Geçen Perşembe günü Singapur'daki bir biyoteknoloji tesisinin kalite müdüründen panik içinde bir telefon aldım. Yeni bir sitotoksik üretim hattı için uyguladıkları muhafaza stratejisi GMP öncesi bir denetim sırasında işaretlenmişti ve dürüst olmak gerekirse tüm durum tam bir karmaşaydı. Torba içinde torba dışında filtreleme sistemlerini önceki tesislerinde işe yarayanlara göre belirlemişlerdi, ancak bu sefer tamamen farklı hava işleme gereksinimleri vardı. Farmasötik BIBO uygulamalarıyla ilgili beni çıldırtan şey de bu: Bir steril üretim kurulumunda güzel çalışan bir şey, bir başkası için tamamen yanlış olabilir.

Bakın, yaklaşık on beş yıldır, çoğunlukla Asya-Pasifik'teki ilaç ve biyoteknoloji ortamlarında temiz oda muhafazası ile uğraşıyorum ve BIBO sistemleri beni hala şaşırtıyor. Kötü anlamda değil - aslında tehlikeli maddeler veya yüksek potensli API'lerle uğraşırken başvurduğum çözümlerden biri. Ancak kaç kez yanlış tanımlandıklarını veya (daha da kötüsü) yanlış bakımlarının yapıldığını gördüm? Bu gerçekten can sıkıcı.

BIBO Sistemleri Neden Düşündüğünüzden Daha Önemli?

Farmasötik temiz odalarla ilgili şöyle bir şey var: Sürekli olarak birbiriyle rekabet eden iki ihtiyacı dengeliyorsunuz. Ürününüzü kontaminasyondan korumak için çılgın seviyelerde hava filtrasyonuna ihtiyacınız var, ancak aynı zamanda operatörlerinizi ve çevreyi ürettiğiniz kötü şeylerden de korumanız gerekiyor. Sitotoksik bileşikler veya canlı patojenlerle uğraşırken standart HEPA değişimleri yeterli olmaz.

Torba içinde torba sistemleri bu noktada devreye girer ve düşündüğünüzde oldukça zekicedir. Kullanılmış HEPA veya ULPA filtre, çıkarılmadan önce ve sonra muhafaza torbalarının içine kapatılır, böylece hiç kimseyi kontamine filtre ortamına maruz bırakmazsınız. Kulağa basit geliyor, değil mi? Ancak uygulamanın her şey demek olduğunu bilecek kadar başarısız filtre değişimleri gördüm.

Penang'daki bir ilaç fabrikasında birincil üretim egzozlarına bir BIBO muhafazası taktıkları bir olayı hatırlıyorum (muhtemelen bunu paylaşmamalıyım, ama her neyse). Güzel sistem, uygun jel sızdırmaz filtreler, işler. Ancak hiç kimse bakım ekibini torba sızdırmazlık sırası konusunda eğitmemişti. İlk filtre değişimi sırasında, filtre çerçevesini çıkarmaya çalışırken iç torbayı tehlikeye attılar. Dekontaminasyon için üretimi durdurmak zorunda kaldık ve doğrulama gecikmesi onlara yaklaşık iki haftalık üretim süresine mal oldu.

Bu benim için BIBO ekipmanının sadece doğru donanımı satın almakla ilgili olmadığını, tüm kontaminasyon kontrol stratejisiyle ilgili olduğunu gösterdi.

Gerçek Dünya Uygulamaları (Bu Şeyleri Gerçekten Kullandığım Yerler)

Steril üretim tesisleriyle çalışma deneyimime göre, uygun bir BIBO kurulumu dışında hiçbir şeyi düşünmeyeceğim temelde dört senaryo vardır:

Yüksek Muhafazalı Üretim Alanları: Yüksek potensli API'ler üretiyorsanız veya sitotoksik malzemelerle çalışıyorsanız, filtreleri güvenli bir şekilde değiştirmenin başka bir yolu yoktur. OEL'nin (mesleki maruziyet sınırı) o kadar düşük olduğu onkoloji ilaç üretimi kurulumlarında çalıştım ki mikroskobik filtre ortamına maruz kalma bile kabul edilemezdi. Kurduğumuz farmasötik temiz oda BIBO sistemleri, değişim sırasında sürekli hava izleme özelliğine sahip çift torbalı konfigürasyonlara sahipti. Aşırı mı? Belki de fazla. Ancak GMP uyumluluğu bunu gerektiriyordu ve dürüst olmak gerekirse, operatörlerin korunduğunu bilerek daha iyi uyudum.

BSL-3 ve BSL-4 Laboratuvar Egzozları: Bakın, BSL-4 tesisleriyle çok sık çalışmıyorum (şükürler olsun), ancak birkaç BSL-3 biyoteknoloji laboratuvarı yaptım ve muhafaza gereksinimleri şaka değil. Potansiyel olarak canlı patojenlerle kirlenmiş havayı dışarı atıyorsunuz. Standart filtre muhafazaları biyogüvenlik açısından yeterli değil. Torba içinde torba yaklaşımı, kontamine filtrenin çıkarma sırasında asla oda havasını görmediği anlamına gelir.

