تلقيت مكالمة مذعورة يوم الخميس الماضي من مدير الجودة في منشأة للتكنولوجيا الحيوية في سنغافورة. كانت استراتيجية الاحتواء الخاصة بهم لخط إنتاج جديد للسموم الخلوية قد تم الإبلاغ عنها للتو خلال تدقيق ما قبل ممارسات التصنيع الجيدة، وبصراحة، كان الوضع برمته فوضى. لقد قاموا بتحديد مواصفات أنظمة الترشيح التي تعمل بنظام الكيس داخل الكيس بناءً على ما كان يعمل في منشأتهم السابقة، ولكن - ولكن - متطلبات معالجة الهواء مختلفة تمامًا هذه المرة. هذا هو الشيء الذي يثير جنوني في تطبيقات BIBO الصيدلانية: ما يعمل بشكل جميل في إعداد تصنيع معقم يمكن أن يكون خاطئًا تمامًا في إعداد آخر.

انظر، لقد كنت أتعامل مع احتواء غرف الأبحاث منذ حوالي خمسة عشر عامًا حتى الآن، معظمها في بيئات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية في جميع أنحاء آسيا والمحيط الهادئ، ولا تزال أنظمة BIBO تفاجئني. ليس بطريقة سيئة - فهي في الواقع أحد الحلول التي ألجأ إليها عندما نتعامل مع المواد الخطرة أو واجهات برمجة التطبيقات عالية الفعالية. ولكن عدد المرات التي رأيتها غير محددة بشكل صحيح أو (الأسوأ) غير صحيحة؟ إنه أمر مزعج بصراحة.

أهمية أنظمة BIBO أكثر مما تعتقد

إليك ما يتعلق بغرف تنظيف المستحضرات الصيدلانية - فأنت توازن باستمرار بين حاجتين متنافستين. أنت بحاجة إلى مستويات مجنونة من تنقية الهواء لحماية منتجك من التلوث، ولكنك تحتاج أيضًا إلى حماية المشغلين والبيئة من أي مواد سيئة تقوم بتصنيعها. لن تنجح عمليات تغيير HEPA القياسية عندما تتعامل مع مركبات سامة للخلايا أو مسببات الأمراض الحية.

وهنا يأتي دور أنظمة كيس داخل كيس، وهي ذكية جدًا عندما تفكر في الأمر. يتم إغلاق فلتر HEPA أو فلتر ULPA المستنفد داخل أكياس الاحتواء قبل وبعد الإزالة، بحيث لا تعرض أي شخص فعليًا لوسائط الفلتر الملوثة. يبدو الأمر بسيطاً، أليس كذلك؟ لكنني رأيت ما يكفي من عمليات تغيير الفلتر الفاشلة لأعرف أن التنفيذ هو كل شيء.

أتذكر هذه الحادثة (ربما لا ينبغي أن أشارك هذا الأمر، ولكن على أي حال) في مصنع أدوية في بينانج حيث قاموا بتركيب مبيت BIBO على عادم الإنتاج الأساسي. نظام جميل، ومرشحات هلامية مناسبة محكمة الغلق، وكل شيء. لكن لم يقم أحد في الواقع بتدريب طاقم الصيانة على تسلسل إغلاق الأكياس. أثناء أول تغيير للمرشح، أفسدوا الكيس الداخلي أثناء محاولتهم إزالة إطار المرشح. اضطررنا إلى إيقاف الإنتاج لإزالة التلوث، وكلفهم التأخير في التحقق من الصحة ما يقرب من أسبوعين من وقت التصنيع.

لقد أوصلني ذلك حقًا إلى أن معدات BIBO لا تتعلق فقط بشراء الأجهزة المناسبة، بل تتعلق باستراتيجية مكافحة التلوث بأكملها.

