Joia trecută am primit un apel panicat de la un manager de calitate de la o unitate biotehnologică din Singapore. Strategia lor de izolare pentru o nouă linie de producție citotoxică tocmai fusese semnalată în timpul unui audit pre-GMP și, sincer, întreaga situație era o mizerie. Își proiectaseră sistemele de filtrare "bag-in-bag-out" pe baza a ceea ce funcționa în instalația anterioară, dar - răsturnare de situație - cerințele de tratare a aerului erau complet diferite de data aceasta. Acesta este lucrul care mă înnebunește în legătură cu aplicațiile BIBO din domeniul farmaceutic: ceea ce funcționează minunat într-o instalație de producție sterilă poate fi total greșit în alta.

Uite, mă ocup de izolarea camerelor curate de aproximativ cincisprezece ani, mai ales în medii farmaceutice și biotehnologice din Asia-Pacific, iar sistemele BIBO încă mă surprind. Nu într-un mod rău - ele sunt de fapt una dintre soluțiile pe care le folosesc atunci când avem de-a face cu materiale periculoase sau API-uri de mare potență. Dar de câte ori le-am văzut specificate necorespunzător sau (mai rău) întreținute incorect? Este sincer enervant.

De ce sistemele BIBO sunt mai importante decât ați crede

Iată care este treaba cu camerele curate din domeniul farmaceutic - trebuie să echilibrați în mod constant două nevoi concurente. Aveți nevoie de niveluri nebănuite de filtrare a aerului pentru a vă proteja produsul de contaminare, dar trebuie, de asemenea, să vă protejați operatorii și mediul de orice lucru urât pe care îl produceți. Schimbările HEPA standard nu vor fi suficiente atunci când aveți de-a face cu compuși citotoxici sau agenți patogeni vii.

Aici intervin sistemele de tip "bag-in-bag-out", care sunt destul de inteligente atunci când te gândești la ele. Filtrul HEPA sau ULPA uzat este sigilat în saci de reținere înainte și după îndepărtare, astfel încât nu expuneți niciodată pe nimeni la materialul filtrant contaminat. Sună simplu, nu-i așa? Dar am văzut destule defecțiuni la schimbarea filtrelor pentru a ști că execuția este totul.

Îmi amintesc acest incident (probabil că nu ar trebui să împărtășesc acest lucru, dar oricum) la o uzină farmaceutică din Penang, unde au instalat o carcasă BIBO pe evacuarea producției lor primare. Un sistem frumos, filtre sigilate cu gel adecvate, tot tacâmul. Dar nimeni nu instruise echipa de întreținere cu privire la secvența de etanșare a pungilor. În timpul primei schimbări a filtrului, aceștia au compromis sacul interior în timp ce încercau să îndepărteze rama filtrului. A trebuit să oprim producția pentru decontaminare, iar întârzierea validării i-a costat aproape două săptămâni din timpul de producție.

Acest lucru m-a făcut să înțeleg că echipamentul BIBO nu înseamnă doar achiziționarea echipamentului potrivit, ci întreaga strategie de control al contaminării.

Aplicațiile din lumea reală (unde folosesc de fapt aceste lucruri)

Din experiența mea de lucru cu instalațiile de producție sterile, există practic patru scenarii în care nu voi lua în considerare nimic altceva decât o configurație BIBO adecvată:

Zone de producție cu grad ridicat de izolare: Atunci când produceți API cu potență ridicată sau manipulați materiale citotoxice, nu există nicio altă modalitate de a schimba filtrele în siguranță. Am lucrat la instalații pentru producția de medicamente oncologice în care OEL (limita de expunere profesională) era atât de scăzută încât chiar și expunerea microscopică la mediul filtrant era inacceptabilă. Sistemele BIBO pentru camere curate din industria farmaceutică pe care le-am instalat aveau configurații cu saci dubli cu monitorizare continuă a aerului în timpul schimbării. Exagerat? Poate că da. Dar aceasta este cerința respectării GMP și, sincer, am dormit mai bine știind că operatorii erau protejați.

Evacuări de laborator BSL-3 și BSL-4: Uite, nu lucrez des cu instalații BSL-4 (slavă Domnului), dar am lucrat în mai multe laboratoare de biotehnologie BSL-3, iar cerințele de izolare nu sunt o glumă. Evacuați aer care este potențial contaminat cu agenți patogeni viabili. Filtrele standard nu sunt suficiente din punct de vedere al biosecurității. Abordarea bag-in-bag-out înseamnă că filtrul contaminat nu vede niciodată aerul din cameră în timpul eliminării.

