Jeudi dernier, j'ai reçu un appel paniqué d'un responsable de la qualité d'une usine de biotechnologie à Singapour. Leur stratégie de confinement pour une nouvelle ligne de production de cytotoxiques venait d'être signalée lors d'un audit pré-GMP et, honnêtement, toute la situation était un véritable gâchis. Les systèmes de filtration "bag-in-bag-out" avaient été spécifiés sur la base de ce qui fonctionnait dans l'installation précédente, mais - coup de théâtre - les exigences en matière de traitement de l'air étaient totalement différentes cette fois-ci. C'est ce qui me rend fou dans les applications pharmaceutiques du BIBO : ce qui fonctionne parfaitement dans une installation de fabrication stérile peut être totalement inadapté à une autre.

Cela fait maintenant une quinzaine d'années que je m'occupe du confinement des salles blanches, principalement dans des environnements pharmaceutiques et biotechnologiques dans la région Asie-Pacifique, et les systèmes BIBO me surprennent toujours. Ce n'est pas une mauvaise chose : c'est en fait l'une des solutions que j'utilise lorsque nous avons affaire à des matières dangereuses ou à des principes actifs pharmaceutiques très puissants. Mais le nombre de fois où je les ai vus mal spécifiés ou (pire) mal entretenus ? C'est franchement ennuyeux.

Pourquoi les systèmes BIBO sont plus importants qu'on ne le pense

En ce qui concerne les salles blanches pharmaceutiques, il s'agit de trouver en permanence un équilibre entre deux besoins concurrents. Vous avez besoin d'un niveau de filtration de l'air exceptionnel pour protéger votre produit de la contamination, mais vous devez également protéger vos opérateurs et l'environnement des substances nocives que vous fabriquez. Les changements de filtres HEPA standard ne suffisent pas lorsque vous avez affaire à des composés cytotoxiques ou à des agents pathogènes vivants.

C'est là qu'interviennent les systèmes "bag-in-bag-out", qui sont très astucieux quand on y pense. Le filtre HEPA ou ULPA usagé est scellé dans des sacs de confinement avant et après son retrait, de sorte que personne n'est jamais exposé au média filtrant contaminé. Cela semble simple, n'est-ce pas ? Mais j'ai vu suffisamment de remplacements de filtres ratés pour savoir que l'exécution est primordiale.

Je me souviens d'un incident (je ne devrais probablement pas le partager, mais bon) dans une usine pharmaceutique à Penang où l'on avait installé un boîtier BIBO sur l'échappement de la production primaire. Un système magnifique, des filtres scellés au gel, tout ce qu'il faut. Mais personne n'avait formé l'équipe de maintenance à la séquence de scellement des sacs. Lors du premier changement de filtre, l'équipe a endommagé le sac intérieur en essayant de retirer le cadre du filtre. Nous avons dû arrêter la production pour décontaminer, et le retard de validation leur a coûté près de deux semaines de temps de fabrication.

Cela m'a permis de comprendre que l'équipement BIBO ne se limite pas à l'achat du matériel adéquat, mais concerne l'ensemble de la stratégie de contrôle de la contamination.

Les applications dans le monde réel (où j'utilise réellement ces choses)

D'après mon expérience des installations de fabrication stériles, il existe quatre scénarios dans lesquels je n'envisagerai rien d'autre qu'une installation BIBO appropriée :

Zones de production à haut niveau de confinement: Lorsque vous fabriquez des principes actifs pharmaceutiques très puissants ou que vous manipulez des substances cytotoxiques, il n'y a tout simplement pas d'autre moyen de changer les filtres en toute sécurité. J'ai travaillé sur des installations destinées à la production de médicaments oncologiques où la limite d'exposition professionnelle était si basse que même une exposition microscopique au média filtrant était inacceptable. Les systèmes BIBO pour salles blanches pharmaceutiques que nous avons installés avaient des configurations à double sac avec une surveillance continue de l'air pendant le remplacement. Une surenchère ? Peut-être. Mais c'est ce qu'exigeait la conformité aux BPF et, honnêtement, je dormais mieux en sachant que les opérateurs étaient protégés.