تطبيقات العالم الحقيقي (حيث أستخدم هذه الأشياء بالفعل)

من خلال خبرتي في العمل مع منشآت التصنيع المعقمة، هناك أربعة سيناريوهات أساسية لن أفكر فيها حتى في أي شيء باستثناء إعداد BIBO المناسب:

مناطق الإنتاج عالية الاحتواء: عندما تقوم بتصنيع مكونات API عالية الفعالية أو التعامل مع المواد السامة للخلايا، لا توجد طريقة أخرى لتغيير المرشحات بأمان. لقد عملت على تركيبات لإنتاج أدوية الأورام حيث كان حد التعرض المهني (OEL) منخفضًا جدًا لدرجة أن التعرض لوسائط الترشيح المجهرية كان غير مقبول. كانت أنظمة BIBO لغرف الأبحاث الصيدلانية التي قمنا بتركيبها تحتوي على تكوينات مزدوجة الأكياس مع مراقبة مستمرة للهواء أثناء التغيير. مبالغة؟ ربما. ولكن هذا هو ما يتطلبه الامتثال لممارسات التصنيع الجيدة، وبصراحة، كنت أنام بشكل أفضل وأنا أعلم أن المشغلين كانوا محميين.

عوادم مختبرات BSL-3 و BSL-4: انظر، أنا لا أعمل مع مرافق BSL-4 في كثير من الأحيان (الحمد لله)، لكنني عملت في العديد من مختبرات BSL-3 للتكنولوجيا الحيوية، ومتطلبات الاحتواء ليست مزحة. أنت تستنفد الهواء الذي يحتمل أن يكون ملوثًا بمسببات الأمراض القابلة للحياة. علب المرشحات القياسية لا تفي بالغرض من منظور السلامة البيولوجية. يعني نهج كيس داخل كيس أن المرشح الملوث لا يرى هواء الغرفة أبدًا أثناء الإزالة.

عادم AHU AHU في خطوط التعبئة المعقمة: هذا الأمر يفاجئ الناس أحيانًا. حتى في غرف التنظيف ذات الضغط الإيجابي، فإن ترشيح العادم الخاص بك أمر بالغ الأهمية. إذا كنت تدير عمليات تعبئة معقمة فإن مرشحات العادم HEPA الخاصة بك تجمع أي جسيمات أو تلوث ميكروبي محتمل يتم سحبه من الغرفة. عندما تحتاج هذه الفلاتر إلى التغيير (وثق بي، في المناخات الرطبة مثل جنوب شرق آسيا، يمكن أن يكون عمر الفلتر أقصر مما تتوقع)، فأنت لا تريد المخاطرة بإطلاق ذلك مرة أخرى في منشأتك.

عوازل مناولة المساحيق وتوزيعها: عمليات المساحيق الصيدلانية قاسية على المرشحات - حيث تواجه مشكلات في التحميل أسرع بكثير من العمليات السائلة. لقد قمت بتحديد مواصفات حلول احتواء BIBO في مجال التكنولوجيا الحيوية لعشرات من غرف توزيع المساحيق، والقدرة على تغيير المرشحات المحملة بشكل كبير بأمان دون تعريض المشغلين لغبار المكونات الصيدلانية الصيدلانية النشطة أمر ضخم.

ما المهم في الواقع عند اختيار معدات BIBO

اعتبرني من الطراز القديم، ولكنني ما زلت أبدأ كل مواصفات BIBO الصيدلانية بالسؤال عن تردد التغيير الفعلي. لقد رأيت الكثير من المنشآت تبالغ في هندسة الأنظمة لأنها لم تفكر في عمر المرشح. إذا كنت تقوم بتغيير الفلاتر كل ثلاثة أشهر بسبب التحميل العالي للجسيمات، فأنت بحاجة إلى نظام سهل التشغيل بصراحة - وليس نظامًا معقدًا مزدوج الباب يستغرق ساعة لكل مرشح.

تصميم المساكن مهم أكثر مما يدركه الناس. أنا أفضل تصميمات الغرف المنفصلة حيث يحدث نفخ الكيس وإغلاقه في منطقة منفصلة عن حجرة الفلتر الفعلية. (كانت لدي تجربة سيئة منذ سنوات مع نظام الغرفة الواحدة حيث علق الكيس في إطار المرشح، ولم نتمكن من الحصول على ختم مناسب. كان ذلك إجراءً ممتعًا لإزالة التلوث... لا).