Steril Dolum Hatlarında Temiz Oda AHU Egzozu: Bu bazen insanları şaşırtıyor. Pozitif basınçlı temiz odalarda bile egzoz filtrasyonunuz kritik öneme sahiptir. Aseptik dolum operasyonları yürütüyorsanız, egzoz HEPA filtreleriniz odadan çekilen her türlü partikül ve potansiyel mikrobiyal kontaminasyonu toplar. Bu filtrelerin değiştirilmesi gerektiğinde (ve bana güvenin, Güneydoğu Asya gibi nemli iklimlerde filtre ömrü beklediğinizden daha kısa olabilir), bunu tesisinize geri salma riskini almak istemezsiniz.

Toz Taşıma ve Dağıtım İzolatörleri: Farmasötik toz operasyonları filtreler için zordur; sıvı proseslere kıyasla çok daha hızlı yükleme sorunları yaşarsınız. Muhtemelen bir düzine toz dağıtım odası için biyoteknoloji BIBO muhafaza çözümleri belirledim ve operatörleri API tozuna maruz bırakmadan ağır yüklü filtreleri güvenli bir şekilde değiştirme yeteneği çok büyük.

BIBO Ekipmanı Seçerken Aslında Nelerin Önemli Olduğu

Bana eski kafalı diyebilirsiniz ama ben hala her farmasötik BIBO spesifikasyonuna gerçek değişim sıklığını sorarak başlıyorum. Filtre ömrünü düşünmedikleri için sistemleri aşırı tasarlayan çok fazla tesis gördüm. Yüksek partikül yüklemesi nedeniyle filtreleri her üç ayda bir değiştiriyorsanız, filtre başına bir saat süren karmaşık bir çift kapılı konfigürasyona değil, gerçekten kullanımı kolay bir sisteme ihtiyacınız vardır.

Konut tasarımı insanların fark ettiğinden çok daha önemli. Torba şişirme ve sızdırmazlığın asıl filtre bölmesinden ayrı bir bölgede gerçekleştiği bölünmüş bölmeli tasarımları tercih ediyorum. (Yıllar önce tek odacıklı bir sistemde torbanın filtre çerçevesine sıkıştığı ve düzgün bir sızdırmazlık sağlayamadığımız kötü bir deneyim yaşamıştım. Bu eğlenceli bir dekontaminasyon prosedürüydü... değil).

Çanta kalitesi, tesislerin ucuza kaçmaya çalıştığı yerdirVe bu beni her seferinde rahatsız ediyor. Farmasötik sınıf HEPA filtreleri, bazen de ISO 5 ortamındaysanız ULPA filtreleri belirtiyorsunuz, ancak satın almadaki biri bulabildikleri en düşük maliyetli muhafaza torbalarını sipariş ediyor. Bu torbaların filtre çıkarmanın fiziksel stresini kaldırması, sızdırmazlık bütünlüğünü koruması ve bazen hidrojen peroksit buharı gibi dekontaminasyon maddeleriyle başa çıkması gerekir. Burada cimrilik yapmak hem akıllıca hem de aptalcadır.

Filtre izleme ve gösterge sonradan düşünülmüş değil, entegre edilmiş olmalıdır. Benim tercih ettiğim kurulum, filtre boyunca diferansiyel basınç izlemeyi ve değişim zamanına yaklaştığınızda ön alarmları içerir. Üretim çalışmaları sırasında acil filtre değişimleriyle uğraşmak yerine bakım planlamak için size zaman kazandırır.

Kimsenin Bahsetmediği Kurulum Baş Ağrıları

Pekala, bu sistemlerin gerçekten kurulması ve onaylanması hakkında gerçek bir konuşma yapalım. Bu sadece bir muhafazayı kanal sisteminize cıvatalamak ve bitti demek değildir.

Alan gereksinimleri tesisleri her zaman şaşırtıyor gibi görünüyor. BIBO muhafazaları, torba sızdırmazlık odaları nedeniyle standart filtre muhafazalarından daha hantaldır. AHU odalarını tamamen yeniden tasarlamak zorunda kaldım çünkü ekipman fiziksel olarak tahsis edilen alana sığmıyordu. Artık ekipman spesifikasyonlarını tamamlamadan önce her zaman saha araştırması yapıyorum - bu dersi zor yoldan öğrendim.

Kanal bağlantıları BIBO sistemi boyunca standart muhafazalardan tipik olarak daha yüksek olan basınç düşüşünü idare etmesi gerekir. Mevcut egzoz fanının ilave direncin üstesinden gelemediği bir kurulum yaptık ve daha yüksek kapasiteli bir fanı yenilemek zorunda kaldık. Bu, zaman çizelgesine üç hafta ve bütçeye muhtemelen $15,000 ekledi. Proje müdürü ile eğlenceli olmayan konuşmalar.

