В прошлый четверг мне позвонил в панике менеджер по качеству биотехнологического предприятия в Сингапуре. Их стратегия локализации для новой линии по производству цитотоксических препаратов только что была отмечена в ходе предварительного аудита GMP, и, честно говоря, вся ситуация была в полном беспорядке. Они разработали системы фильтрации "мешок в мешке" на основе того, что работало на предыдущем предприятии, но, как ни крути, в этот раз требования к обработке воздуха были совершенно иными. Именно эта особенность применения BIBO в фармацевтике сводит меня с ума: то, что прекрасно работает на одном стерильном производстве, может быть совершенно неправильным для другого.

Я занимаюсь защитой чистых помещений уже около пятнадцати лет, в основном в фармацевтической и биотехнологической отраслях Азиатско-Тихоокеанского региона, и системы BIBO по-прежнему удивляют меня. Не в плохом смысле - они действительно являются одним из моих основных решений, когда мы имеем дело с опасными материалами или высокопотенциальными API. Но сколько раз я видел, как они неправильно специфицируются или (что еще хуже) неправильно обслуживаются? Честно говоря, это раздражает.

Почему системы BIBO имеют большее значение, чем вы думаете

Дело в том, что в фармацевтических чистых помещениях постоянно приходится балансировать между двумя конкурирующими потребностями. Вам нужен безумный уровень фильтрации воздуха, чтобы защитить продукт от загрязнения, но вам также необходимо защитить своих операторов и окружающую среду от всех тех неприятных веществ, которые вы производите. Стандартная замена HEPA не справится, если вы имеете дело с цитотоксичными соединениями или живыми патогенами.

Именно здесь на помощь приходят системы "мешок в мешок", которые, если подумать, довольно умны. Отработанный HEPA- или ULPA-фильтр запечатывается в защитные мешки до и после извлечения, поэтому вы никогда не подвергаете никого воздействию загрязненного фильтрующего материала. Звучит просто, верно? Но я видел достаточно неудачных замен фильтров, чтобы понять, что исполнение - это все.

Я помню один случай (наверное, не стоит им делиться, но в любом случае) на фармацевтическом заводе в Пенанге, где они установили корпус BIBO на своей основной производственной вытяжке. Красивая система, правильные фильтры с гелевым уплотнением, все дела. Но никто не обучил обслуживающий персонал последовательности запечатывания мешков. Во время первой замены фильтра они повредили внутренний мешок, пытаясь снять рамку фильтра. Нам пришлось остановить производство для дезинфекции, и задержка с проверкой стоила им почти двух недель производственного времени.

Это очень убедило меня в том, что оборудование BIBO - это не просто покупка правильного оборудования, а целая стратегия контроля загрязнения.

Применение в реальном мире (где я действительно использую эти вещи)

По моему опыту работы со стерильными производственными объектами, есть четыре сценария, при которых я даже не буду рассматривать ничего, кроме правильной установки BIBO:

Производственные помещения с высокой степенью защиты: Когда вы производите высокопотенцированные API или работаете с цитотоксичными материалами, другого способа безопасной замены фильтров просто не существует. Я работал над установками для производства онкологических препаратов, где OEL (предел профессионального воздействия) был настолько низким, что даже микроскопическое воздействие фильтрующего материала было неприемлемым. Системы BIBO для фармацевтических чистых помещений, которые мы устанавливали, имели конфигурацию с двумя мешками и непрерывный мониторинг воздуха во время замены. Излишество? Возможно. Но этого требовало соответствие требованиям GMP, и, честно говоря, я спал спокойнее, зная, что операторы защищены.

Вытяжки для лабораторий BSL-3 и BSL-4: Послушайте, я не часто работаю с объектами BSL-4 (слава богу), но я работал в нескольких биотехнологических лабораториях BSL-3, и требования к изоляции - это не шутка. Вы вытягиваете воздух, который потенциально загрязнен жизнеспособными патогенами. Стандартные корпуса фильтров просто не подходят для этого с точки зрения биобезопасности. Подход "мешок в мешок" означает, что загрязненный фильтр никогда не увидит воздух в помещении во время удаления.