جودة الحقيبة هي المكان الذي تحاول فيه المنشآت أن ترخص أسعارهاوهذا يزعجني في كل مرة. أنت تحدد فلاتر HEPA من الدرجة الصيدلانية، وأحيانًا ULPA إذا كنت في بيئة ISO 5، ولكن بعد ذلك يطلب شخص ما في قسم المشتريات أكياس الاحتواء الأقل تكلفة التي يمكن أن يجدها. تحتاج هذه الأكياس إلى التعامل مع الإجهاد المادي لإزالة الفلتر، والحفاظ على سلامة الختم، وأحيانًا التعامل مع عوامل إزالة التلوث مثل بخار بيروكسيد الهيدروجين. إن التقتير هنا هو من قبيل البخل بالقرش والخداع.

مراقبة المرشح والإشارة إليه يجب أن تكون متكاملة، وليست فكرة لاحقة. يتضمن إعدادي المفضل مراقبة الضغط التفاضلي عبر الفلتر والإنذارات المسبقة عند اقتراب وقت التغيير. يمنحك الوقت لجدولة الصيانة بدلاً من التعامل مع تغييرات الفلتر الطارئة أثناء عمليات الإنتاج.

صداع التركيب الذي لا يتحدث عنه أحد

حسناً، حديث حقيقي عن تركيب هذه الأنظمة والتحقق من صحتها. لا يقتصر الأمر على تركيب مبيت في مجاري الهواء وتسميتها منتهية.

متطلبات المساحة يبدو أنها دائمًا ما تفاجئ المنشآت. إن مبيتات BIBO أضخم من مبيتات المرشحات القياسية بسبب غرف ختم الأكياس. لقد اضطررتُ إلى إعادة تصميم غرف وحدات التبريد الهوائي بالكامل لأن المعدات لا تتناسب ماديًا مع المساحة المخصصة لها. والآن أقوم دائمًا بإجراء دراسات استقصائية للموقع قبل الانتهاء من مواصفات المعدات - تعلمت هذا الدرس بالطريقة الصعبة.

توصيلات مجاري الهواء تحتاج إلى التعامل مع انخفاض الضغط عبر نظام BIBO، والذي عادةً ما يكون أعلى من العلب القياسية. كان لدينا عملية تركيب واحدة حيث لم تستطع مروحة العادم الحالية التغلب على المقاومة الإضافية، واضطررنا إلى تعديل مروحة ذات قدرة أعلى. أضاف ذلك ثلاثة أسابيع إلى الجدول الزمني وربما $15,000 إلى الميزانية. لم تكن المحادثات مع مدير المشروع ممتعة.

متطلبات التحقق من الصحة لتطبيقات BIBO المتوافقة مع ممارسات التصنيع الجيدة يمكن أن تكون مكثفة. أنت لا تقوم فقط بإجراء اختبار تسرب HEPA القياسي - فأنت بحاجة إلى التحقق من صحة عملية ختم الكيس، وإثبات الحفاظ على الاحتواء أثناء تغيير المرشح، وغالبًا ما تقوم بإجراء اختبار التحدي باستخدام مواد بديلة. في إحدى المنشآت الصيدلانية في الهند، بلغ عدد صفحات بروتوكول التحقق من الصحة 47 صفحة واستغرق إكماله شهرًا تقريبًا. هل كانت مبالغة؟ ربما. هل كان ما أراد المدقق التنظيمي رؤيته؟ بالتأكيد.

الاعتبارات الإقليمية (لأن منطقة آسيا والمحيط الهادئ مختلفة)

من خلال العمل بشكل أساسي في هذه المنطقة، هناك بعض التحديات المحددة الجديرة بالذكر. الرطوبة عدوي الدائم تؤثر الرطوبة المحيطة العالية على أداء الفلتر ويمكن أن تقلل من عمر الفلتر، خاصةً مع وسائط HEPA. أوصي دائمًا بالتحكم في الرطوبة في أنظمة BIBO في المناخات الاستوائية - مما يوفر المال على المدى الطويل على الرغم من أنه يضيف تكلفة أولية.

