El jueves pasado recibí una llamada de pánico de un responsable de calidad de una planta biotecnológica de Singapur. Su estrategia de contención para una nueva línea de producción de citotóxicos acababa de ser señalada durante una auditoría pre-GMP y, sinceramente, toda la situación era un desastre. Habían especificado sus sistemas de filtración bag-in-bag-out basándose en lo que había funcionado en sus instalaciones anteriores, pero -giro argumental- esta vez los requisitos de tratamiento del aire eran completamente distintos. Eso es lo que me vuelve loco de las aplicaciones farmacéuticas de BIBO: lo que funciona perfectamente en una instalación de fabricación estéril puede ser totalmente erróneo en otra.

Llevo unos quince años ocupándome de la contención en salas blancas, sobre todo en entornos farmacéuticos y biotecnológicos de Asia-Pacífico, y los sistemas BIBO siguen sorprendiéndome. No en el mal sentido, de hecho son una de mis soluciones preferidas cuando se trata de materiales peligrosos o API de alta potencia. Pero la cantidad de veces que los he visto mal especificados o (lo que es peor) mal mantenidos... Sinceramente, es molesto.

Por qué los sistemas BIBO son más importantes de lo que cree

La cuestión con las salas blancas farmacéuticas es que hay que equilibrar constantemente dos necesidades contrapuestas. Necesita niveles insanos de filtración de aire para proteger su producto de la contaminación, pero también tiene que proteger a sus operarios y al medio ambiente de cualquier cosa desagradable que esté fabricando. Los cambios HEPA estándar no son suficientes cuando se trata de compuestos citotóxicos o patógenos vivos.

Ahí es donde entran en juego los sistemas de bolsa dentro de bolsa fuera, que son bastante inteligentes si se piensa en ello. El filtro HEPA o ULPA gastado se sella dentro de bolsas de contención antes y después de retirarlo, de modo que nunca se expone a nadie al medio filtrante contaminado. Parece sencillo, ¿verdad? Pero he visto suficientes chapuzas en el cambio de filtros como para saber que la ejecución lo es todo.

Recuerdo este incidente (probablemente no debería compartir esto, pero de todos modos) en una planta farmacéutica en Penang donde habían instalado una carcasa BIBO en su escape de producción primaria. Hermoso sistema, filtros de gel sellado adecuado, las obras. Pero nadie había formado al personal de mantenimiento en la secuencia de sellado de las bolsas. Durante el primer cambio de filtro, comprometieron la bolsa interior al intentar retirar el marco del filtro. Tuvimos que parar la producción para descontaminarla, y el retraso en la validación les costó casi dos semanas de tiempo de fabricación.

Eso me hizo darme cuenta de que los equipos BIBO no consisten sólo en comprar el hardware adecuado, sino en toda la estrategia de control de la contaminación.

Las aplicaciones en el mundo real (donde realmente uso estas cosas)

En mi experiencia de trabajo con instalaciones de fabricación estériles, hay básicamente cuatro escenarios en los que ni siquiera consideraré nada excepto una configuración adecuada de BIBO:

Zonas de producción de alta contención: Cuando se fabrican API de alta potencia o se manipulan materiales citotóxicos, no hay otra forma de cambiar los filtros de forma segura. He trabajado en instalaciones para la producción de fármacos oncológicos en las que el OEL (límite de exposición ocupacional) era tan bajo que incluso la exposición microscópica a los medios filtrantes era inaceptable. Los sistemas BIBO para salas blancas farmacéuticas que instalamos tenían configuraciones de doble bolsa con monitorización continua del aire durante el cambio. ¿Excesivo? Tal vez. Pero eso es lo que exigía el cumplimiento de las GMP y, sinceramente, yo dormía mejor sabiendo que los operarios estaban protegidos.