Вытяжные вентиляторы для чистых помещений в линиях подачи стерильных материалов: Этот вопрос иногда удивляет людей. Даже в чистых помещениях с положительным давлением фильтрация выхлопных газов имеет решающее значение. Если вы выполняете операции асептического розлива, ваши вытяжные HEPA-фильтры собирают все частицы и потенциальные микробные загрязнения, выносимые из помещения. Когда эти фильтры требуют замены (а поверьте, во влажном климате, например в Юго-Восточной Азии, срок службы фильтров может быть короче, чем вы ожидаете), вы не хотите рисковать, выбрасывая их обратно в помещение.

Изоляторы для обработки и дозирования порошков: Фармацевтические операции с порошками сложны для фильтров - проблемы с загрузкой возникают гораздо быстрее, чем при работе с жидкостями. Я разработал специальные решения BIBO для биотехнологий для дюжины помещений для дозирования порошков, и возможность безопасно менять фильтры с высокой нагрузкой, не подвергая операторов воздействию пыли API, имеет огромное значение.

Что на самом деле имеет значение при выборе оборудования BIBO

Считайте меня старомодным, но я до сих пор начинаю каждую спецификацию фармацевтического BIBO с вопроса о фактической частоте замены фильтров. Я видел слишком много предприятий, которые перепроектировали системы, потому что не продумали срок службы фильтров. Если вы меняете фильтры каждые три месяца из-за высокой нагрузки на частицы, вам нужна система, которая будет проста в эксплуатации, а не сложная двухдверная конфигурация, требующая часа на каждый фильтр.

Дизайн жилья имеет гораздо большее значение, чем люди думают.. Я предпочитаю разделенные камеры, в которых надувание и герметизация мешка происходят в отдельной зоне от собственно фильтрующего отсека. (Много лет назад у меня был неудачный опыт с однокамерной системой, когда мешок застрял в рамке фильтра, и мы не смогли добиться надлежащего уплотнения. Это была забавная процедура обеззараживания... нет).

Качество сумок - это то, на чем стараются экономитьИ каждый раз меня это раздражает. Вы указываете HEPA-фильтры фармацевтического класса, иногда ULPA, если вы работаете в среде ISO 5, но затем кто-то из отдела закупок заказывает самые дешевые защитные мешки, которые он может найти. Эти мешки должны выдерживать физическую нагрузку при извлечении фильтра, сохранять целостность уплотнения и иногда работать с обеззараживающими веществами, такими как пары перекиси водорода. Экономия здесь оборачивается копейками и глупостями.

Контроль и индикация фильтров должны быть интегрированы, а не являться чем-то второстепенным. Моя лучшая установка включает в себя контроль перепада давления на фильтре и предварительное оповещение о приближении времени замены. Это дает вам время запланировать техническое обслуживание, а не заниматься экстренной заменой фильтра во время производственного цикла.

Головные боли при монтаже, о которых никто не говорит

Итак, поговорим о реальной установке и проверке этих систем. Это не просто прикрутить корпус к воздуховоду и считать, что дело сделано.

Требования к пространству всегда удивляет оборудование. Корпуса BIBO более громоздкие, чем стандартные корпуса фильтров, из-за камер для герметизации мешков. Мне приходилось полностью перепроектировать помещения AHU, потому что оборудование физически не помещалось в отведенное ему пространство. Теперь я всегда провожу обследование объекта перед окончательной подготовкой спецификаций оборудования - этот урок я усвоил на собственном опыте.

Соединения воздуховодов необходимо выдерживать перепад давления в системе BIBO, который обычно выше, чем в стандартных корпусах. В одном случае существующий вытяжной вентилятор не смог преодолеть дополнительное сопротивление, и нам пришлось установить более мощный вентилятор. Это добавило три недели к срокам и, вероятно, $15 000 к бюджету. Невеселые разговоры с руководителем проекта.