تصفية الشحن والتوافر يمكن أن يكون صعبًا. يتم تصنيع معظم الفلاتر ذات الأكياس داخل الأكياس الصيدلانية في أوروبا أو أمريكا الشمالية، لذلك يمكن أن تستغرق المهل الزمنية من 8 إلى 12 أسبوعًا. لقد رأيت منشآت واجهت مشاكل لأنها لم تخطط لفترات تسليم طويلة ثم تعطلت الفلاتر أثناء انتظار البدائل. قم بتخزين قطع الغيار الحرجة يا رفاق.

الخبرة المحلية للصيانة يختلف بشكل كبير. في مراكز التصنيع الرئيسية مثل سنغافورة أو شنغهاي، لا توجد مشكلة في العثور على فنيين يفهمون أنظمة BIBO. ولكن في الأسواق الثانوية؟ قد تحتاج إلى جلب متخصصين أو الاستثمار بكثافة في تدريب فريقك الخاص.

ما أتمنى أن يفهمه المزيد من الناس

إن أكبر اعتقاد خاطئ حول معدات BIBO المعقمة للتصنيع هو أنها تقنية الضبط والنسيان. إنها ليست كذلك. تحتاج هذه الأنظمة إلى فحص منتظم، وإدارة مخزون الأكياس، وتجديد تدريب المشغلين. لقد قدمت استشارات لمنشآت تم فيها تركيب نظام BIBO بشكل مثالي، ولكن بعد ثلاث سنوات، أصبحت ممارسات الصيانة غير متقنة وكانت في الأساس مجرد إجراءات روتينية دون بروتوكولات احتواء مناسبة.

أيضًا - وهذا أمر مثير للجدل على الأرجح - لا تحتاج كل غرفة نظافة صيدلانية إلى ترشيح BIBO. لقد أقنعت العملاء بعدم استخدام أنظمة BIBO عندما لا تبرر متطلبات الاحتواء التعقيد والتكلفة الإضافية. أحيانًا يكون إجراء تغيير الضغط السلبي المصمم بشكل صحيح مع معدات الوقاية الشخصية المناسبة كافيًا. يجب أن تحل أنظمة BIBO مشكلة احتواء محددة، وليس مجرد خانة اختيار في قائمة المرافق.

الخاتمة

انظر، إن تطبيقات BIBO الصيدلانية ليست الموضوع الأكثر إثارة في تصميم غرف الأبحاث، ولكنها مهمة للغاية عندما تحتاج إليها. إذا كنت تتعامل مع مواد خطرة أو تتعامل مع مركبات عالية الفعالية أو تعمل في بيئات السلامة الحيوية عالية الاحتواء، استثمر في أنظمة مناسبة لوضع الأكياس في الأكياس في كيس داخل كيس - والأهم من ذلك - في التدريب والإجراءات اللازمة لاستخدامها بشكل صحيح.

منشأة التكنولوجيا الحيوية في سنغافورة التي ذكرتها في البداية؟ لقد رتبنا لهم نظام BIBO محدد المواصفات بشكل صحيح على خط إنتاج السموم الخلوية لديهم، وقضينا يومين في تدريب فريق الصيانة لديهم على إجراءات التغيير، واجتازوا تدقيق ممارسات التصنيع الجيدة دون مشاكل. في بعض الأحيان، يتعلق الأمر في بعض الأحيان بأخذ الوقت الكافي للقيام بالاحتواء منذ البداية.

وبصراحة؟ هذا ما يجعلني أعود إلى هذا العمل. عندما يحمي النظام المصمم جيدًا كلاً من جودة المنتج وسلامة المشغل، فهذا أمر مُرضٍ للغاية. حتى لو كانت الأعمال الورقية للتحقق من الصحة تقودني إلى الجنون قليلاً.