Evacuarea AHU pentru camere curate în liniile de umplere sterile: Acest lucru surprinde uneori oamenii. Chiar și în camerele curate cu presiune pozitivă, filtrarea gazelor de evacuare este esențială. Dacă efectuați operațiuni de umplere aseptică, filtrele HEPA de evacuare colectează toate particulele și potențialele contaminări microbiene extrase din încăpere. Atunci când aceste filtre trebuie schimbate (și credeți-mă, în climatele umede precum Asia de Sud-Est, durata de viață a filtrelor poate fi mai scurtă decât v-ați aștepta), nu doriți să riscați să eliberați aceste substanțe înapoi în instalație.

Izolatoare pentru manipularea și distribuirea pulberilor: Operațiunile farmaceutice cu pulberi sunt dificile pentru filtre - aveți probleme de încărcare mult mai repede decât în cazul proceselor lichide. Am spec'd biotech BIBO soluții de izolare pentru probabil o duzină de camere de distribuire pulbere, și capacitatea de a schimba în condiții de siguranță filtrele foarte încărcate fără a expune operatorii la praf API este imensă.

Ce contează de fapt atunci când alegeți un echipament BIBO

Spuneți-mi că sunt de modă veche, dar eu încă încep fiecare specificație BIBO farmaceutică prin a întreba despre frecvența reală de înlocuire. Am văzut prea multe instalații care au proiectat sistemele în exces pentru că nu s-au gândit la durata de viață a filtrelor. Dacă schimbați filtrele la fiecare trei luni din cauza încărcăturii ridicate de particule, aveți nevoie de un sistem care este sincer ușor de utilizat - nu de o configurație complexă cu două uși care necesită o oră pentru fiecare filtru.

Designul locuințelor contează mult mai mult decât își dau seama oamenii. Prefer modelele cu două camere, în care umflarea și etanșarea pungii au loc într-o zonă separată de compartimentul filtrului propriu-zis. (Am avut o experiență neplăcută acum câțiva ani cu un sistem cu o singură cameră în care punga s-a prins în rama filtrului și nu am putut obține o etanșare corespunzătoare. A fost o procedură de decontaminare distractivă... nu).

Calitatea sacului este cea la care facilitățile încearcă să ieftinească, și mă deranjează de fiecare dată. Specificați filtre HEPA de calitate farmaceutică, uneori ULPA dacă vă aflați într-un mediu ISO 5, dar apoi cineva din departamentul de achiziții comandă cele mai ieftine pungi de izolare pe care le pot găsi. Acești saci trebuie să suporte stresul fizic al îndepărtării filtrului, să mențină integritatea sigiliului și, uneori, să facă față agenților de decontaminare, cum ar fi vaporii de peroxid de hidrogen. A fi zgârcit în acest caz înseamnă a face economie de bani.

Monitorizarea și indicarea filtrului ar trebui să fie integrat, nu un gând ulterior. Configurația mea preferată include monitorizarea presiunii diferențiale în filtru și prealarme atunci când se apropie momentul înlocuirii. Aveți timp să programați întreținerea în loc să vă confruntați cu schimbări de urgență ale filtrelor în timpul producției.

Durerile de cap de la instalare despre care nimeni nu vorbește

Bine, vorbim serios despre instalarea și validarea acestor sisteme. Nu este vorba doar de a înșuruba o carcasă la conductele dvs. și de a o numi gata.

Cerințe de spațiu întotdeauna par să surprindă instalațiile. Carcasele BIBO sunt mai voluminoase decât carcasele filtrelor standard din cauza camerelor de etanșare a pungilor. A trebuit să reproiectez complet camerele AHU deoarece echipamentul nu încăpea fizic în spațiul alocat. Acum fac întotdeauna studii ale amplasamentului înainte de a finaliza specificațiile echipamentelor - am învățat această lecție pe calea cea grea.

Conexiuni pentru conducte trebuie să facă față scăderii presiunii în sistemul BIBO, care este de obicei mai mare decât în cazul carcaselor standard. Am avut o instalație în care ventilatorul de evacuare existent nu a putut depăși rezistența suplimentară și a trebuit să montăm un ventilator de capacitate mai mare. Aceasta a adăugat trei săptămâni la termen și probabil $15.000 la buget. Nu au fost conversații amuzante cu managerul de proiect.