Требования к валидации для применения BIBO в соответствии с требованиями GMP может быть очень сложным. Вы не просто проводите стандартные испытания на герметичность HEPA - вам необходимо подтвердить процесс запечатывания мешка, продемонстрировать сохранение герметичности при замене фильтра и часто провести испытания с использованием суррогатных материалов. На одном фармацевтическом предприятии в Индии протокол проверки состоял из 47 страниц и занял почти месяц. Было ли это излишеством? Возможно. Было ли это тем, что хотел увидеть регуляторный аудитор? Безусловно.

Региональные соображения (потому что Азиатско-Тихоокеанский регион отличается)

Работая в основном в этом регионе, стоит упомянуть о некоторых специфических проблемах. Влажность мой постоянный враг. Высокая влажность окружающей среды влияет на производительность фильтров и может сократить срок их службы, особенно для HEPA-фильтров. Я всегда рекомендую контролировать влажность перед системами BIBO в тропическом климате - это экономит деньги в долгосрочной перспективе, хотя и увеличивает первоначальные затраты.

Фильтр доставки и наличия может оказаться непростой задачей. Большинство фармацевтических фильтров типа "мешок в мешке" производятся в Европе или Северной Америке, поэтому срок поставки может составлять 8-12 недель. Я видел, как у предприятий возникали проблемы из-за того, что они не планировали длительные сроки поставки, а затем фильтры выходили из строя в ожидании замены. Запаситесь необходимыми запасными частями, люди.

Местные специалисты для технического обслуживания существенно различается. В крупных производственных центрах, таких как Сингапур или Шанхай, нет проблем с поиском технических специалистов, разбирающихся в системах BIBO. Но на вторичных рынках? Возможно, вам придется привлекать специалистов или вкладывать значительные средства в обучение собственной команды.

Что бы я хотел, чтобы больше людей понимали

Самое большое заблуждение относительно стерильного производственного оборудования BIBO заключается в том, что это технология "установил и забыл". Это не так. Эти системы нуждаются в регулярном осмотре, управлении запасами мешков и повышении квалификации операторов. Я консультировал предприятия, где система BIBO была установлена идеально, но три года спустя практика обслуживания стала небрежной, и они просто выполняли свои функции без надлежащих протоколов герметизации.

Кроме того - и это, вероятно, спорно - не в каждом фармацевтическом чистом помещении нужна фильтрация BIBO. Я отговаривал клиентов от систем BIBO, когда требования к герметичности не оправдывали дополнительную сложность и стоимость. Иногда достаточно правильно разработанной процедуры смены отрицательного давления с соответствующими СИЗ. Системы BIBO должны решать конкретную проблему локализации, а не быть просто галочкой в списке оборудования.

Завершение

Фармацевтические системы BIBO - не самая интересная тема в проектировании чистых помещений, но они очень важны, когда вам это нужно. Если вы обращаетесь с опасными материалами, имеете дело с высокопотенциальными соединениями или работаете в условиях повышенной биобезопасности, инвестируйте в надлежащие системы "мешок в мешок" и, что не менее важно, в обучение и процедуры для их правильного использования.

То биотехнологическое предприятие в Сингапуре, о котором я упоминал в самом начале? Мы установили на их линии по производству цитотоксических препаратов систему BIBO с соответствующими характеристиками, потратили два дня на обучение обслуживающего персонала процедурам замены, и они без проблем прошли аудит GMP. Иногда нужно просто найти время, чтобы с самого начала правильно организовать защиту.

И честно? Именно это заставляет меня возвращаться к этой работе. Когда хорошо спроектированная система защищает и качество продукции, и безопасность оператора, это очень приятно. Даже если бумажная работа по подтверждению соответствия немного сводит меня с ума.