Aspirations des laboratoires BSL-3 et BSL-4: Je ne travaille pas souvent avec des installations BSL-4 (heureusement), mais j'ai travaillé dans plusieurs laboratoires de biotechnologie BSL-3 et les exigences en matière de confinement ne sont pas une plaisanterie. Vous évacuez de l'air potentiellement contaminé par des agents pathogènes viables. Les boîtiers de filtre standard ne suffisent pas du point de vue de la biosécurité. L'approche "bag-in-bag-out" signifie que le filtre contaminé ne voit jamais l'air ambiant lors de son retrait.

Extraction de la CTA de la salle blanche dans les lignes de remplissage stériles: Ce point surprend parfois les gens. Même dans les salles blanches à pression positive, la filtration des gaz d'échappement est essentielle. Si vous effectuez des opérations de remplissage aseptique, vos filtres HEPA d'évacuation recueillent toutes les particules et la contamination microbienne potentielle qui sortent de la pièce. Lorsque ces filtres doivent être remplacés (et croyez-moi, dans les climats humides comme l'Asie du Sud-Est, la durée de vie des filtres peut être plus courte qu'on ne le pense), vous ne voulez pas risquer de les relâcher dans votre établissement.

Isolateurs pour la manipulation et la distribution de poudres: Les opérations pharmaceutiques sur les poudres sont difficiles pour les filtres - les problèmes de chargement surviennent beaucoup plus rapidement qu'avec les processus liquides. J'ai spécifié des solutions de confinement biotechnologiques BIBO pour une douzaine de salles de distribution de poudres, et la possibilité de changer en toute sécurité des filtres très chargés sans exposer les opérateurs à la poussière d'API est énorme.

Ce qui compte vraiment dans le choix d'un équipement BIBO

On peut dire que je suis de la vieille école, mais je commence toujours chaque spécification BIBO pharmaceutique par une question sur la fréquence réelle de remplacement. J'ai vu trop d'installations surdimensionner les systèmes parce qu'elles n'avaient pas réfléchi à la durée de vie des filtres. Si vous changez les filtres tous les trois mois en raison d'une charge élevée en particules, vous avez besoin d'un système qui soit franchement facile à utiliser, et non d'une configuration complexe à double porte qui prend une heure par filtre.

La conception des logements est beaucoup plus importante qu'on ne le pense. Je préfère les systèmes à chambre séparée où le gonflage et le scellement du sac se font dans une zone séparée du compartiment du filtre proprement dit. (J'ai eu une mauvaise expérience il y a des années avec un système à chambre unique où le sac s'est coincé dans le cadre du filtre et nous n'avons pas pu obtenir une étanchéité correcte. Ce fut une procédure de décontamination amusante... mais pas du tout).

La qualité des sacs est le point sur lequel les établissements essaient de faire des économieset cela m'énerve à chaque fois. Vous spécifiez des filtres HEPA de qualité pharmaceutique, parfois ULPA si vous êtes dans un environnement ISO 5, mais quelqu'un de l'approvisionnement commande alors les sacs de confinement les moins chers qu'il peut trouver. Ces sacs doivent supporter le stress physique lié au retrait du filtre, maintenir l'intégrité du scellage et parfois faire face à des agents de décontamination tels que la vapeur de peroxyde d'hydrogène. Il n'y a pas de raison de lésiner sur ce point.

Surveillance et indication du filtre doit être intégré, et non pas pensé après coup. Mon installation préférée comprend la surveillance de la pression différentielle à travers le filtre et des pré-alarmes lorsque le moment du remplacement approche. Cela vous donne le temps de planifier la maintenance au lieu de devoir changer le filtre en urgence pendant les cycles de production.

Les maux de tête liés à l'installation dont personne ne parle

D'accord, parlons franchement de l'installation et de la validation de ces systèmes. Il ne s'agit pas simplement de boulonner un boîtier à votre réseau de conduits et de considérer que c'est fait.

Besoins en espace semblent toujours surprendre les installations. Les boîtiers BIBO sont plus volumineux que les boîtiers de filtres standard en raison des chambres de scellage des sacs. J'ai dû complètement réaménager des salles de CTA parce que l'équipement ne tenait pas dans l'espace qui lui avait été attribué. Aujourd'hui, je fais toujours des études de site avant de finaliser les spécifications de l'équipement - j'ai appris cette leçon à mes dépens.

Raccordements des conduits doivent gérer la chute de pression dans le système BIBO, qui est généralement plus élevée que dans les boîtiers standard. Dans une installation, le ventilateur d'extraction existant n'a pas pu surmonter la résistance supplémentaire et nous avons dû installer un ventilateur de plus grande capacité. Cela a ajouté trois semaines au calendrier et probablement $15 000 au budget. Les conversations avec le chef de projet n'ont pas été très agréables.

