Минулого четверга я отримав панічний дзвінок від менеджера з якості біотехнологічного підприємства в Сінгапурі. Їхню стратегію стримування для нової лінії з виробництва цитотоксичних препаратів щойно помітили під час попереднього аудиту GMP, і, чесно кажучи, вся ситуація була заплутаною. Вони розробили свої системи фільтрації за принципом "мішок у мішок" на основі того, що працювало на попередньому підприємстві, але - поворот сюжету - цього разу вимоги до обробки повітря були зовсім іншими. Це те, що зводить мене з розуму при застосуванні BIBO у фармацевтиці: те, що чудово працює в одному стерильному виробничому приміщенні, може абсолютно не підходити для іншого.

Я займаюся ізоляцією чистих приміщень вже близько п'ятнадцяти років, переважно у фармацевтичній та біотехнологічній галузях в Азійсько-Тихоокеанському регіоні, і системи BIBO все ще дивують мене. Не в поганому сенсі - це одне з моїх улюблених рішень, коли ми маємо справу з небезпечними матеріалами або сильнодіючими АФІ. Але скільки разів я бачив, що вони неправильно вказані або (що ще гірше) неправильно підтримуються? Це, чесно кажучи, дратує.

Чому системи BIBO мають більше значення, ніж ви думаєте

У фармацевтичних чистих приміщеннях ви постійно балансуєте між двома конкуруючими потребами. Вам потрібен шалений рівень фільтрації повітря, щоб захистити ваш продукт від забруднення, але вам також потрібно захистити ваших операторів і навколишнє середовище від будь-яких неприємних речовин, які ви виробляєте. Стандартні фільтри HEPA не підійдуть, якщо ви маєте справу з цитотоксичними сполуками або живими патогенами.

Ось тут і з'являються системи "мішок у мішку", і вони досить розумні, якщо замислитися над цим. Відпрацьований фільтр HEPA або ULPA запечатується в мішки до і після вилучення, тому ви ніколи не наражаєте нікого на небезпеку контакту із забрудненим фільтруючим матеріалом. Звучить просто, чи не так? Але я бачив достатньо невдалих спроб заміни фільтрів, щоб знати, що головне - це виконання.

Я пам'ятаю один випадок (напевно, не варто про це розповідати, але все одно) на фармацевтичному заводі в Пенанг, де вони встановили корпус BIBO на первинній виробничій витяжці. Прекрасна система, належні фільтри з гелевими ущільнювачами, все працює. Але ніхто не навчив обслуговуючий персонал послідовності герметизації мішків. Під час першої заміни фільтра вони пошкодили внутрішній мішок, намагаючись зняти корпус фільтра. Нам довелося зупинити виробництво для дезінфекції, а затримка з перевіркою коштувала їм майже два тижні виробничого часу.

Це дійсно наштовхнуло мене на думку, що обладнання BIBO - це не просто купівля правильного обладнання, це ціла стратегія контролю забруднення.

Реальне застосування (де я насправді використовую ці речі)

З мого досвіду роботи зі стерильними виробничими потужностями є чотири сценарії, коли я навіть не розглядаю нічого, окрім належного налаштування BIBO:

Виробничі зони з високим рівнем забруднення: Коли ви виробляєте сильнодіючі АФІ або працюєте з цитотоксичними матеріалами, іншого способу безпечної заміни фільтрів просто не існує. Я працював на установках для виробництва онкологічних препаратів, де ГДР (гранично допустима доза опромінення) була настільки низькою, що навіть мікроскопічне опромінення фільтруючих матеріалів було неприпустимим. Системи BIBO для фармацевтичних чистих приміщень, які ми встановлювали, мали конфігурацію з двома мішками і безперервним моніторингом повітря під час заміни фільтрів. Перебір? Можливо. Але саме цього вимагала відповідність вимогам GMP, і, чесно кажучи, я спав спокійніше, знаючи, що оператори захищені.

