oraz - co równie ważne - w szkolenia i procedury ich prawidłowego użytkowania.

Ten zakład biotechnologiczny w Singapurze, o którym wspomniałem na początku? Załatwiliśmy im system BIBO o odpowiedniej specyfikacji na ich cytotoksycznej linii produkcyjnej, spędziliśmy dwa dni na szkoleniu ich zespołu ds. konserwacji w zakresie procedur wymiany, a oni bez problemu przeszli audyt GMP. Czasami chodzi po prostu o poświęcenie czasu na zapewnienie hermetyczności od samego początku.

I szczerze? To właśnie sprawia, że wracam do tej pracy. Kiedy dobrze zaprojektowany system chroni zarówno jakość produktu, jak i bezpieczeństwo operatora, jest to bardzo satysfakcjonujące. Nawet jeśli papierkowa robota walidacyjna doprowadza mnie do szału.