Exigences en matière de validation pour les applications BIBO conformes aux BPF peut être intense. Il ne s'agit pas seulement d'effectuer des tests d'étanchéité HEPA standard, mais aussi de valider le processus de scellage des sacs, de démontrer que le confinement est maintenu pendant le remplacement des filtres et, souvent, d'effectuer des tests de provocation avec des matériaux de substitution. Dans une usine pharmaceutique en Inde, le protocole de validation comptait 47 pages et a nécessité près d'un mois de travail. Était-ce exagéré ? Probablement. Était-ce ce que l'auditeur réglementaire voulait voir ? Absolument.

Considérations régionales (parce que l'Asie-Pacifique est différente)

Travaillant principalement dans cette région, certains défis spécifiques méritent d'être mentionnés. Humidité est mon ennemi permanent. Une humidité ambiante élevée affecte les performances des filtres et peut réduire leur durée de vie, en particulier pour les filtres HEPA. Je recommande toujours le contrôle de l'humidité en amont des systèmes BIBO dans les climats tropicaux - cela permet d'économiser de l'argent à long terme, même si cela augmente les coûts initiaux.

Filtre d'expédition et de disponibilité peut s'avérer difficile. La plupart des filtres ensachés de qualité pharmaceutique sont fabriqués en Europe ou en Amérique du Nord, et les délais de livraison peuvent donc être de 8 à 12 semaines. J'ai vu des établissements rencontrer des difficultés parce qu'ils n'avaient pas prévu de longs délais de livraison et que les filtres tombaient en panne alors qu'ils attendaient des remplacements. Stockez des pièces de rechange essentielles.

Expertise locale pour la maintenance varie considérablement. Dans les grands centres de production comme Singapour ou Shanghai, il n'y a aucun problème pour trouver des techniciens qui comprennent les systèmes BIBO. Mais sur les marchés secondaires ? Vous devrez peut-être faire appel à des spécialistes ou investir massivement dans la formation de votre propre équipe.

Ce que j'aimerais que plus de gens comprennent

L'idée la plus fausse concernant l'équipement de fabrication stérile BIBO est qu'il s'agit d'une technologie prête à l'emploi et à oublier. Ce n'est pas le cas. Ces systèmes nécessitent des inspections régulières, une gestion de l'inventaire des sacs et des mises à jour de la formation des opérateurs. J'ai consulté des établissements où le système BIBO avait été parfaitement installé, mais où, trois ans plus tard, les pratiques de maintenance s'étaient relâchées et où l'on se contentait d'effectuer les opérations sans protocole de confinement adéquat.

Par ailleurs, et c'est probablement un point controversé, toutes les salles blanches pharmaceutiques n'ont pas besoin de la filtration BIBO. J'ai convaincu des clients d'abandonner les systèmes BIBO lorsque les exigences en matière de confinement ne justifiaient pas la complexité et le coût supplémentaires. Parfois, une procédure de changement à pression négative correctement conçue avec un EPI approprié est suffisante. Les systèmes BIBO doivent résoudre un problème de confinement spécifique et ne pas être une simple case à cocher sur une liste d'installations.

Pour conclure

Les applications pharmaceutiques BIBO ne sont pas le sujet le plus passionnant de la conception des salles blanches, mais elles sont essentielles lorsque vous en avez besoin. Si vous manipulez des matières dangereuses, des composés très puissants ou si vous travaillez dans des environnements de biosécurité à haut niveau de confinement, investissez dans des systèmes d'ensachage appropriés et, ce qui est tout aussi important, dans la formation et les procédures permettant de les utiliser correctement.

Cette usine de biotechnologie à Singapour que j'ai mentionnée au début ? Nous leur avons fourni un système BIBO correctement spécifié sur leur ligne de production de cytotoxiques, nous avons passé deux jours à former leur équipe de maintenance sur les procédures de remplacement, et ils ont passé leur audit BPF sans problème. Parfois, il s'agit simplement de prendre le temps de bien concevoir le confinement dès le départ.

Et honnêtement ? C'est ce qui me fait revenir à ce travail. Lorsqu'un système bien conçu protège à la fois la qualité du produit et la sécurité de l'opérateur, c'est plutôt satisfaisant. Même si la paperasserie de validation me rend un peu fou.