Лабораторні витяжки BSL-3 та BSL-4: Слухайте, я не часто працюю з об'єктами BSL-4 (слава Богу), але я працював у кількох біотехнологічних лабораторіях BSL-3, і вимоги до ізоляції - це не жарти. Ви видаляєте повітря, яке потенційно забруднене життєздатними патогенами. Стандартні корпуси фільтрів просто не підходять з точки зору біобезпеки. Підхід "мішок у мішку" означає, що під час виймання забруднений фільтр ніколи не контактує з повітрям у приміщенні.

Витяжка вентиляційних установок для чистих приміщень у стерильних лініях наповнення: Це іноді дивує людей. Навіть у чистих приміщеннях з надлишковим тиском фільтрація відпрацьованих газів має вирішальне значення. Якщо ви проводите асептичні операції з розливу, ваші вихлопні HEPA-фільтри збирають усі частинки та потенційні мікробні забруднення, які витягуються з приміщення. Коли ці фільтри потребують заміни (і повірте, у вологому кліматі, як у Південно-Східній Азії, термін служби фільтрів може бути коротшим, ніж ви очікуєте), ви не хочете ризикувати, випускаючи забруднення назад у ваше приміщення.

Ізолятори для обробки та дозування порошків: Робота з фармацевтичними порошками є складною для фільтрів - проблеми із завантаженням виникають набагато швидше, ніж при роботі з рідинами. Я розробив рішення для локалізації біотехнологічних BIBO для, мабуть, дюжини приміщень для дозування порошків, і можливість безпечної заміни високонавантажених фільтрів, не наражаючи операторів на вплив пилу API, є надзвичайно важливою.

Що насправді має значення при виборі обладнання BIBO

Називайте мене старомодним, але я все ще починаю кожну фармацевтичну специфікацію BIBO з питання про фактичну частоту заміни фільтрів. Я бачив, як на багатьох підприємствах надмірно ускладнювали системи, не враховуючи термін служби фільтрів. Якщо ви міняєте фільтри кожні три місяці через високий вміст твердих частинок, вам потрібна система, яка дійсно проста в експлуатації, а не якась складна конфігурація з двома дверцятами, яка займає годину на фільтр.

Дизайн житла має набагато більше значення, ніж люди думають. Я віддаю перевагу двокамерним конструкціям, де надування і герметизація мішка відбуваються в окремій зоні від власне фільтрувального відсіку. (Кілька років тому я мав невдалий досвід з однокамерною системою, коли мішок застряг у рамці фільтра, і ми не змогли отримати належну герметизацію. Це була весела процедура знезараження... ні).

Якість мішків - це те, на чому заклади намагаються заощадитиі це не дає мені спокою щоразу. Ви замовляєте HEPA-фільтри фармацевтичного класу, іноді ULPA, якщо ви працюєте в середовищі ISO 5, але потім хтось із відділу закупівель замовляє найдешевші контейнери, які тільки може знайти. Ці мішки повинні витримувати фізичне навантаження при вилученні фільтрів, підтримувати цілісність ущільнення, а іноді працювати з дезінфікуючими речовинами, такими як пари перекису водню. Економити тут нерозумно і нерозумно.

Моніторинг та індикація фільтрів має бути інтегрованим, а не заднім числом. Моє стандартне налаштування включає моніторинг перепаду тиску на фільтрі та попередні сповіщення про наближення часу заміни. Це дає вам час для планування технічного обслуговування замість того, щоб мати справу з екстреною заміною фільтрів під час виробничих циклів.

Головний біль інсталяції, про який ніхто не говорить

Гаразд, тепер поговоримо про те, як насправді встановити та перевірити ці системи. Це не просто прикрутити корпус до повітропроводу і назвати це роботою.

Вимоги до простору завжди дивують своїми можливостями. Корпуси BIBO об'ємніші, ніж стандартні корпуси фільтрів, через камери ущільнення мішків. Мені довелося повністю перепланувати приміщення АХУ, тому що обладнання фізично не поміщалося у відведеному для нього просторі. Тепер я завжди проводжу обстеження об'єкта перед тим, як остаточно визначити специфікацію обладнання - цей урок я засвоїв на власному досвіді.