Cerințe de validare pentru aplicațiile BIBO conforme cu GMP pot fi intense. Nu efectuați doar teste standard de etanșeitate HEPA - trebuie să validați procesul de sigilare a pungii, să demonstrați că izolarea este menținută în timpul schimbării filtrului și, adesea, să efectuați teste de provocare cu materiale surogat. La o unitate farmaceutică din India, protocolul de validare avea 47 de pagini și a durat aproape o lună pentru a fi finalizat. A fost exagerat? Probabil că da. A fost ceea ce auditorul de reglementare dorea să vadă? Categoric.

Considerații regionale (deoarece Asia-Pacific este diferită)

Lucrând în principal în această regiune, există câteva provocări specifice care merită menționate. Umiditate este dușmanul meu constant. Umiditatea ambientală ridicată afectează performanța filtrului și poate reduce durata de viață a filtrului, în special în cazul mediilor HEPA. Întotdeauna recomand controlul umidității în amonte de sistemele BIBO în climatele tropicale - economisește bani pe termen lung, chiar dacă adaugă costuri inițiale.

Filtrați expedierea și disponibilitatea poate fi complicată. Majoritatea filtrelor bag-in-bag-out de calitate farmaceutică sunt fabricate în Europa sau America de Nord, astfel încât termenele de livrare pot fi de 8-12 săptămâni. Am văzut instalații care au avut probleme pentru că nu au planificat termene de livrare lungi și apoi filtrele s-au defectat în timp ce așteptau înlocuitorii. Aveți în stoc piese de schimb esențiale, oameni buni.

Expertiza locală pentru întreținere variază semnificativ. În marile centre de producție, cum ar fi Singapore sau Shanghai, nu există nicio problemă în a găsi tehnicieni care să înțeleagă sistemele BIBO. Dar în piețele secundare? S-ar putea să fie nevoie să aduceți specialiști sau să investiți masiv în formarea propriei echipe.

Ce mi-aș dori să înțeleagă mai mulți oameni

Cea mai mare concepție greșită despre echipamentele BIBO de fabricare sterilă este că este o tehnologie care se instalează și se uită. Nu este așa. Aceste sisteme au nevoie de inspecții periodice, de gestionarea inventarului de pungi și de reîmprospătarea formării operatorilor. Am consultat unități în care sistemul BIBO a fost perfect instalat, dar trei ani mai târziu, practicile de întreținere deveniseră neglijente și, practic, doar treceau prin mișcări fără protocoale de izolare adecvate.

De asemenea - și acest lucru este probabil controversat - nu toate camerele curate farmaceutice au nevoie de filtrare BIBO. I-am convins pe clienți să renunțe la sistemele BIBO atunci când cerințele de izolare nu justificau complexitatea și costurile suplimentare. Uneori, este suficientă o procedură de înlocuire cu presiune negativă proiectată corespunzător, cu echipament de protecție personal adecvat. Sistemele BIBO ar trebui să rezolve o problemă specifică de izolare, nu să fie doar o căsuță de bifat pe o listă de facilități.

Încheiere

Aplicațiile farmaceutice BIBO nu sunt cel mai interesant subiect în proiectarea camerelor curate, dar sunt esențiale atunci când aveți nevoie de ele. Dacă manipulați materiale periculoase, aveți de-a face cu compuși cu potență ridicată sau lucrați în medii de biosecuritate cu grad ridicat de izolare, investiți în sisteme adecvate de introducere-ieșire a sacilor și - la fel de important - în formarea și procedurile necesare pentru a le utiliza corect.

Acea instalație biotehnologică din Singapore pe care am menționat-o la început? Le-am oferit un sistem BIBO cu specificații corespunzătoare pe linia lor de producție citotoxică, am petrecut două zile instruind echipa de întreținere cu privire la procedurile de schimbare și au trecut auditul GMP fără probleme. Uneori, trebuie doar să ne facem timp pentru a asigura izolarea corectă de la început.

Și sincer? Asta este ceea ce mă face să revin la această muncă. Atunci când un sistem bine conceput protejează atât calitatea produsului, cât și siguranța operatorului, este destul de satisfăcător. Chiar dacă hârtiile de validare mă înnebunesc puțin.