Extractores de laboratorio BSL-3 y BSL-4: Mira, yo no trabajo con instalaciones BSL-4 a menudo (gracias a Dios), pero he hecho varios laboratorios de biotecnología BSL-3, y los requisitos de contención no son una broma. Estás expulsando aire potencialmente contaminado con patógenos viables. Las carcasas de filtro estándar simplemente no son suficientes desde una perspectiva de bioseguridad. El enfoque de bolsa dentro de bolsa fuera significa que el filtro contaminado nunca ve el aire ambiente durante la extracción.

Escape AHU para salas blancas en líneas de llenado estériles: Esto a veces sorprende a la gente. Incluso en las salas blancas de presión positiva, la filtración de los gases de escape es fundamental. Si realiza operaciones de llenado aséptico, sus filtros HEPA de escape recogen cualquier partícula y posible contaminación microbiana que salga de la sala. Cuando haya que cambiar esos filtros (y créame, en climas húmedos como el del sudeste asiático, la vida útil de los filtros puede ser más corta de lo que cabría esperar), no querrá arriesgarse a que vuelvan a entrar en sus instalaciones.

Aisladores de manipulación y dosificación de polvos: Las operaciones con polvos farmacéuticos son duras para los filtros: se producen problemas de carga mucho más rápido que con los procesos líquidos. He especificado soluciones de contención BIBO para biotecnología para probablemente una docena de salas de dispensación de polvo, y la capacidad de cambiar de forma segura filtros muy cargados sin exponer a los operadores al polvo API es enorme.

Lo que realmente importa al elegir un equipo BIBO

Llámenme de la vieja escuela, pero todavía empiezo cada especificación farmacéutica BIBO preguntando por la frecuencia real de cambio. He visto demasiados sistemas sobredimensionados porque no pensaban en la vida útil de los filtros. Si tiene que cambiar los filtros cada tres meses debido a la elevada carga de partículas, necesita un sistema que sea realmente fácil de manejar, no una compleja configuración de doble puerta que requiera una hora por filtro.

El diseño de la vivienda importa mucho más de lo que la gente cree. Prefiero los diseños de cámara dividida, en los que el inflado y el sellado de la bolsa se realizan en una zona separada del compartimento del filtro propiamente dicho. (Tuve una mala experiencia hace años con un sistema de una sola cámara en el que la bolsa quedó atrapada en el marco del filtro, y no pudimos conseguir un sellado adecuado. Fue un procedimiento de descontaminación divertido... no).

La calidad de las bolsas es un aspecto en el que los establecimientos intentan abaratar costesy siempre me molesta. Se especifican filtros HEPA de calidad farmacéutica, a veces ULPA si el entorno es ISO 5, pero alguien del departamento de compras encarga las bolsas de contención más baratas que encuentra. Esas bolsas tienen que soportar el estrés físico de la retirada del filtro, mantener la integridad del sellado y, a veces, hacer frente a agentes descontaminantes como el vapor de peróxido de hidrógeno. Escatimar en este aspecto es de sabios.

Control e indicación del filtro debe estar integrado, no ser una ocurrencia tardía. Mi configuración preferida incluye la monitorización de la presión diferencial a través del filtro y prealarmas cuando se acerca el momento del cambio. Le da tiempo para programar el mantenimiento en lugar de tener que lidiar con cambios de filtro de emergencia durante la producción.

Los dolores de cabeza de instalación de los que nadie habla

Bien, hablemos de instalar y validar estos sistemas. No es sólo atornillar una carcasa a sus conductos y llamarlo hecho.

Espacio necesario siempre parecen sorprender a las instalaciones. Las carcasas BIBO son más voluminosas que las carcasas de filtro estándar debido a las cámaras de sellado de bolsas. He tenido que rediseñar completamente salas de UTA porque el equipo no cabía físicamente en el espacio que habían asignado. Ahora siempre realizo estudios de las instalaciones antes de finalizar las especificaciones de los equipos.

Conexiones de conductos tienen que soportar la caída de presión en el sistema BIBO, que suele ser superior a la de las carcasas estándar. En una instalación, el extractor existente no pudo superar la resistencia añadida y tuvimos que instalar un extractor de mayor capacidad. Eso añadió tres semanas al plazo y probablemente $15.000 al presupuesto. No fueron conversaciones divertidas con el jefe de proyecto.