З'єднання повітропроводів Потрібно впоратися з перепадом тиску в системі BIBO, який, як правило, вищий, ніж у стандартних корпусах. У нас був випадок, коли існуючий витяжний вентилятор не зміг подолати додатковий опір, і нам довелося встановити вентилятор більшої потужності. Це додало три тижні до графіку і, ймовірно, $15,000 до бюджету. Невеселі розмови з менеджером проекту.

Вимоги до валідації для GMP-сумісних застосувань BIBO може бути напруженим. Ви не просто проводите стандартні випробування на герметичність HEPA - вам потрібно валідувати процес герметизації мішків, продемонструвати, що герметичність зберігається під час заміни фільтра, і часто проводити випробування з використанням сурогатних матеріалів. На одному фармацевтичному підприємстві в Індії протокол валідації складав 47 сторінок і зайняв майже місяць. Чи було це занадто? Можливо. Чи це те, що хотів бачити регуляторний аудитор? Безумовно.

Регіональні міркування (оскільки Азійсько-Тихоокеанський регіон відрізняється)

Працюючи переважно в цьому регіоні, варто згадати про деякі специфічні виклики. Вологість мій постійний ворог. Висока вологість навколишнього середовища впливає на продуктивність фільтра і може скоротити термін служби фільтра, особливо з HEPA-медіа. Я завжди рекомендую контролювати вологість перед системами BIBO в тропічному кліматі - це економить гроші в довгостроковій перспективі, хоча і збільшує початкові витрати.

Відфільтруйте доставку та наявність може бути складним. Більшість фармацевтичних фільтрів типу "мішок у мішку" виробляються в Європі або Північній Америці, тому час доставки може становити 8-12 тижнів. Я бачив, як на підприємствах виникали проблеми через те, що вони не планували довгі терміни доставки, а потім фільтри виходили з ладу, поки чекали на заміну. Запасайтеся критично важливими запасними частинами.

Місцевий досвід для технічного обслуговування суттєво відрізняється. У великих виробничих центрах, таких як Сінгапур чи Шанхай, немає проблем з пошуком технічного персоналу, який розуміється на системах BIBO. Але на вторинних ринках? Можливо, вам доведеться залучати спеціалістів або інвестувати значні кошти в навчання власної команди.

Що хотілося б, щоб більше людей розуміли

Найбільша помилка щодо стерильного виробничого обладнання BIBO полягає в тому, що це технологія "встановив і забув". Це не так. Ці системи потребують регулярних перевірок, управління запасами мішків та підвищення кваліфікації операторів. Я консультував підприємства, де система BIBO була ідеально встановлена, але через три роки практики обслуговування стали недбалими, і вони, по суті, просто виконували рухи без належних протоколів утримання.

Крім того - і це, мабуть, суперечливо - не кожна фармацевтична чиста кімната потребує фільтрації BIBO. Мені доводилося відмовляти клієнтів від систем BIBO, коли вимоги до ізоляції не виправдовували додаткової складності та вартості. Іноді достатньо правильно розробленої процедури зміни негативного тиску з відповідними ЗІЗ. Системи BIBO повинні вирішувати конкретну проблему ізоляції, а не просто бути галочкою у списку обладнання.

Підводячи підсумки

Застосування BIBO у фармацевтиці не є найцікавішою темою в дизайні чистих приміщень, але вони мають вирішальне значення, коли вони вам потрібні. Якщо ви працюєте з небезпечними матеріалами, маєте справу з сильнодіючими сполуками або працюєте в умовах біобезпеки з високим ступенем захисту, інвестуйте в належні системи пакування в мішки, а також - що не менш важливо - в навчання та процедури їх правильного використання.

Той біотехнологічний завод у Сінгапурі, про який я згадував на початку? Ми допомогли їм з належним чином підібраною системою BIBO на їхній лінії з виробництва цитотоксичних препаратів, провели дводенне навчання їхньої команди технічного обслуговування процедурам заміни, і вони без проблем пройшли аудит на відповідність вимогам GMP. Іноді просто потрібно витратити час, щоб забезпечити локалізацію з самого початку.

А якщо чесно? Це те, що змушує мене повертатися до цієї роботи. Коли добре продумана система захищає і якість продукції, і безпеку оператора, це приносить задоволення. Навіть якщо паперова тяганина з валідацією зводить мене з розуму.