Doğrulama gereksinimleri GMP uyumlu BIBO uygulamaları için yoğun bir süreç olabilir. Sadece standart HEPA sızıntı testi yapmıyorsunuz; torba mühürleme sürecini doğrulamanız, filtre değişimi sırasında muhafazanın korunduğunu göstermeniz ve genellikle vekil malzemelerle zorlu testler gerçekleştirmeniz gerekiyor. Hindistan'daki bir ilaç tesisinde doğrulama protokolü 47 sayfadan oluşuyordu ve tamamlanması neredeyse bir ay sürdü. Aşırıya kaçılmış mıydı? Muhtemelen. Düzenleyici denetçinin görmek istediği şey bu muydu? Kesinlikle öyleydi.

Bölgesel Değerlendirmeler (Çünkü Asya-Pasifik Farklıdır)

Özellikle bu bölgede çalışırken, bahsetmeye değer bazı özel zorluklar var. Nem benim daimi düşmanımdır. Yüksek ortam nemi filtre performansını etkiler ve özellikle HEPA ortamlarda filtre ömrünü kısaltabilir. Tropikal iklimlerde BIBO sistemlerinde nem kontrolünü her zaman tavsiye ederim; ön maliyet eklese de uzun vadede tasarruf sağlar.

Nakliye ve stok durumunu filtreleyin zor olabilir. Çoğu farmasötik sınıf torba içinde torba filtresi Avrupa veya Kuzey Amerika'da üretilir, bu nedenle teslim süreleri 8-12 hafta sürebilir. Uzun teslimat sürelerini planlamadıkları için sorun yaşayan ve yedekleri beklerken filtreleri arızalanan tesisler gördüm. Kritik yedekleri stoklayın, millet.

Bakım için yerel uzmanlık önemli ölçüde değişir. Singapur veya Şangay gibi büyük üretim merkezlerinde BIBO sistemlerinden anlayan teknisyen bulmakta sorun yaşanmıyor. Ama ikincil pazarlarda? Uzmanlar getirmeniz veya kendi ekibinizi eğitmek için büyük yatırımlar yapmanız gerekebilir.

Keşke Daha Fazla İnsan Anlasa Dediğim Şey

Steril üretim BIBO ekipmanı hakkındaki en büyük yanılgı, bunun kur ve unut teknolojisi olduğudur. Öyle değildir. Bu sistemlerin düzenli olarak denetlenmesi, torba envanter yönetimi ve operatör eğitiminin yenilenmesi gerekir. BIBO sisteminin mükemmel bir şekilde kurulduğu, ancak üç yıl sonra bakım uygulamalarının özensizleştiği ve temelde uygun muhafaza protokolleri olmadan sadece hareketleri sürdürdükleri tesisler için danışmanlık yaptım.

Ayrıca -ve bu muhtemelen tartışmalı bir konudur- her farmasötik temiz odanın BIBO filtrasyonuna ihtiyacı yoktur. Muhafaza gereksinimleri ilave karmaşıklık ve maliyeti haklı çıkarmadığında müşterilerimle BIBO sistemlerinden vazgeçmeleri konusunda konuştum. Bazen uygun KKD ile düzgün tasarlanmış bir negatif basınç değiştirme prosedürü yeterlidir. BIBO sistemleri belirli bir muhafaza sorununu çözmeli, sadece tesisler listesinde bir onay kutusu olmamalıdır.

Toparlıyorum

Bakın, farmasötik BIBO uygulamaları temiz oda tasarımındaki en heyecan verici konu değildir, ancak ihtiyacınız olduğunda kritik öneme sahiptirler. Tehlikeli maddeler taşıyor, yüksek potensli bileşiklerle uğraşıyor veya yüksek muhafazalı biyogüvenlik ortamlarında çalışıyorsanız, uygun torba takma-çıkarma sistemlerine ve daha da önemlisi bunları doğru şekilde kullanmak için gerekli eğitim ve prosedürlere yatırım yapın.

Başta bahsettiğim Singapur'daki biyoteknoloji tesisi var ya? Onlara sitotoksik üretim hatlarında uygun spesifikasyonlara sahip bir BIBO sistemi kurduk, iki gün boyunca bakım ekiplerini değişim prosedürleri konusunda eğittik ve GMP denetiminden sorunsuz bir şekilde geçtiler. Bazen mesele sadece en başından itibaren doğru muhafaza için zaman ayırmaktır.

Ve dürüst olmak gerekirse? Beni bu işe geri döndüren şey de bu. İyi tasarlanmış bir sistem hem ürün kalitesini hem de operatör güvenliğini koruduğunda, bu oldukça tatmin edici. Doğrulama evrakları beni biraz çıldırtsa bile.