Requisitos de validación para aplicaciones BIBO que cumplan las GMP puede ser intensa. No se trata sólo de realizar pruebas de estanqueidad HEPA estándar: hay que validar el proceso de sellado de la bolsa, demostrar que se mantiene la contención durante el cambio de filtro y, a menudo, realizar pruebas de desafío con materiales sustitutivos. En una planta farmacéutica de la India, el protocolo de validación constaba de 47 páginas y tardó casi un mes en completarse. ¿Era excesivo? Probablemente. ¿Era lo que el auditor quería ver? Por supuesto.

Consideraciones regionales (porque Asia-Pacífico es diferente)

Al trabajar principalmente en esta región, hay algunos retos específicos que merece la pena mencionar. Humedad es mi enemigo constante. Una humedad ambiental elevada afecta al rendimiento de los filtros y puede reducir su vida útil, especialmente en el caso de los medios HEPA. Siempre recomiendo controlar la humedad antes de instalar sistemas BIBO en climas tropicales, ya que a la larga se ahorra dinero, aunque el coste inicial sea mayor.

Filtrar envío y disponibilidad puede ser complicado. La mayoría de los filtros bag-in-bag-out de calidad farmacéutica se fabrican en Europa o Norteamérica, por lo que los plazos de entrega pueden ser de 8 a 12 semanas. He visto instalaciones con problemas porque no habían previsto plazos de entrega largos y los filtros fallaban mientras esperaban los recambios. Hagan acopio de repuestos críticos.

Expertos locales en mantenimiento varía considerablemente. En los grandes centros de fabricación, como Singapur o Shanghai, no hay problema para encontrar técnicos que entiendan los sistemas BIBO. ¿Pero en mercados secundarios? Es posible que tenga que contratar a especialistas o invertir mucho en la formación de su propio equipo.

Lo que me gustaría que más gente entendiera

La idea más equivocada sobre los equipos BIBO de fabricación estéril es que se trata de una tecnología que se instala y se olvida. No es así. Estos sistemas requieren inspecciones periódicas, gestión del inventario de bolsas y actualización de la formación de los operarios. He trabajado como consultor para instalaciones en las que el sistema BIBO estaba perfectamente instalado, pero tres años más tarde, las prácticas de mantenimiento se habían vuelto descuidadas y básicamente se limitaban a realizar los movimientos sin protocolos de contención adecuados.

Además -y esto es probablemente controvertido- no todas las salas blancas farmacéuticas necesitan filtración BIBO. He disuadido a clientes de utilizar sistemas BIBO cuando los requisitos de contención no justificaban la complejidad y el coste añadidos. A veces, basta con un procedimiento de cambio de presión negativa correctamente diseñado con el EPI adecuado. Los sistemas BIBO deben resolver un problema específico de contención, no ser simplemente una casilla de verificación en una lista de instalaciones.

Para terminar

Mire, las aplicaciones BIBO farmacéuticas no son el tema más apasionante en el diseño de salas blancas, pero son fundamentales cuando se necesitan. Si manipula materiales peligrosos, trabaja con compuestos de alta potencia o en entornos de bioseguridad de alta contención, invierta en sistemas adecuados de entrada y salida de bolsas y, lo que es igualmente importante, en la formación y los procedimientos para utilizarlos correctamente.

¿La planta de biotecnología de Singapur que mencioné al principio? Les instalamos un sistema BIBO con las especificaciones adecuadas en su línea de producción de citotóxicos, pasamos dos días formando a su equipo de mantenimiento en los procedimientos de cambio y superaron la auditoría GMP sin problemas. A veces se trata simplemente de tomarse el tiempo necesario para realizar la contención correctamente desde el principio.

¿Y sinceramente? Eso es lo que me hace volver a este trabajo. Cuando un sistema bien diseñado protege tanto la calidad del producto como la seguridad del operario, es muy satisfactorio. Aunque el papeleo de validación me vuelva un poco loco.