Fehler bei der Gerätezertifizierung kosten Pharmahersteller durchschnittlich 3-6 Monate Projektverzögerung und Hunderttausende an Kosten für die Behebung. Die Ursache liegt nicht in einer unzureichenden Technologie, sondern in der Komplexität des Umgangs mit zwei parallelen Regelwerken. Die ISO-Norm 14644 gibt die technischen Maßstäbe für die Partikelkontrolle und die Luftstromleistung vor. Die GMP-Vorschriften verlangen ein Qualitätsmanagementsystem, das diese technischen Standards mit einer strengen Dokumentation, Validierungsprotokollen und Strategien zur Kontaminationskontrolle umgibt. Die meisten Unternehmen sind mit einem der beiden Rahmenwerke bestens vertraut, haben aber Schwierigkeiten an der Schnittstelle, an der die technische Leistung die verfahrenstechnischen Qualitätsanforderungen erfüllen muss.

Die Anforderungen haben sich erheblich verschärft. Die behördlichen Inspektionen konzentrieren sich zunehmend auf die Datenintegrität, Kontaminationskontrollstrategien und den vollständigen Prüfpfad von der Geräteentwicklung bis zur laufenden Überwachung. Mit der Überarbeitung des EU-GMP-Anhangs 1 im Jahr 2022 wurden die Anforderungen an Barrieresysteme und wissenschaftlich fundierte Kontaminationskontrollen verschärft, während die FDA-Leitlinien weiterhin den Schwerpunkt auf einen Lebenszyklusansatz bei der Validierung legen. Reinraum-Ausrüstung unterliegt nun einer Kontrolle, die über die Erstzertifizierung hinausgeht und alle Kalibrierungsprotokolle, Druckdifferenzmessungen und Entscheidungen zur Änderungskontrolle während der gesamten Betriebsdauer umfasst.

Verständnis der ISO 14644-Klassen und GMP-Grad-Anforderungen

Technischer Klassifizierungsrahmen

ISO 14644-1 legt neun Reinheitsklassen auf der Grundlage der maximal zulässigen Partikelkonzentration bei bestimmten Größen fest. ISO 5 erlaubt 3.520 Partikel ≥0,5 µm pro Kubikmeter in Ruhe. ISO 7 erlaubt 352.000 Partikel bei demselben Grenzwert. ISO 8 erlaubt 3.520.000. Dies sind objektive, messbare Grenzwerte, die durch Partikelzählprotokolle verifiziert werden. Das Klassifizierungssystem bietet eine universelle Sprache für die Reinraumleistung in allen Branchen - von der Halbleiterherstellung über die Luft- und Raumfahrt bis hin zur Pharmaindustrie.

Quelle: ISO 14644-1:2015 und EU-GMP Anhang 1. ISO 14644-1 definiert die neun Reinheitsklassen anhand von Schwellenwerten für die Partikelkonzentration, während EU-GMP-Anhang 1 diese technischen Klassifizierungen auf die Anforderungen an die pharmazeutische Herstellungsqualität für sterile Produkte überträgt.

Pharmazeutische Qualitätsschicht

EU-GMP Anhang 1 bildet die ISO-Klassen auf die pharmazeutischen Produktionsklassen ab, fügt jedoch kritische Anforderungen hinzu. Klasse A (ISO 5) bezeichnet kritische Zonen, in denen das Produkt oder die Behälter mit der Umgebung in Berührung kommen. Klasse B (ISO 7 im Ruhezustand) dient als Hintergrund für aseptische Verfahren. Das GMP-Rahmenwerk verweist nicht nur auf die ISO-Klassifizierungen, sondern bettet sie in eine Kontaminationskontrollstrategie ein, die die Leistung der Geräte mit Personalkontrollen, dem Anlagendesign, Sterilisationsprozessen und Materialtransferprotokollen verbindet. Das Erreichen der Partikelzahl nach ISO 5 bedeutet nichts, wenn Ihre Dokumentation unvollständig oder Ihr Änderungskontrollverfahren lückenhaft ist.

Strategische Integration der Compliance

Wir haben beobachtet, dass Einrichtungen die ISO-Klassifizierungsprüfung bestanden haben, aber bei GMP-Inspektionen aufgrund unzureichender praktikabler Überwachungsprogramme oder unvollständiger Validierungsdokumentation durchgefallen sind. Die Unterscheidung ist wichtig: Die ISO gibt technische Kriterien für das Bestehen/Nichtbestehen der Geräteleistung vor. GMP verlangt, dass die Leistung im Rahmen eines Qualitätssystems aufrechterhalten wird, das Kalibrierungspläne, Aufzeichnungen über Bedienerschulungen, Untersuchungen von Abweichungen und regelmäßige Überprüfungen umfasst. Ihre Zertifizierungsstrategie muss beide Dimensionen gleichzeitig von Projektbeginn an berücksichtigen, nicht erst nacheinander während der Inbetriebnahme.

Kompletter Lebenszyklus der Gerätequalifizierung: DQ, IQ, OQ, PQ

Entwurfs- und Installationsphasen

Bei der Designqualifizierung wird vor Beginn der Fertigung überprüft, ob die Gerätespezifikationen mit den Anforderungen der Benutzer und den gesetzlichen Normen übereinstimmen. Diese vorgelagerte Überprüfung verhindert kostspielige Umgestaltungen während der Projektlaufzeit. Die Auswahl des Lieferanten ist von entscheidender Bedeutung - Hersteller, die vorvalidierte Designs mit umfassenden Dokumentationspaketen anbieten, beschleunigen den Abschluss der DQ. Es folgt die Installationsqualifizierung, bei der bestätigt wird, dass die Geräte wie angegeben vor Ort ankommen, die Versorgungsleitungen ordnungsgemäß angeschlossen sind und die Installation mit den genehmigten Zeichnungen übereinstimmt. Die IQ-Dokumentation umfasst Kalibrierungszertifikate für Instrumente, Materialzertifikate für Baumaterialien und die Überprüfung, ob die Softwareversionen den Spezifikationen entsprechen.

Quelle: ISO 14644-3:2019 und EU-GMP Anhang 1. ISO 14644-3 enthält die Prüfverfahren, die während der PQ zur Validierung der Reinraumleistung durchgeführt werden, während GMP Annex 1 den gesamten Qualifizierungszyklus als Teil der Anlagenvalidierung für die Sterilherstellung vorschreibt.

Betriebs- und Leistungsvalidierung

Bei der Betriebsqualifizierung wird jede Funktion über den gesamten Betriebsbereich getestet - Durchfluss vom minimalen bis zum maximalen Sollwert, Alarmfunktionen unter simulierten Fehlerbedingungen, Druckdifferenzverhalten bei Türöffnungszyklen. OQ-Protokolle müssen das System herausfordern und nicht nur die nominale Leistung demonstrieren. Die Leistungsqualifizierung führt aus ISO 14644-3 Prüfverfahren in der tatsächlichen Produktionsumgebung mit repräsentativem Personal und Verfahren. PQ bestätigt, dass die Ausrüstung ihre ISO-Klassifizierung während des normalen Betriebs beibehält, nicht nur unter kontrollierten Testbedingungen mit minimaler Aktivität.

Sequentielle Abhängigkeiten und Risiko

Jede Qualifikationsstufe baut auf der vorhergehenden auf. Die IQ kann erst nach Genehmigung der DQ beginnen. Die OQ setzt eine abgeschlossene IQ voraus. Die PQ hängt von einer erfolgreichen OQ ab. Ein einziger fehlgeschlagener Test kann zu einer Rückwirkung führen, die eine erneute Durchführung der vorangegangenen Phasen erfordert. Der sequentielle Charakter schafft ein Zeitplanrisiko, das mit zunehmender Komplexität steigt. Ein Sechs-Zonen-Reinraum mit mehreren Barrieresystemen kann allein für die Durchführung der Qualifizierung 8-12 Wochen benötigen, vorausgesetzt, der erste Durchgang ist erfolgreich. Berücksichtigt man die unvermeidlichen Protokolländerungen und Ausrüstungsanpassungen, so ergeben sich realistische Zeitpläne von 16-20 Wochen vom Beginn der IQ bis zum Abschluss der PQ.

ISO 14644-3 Prüfprotokolle: Partikelzählung zur Filterintegrität

Überprüfung der Partikelzählung in der Luft

Die Partikelzählung validiert die ISO-Klassifizierung durch die Messung von Partikeln in der Luft in bestimmten Größen in der kontrollierten Zone. Probenahmeorte, -mengen und -dauer folgen standardisierten Protokollen. Die Tests finden im Ruhezustand statt, wobei die Systeme in Betrieb sind, aber kein Personal oder Prozesse anwesend sind. Die Tests im Betrieb umfassen normale Aktivitäten. Die Protokolle sind streng - die ISO-5-Klassifizierung kann mehr als 20 Probenahmestellen mit mehreren Proben pro Stelle erfordern. Die Ergebnisse müssen mit statistischer Sicherheit zeigen, dass die Partikelkonzentrationen in der gesamten Zone unter den Klassengrenzwerten bleiben, nicht nur an günstigen Stellen.

Quelle: ISO 14644-3:2019 und ISO 14644-2:2021. ISO 14644-3 definiert die genormten Prüfmethoden und -verfahren für die Charakterisierung von Reinräumen, während ISO 14644-2 die maximalen Intervalle für regelmäßige Wiederholungsprüfungen zum Nachweis der kontinuierlichen Einhaltung der Anforderungen festlegt.

Testen kritischer Systemparameter

Die Prüfung der Luftströmungsgeschwindigkeit verifiziert, dass unidirektionale Strömungsgeräte eine gleichmäßige Geschwindigkeit im gesamten Arbeitsbereich aufrechterhalten - typischerweise 0,36-0,54 m/s (70-107 fpm) mit ≤20% Variation. Die Gleichmäßigkeit der Geschwindigkeit wirkt sich direkt auf die Wirksamkeit der Partikelabreinigung und der Kontaminationskontrolle aus. Druckdifferenztests bestätigen die korrekten Kaskadenbeziehungen zwischen benachbarten Zonen. Zonen der Klasse A halten einen positiven Druck im Verhältnis zu den Zonen der Klasse B aufrecht. Klasse B hält einen positiven Druck im Verhältnis zu Klasse C aufrecht. Die Überwachung des Differenzdrucks muss kontinuierlich erfolgen - kurze Abweichungen während des Materialtransfers oder der Bewegung von Personen können die Kontaminationskontrolle beeinträchtigen.

Bewertung der Filterintegrität und Rückgewinnung

Bei der Integritätsprüfung von HEPA-Filtern werden Aerosolprüfverfahren - in der Regel PAO (Polyalphaolefin) oder thermische Erzeugung - eingesetzt, um Lecks in den Filtermedien oder Bypässe um Dichtungen herum zu erkennen. Die nachgelagerte Prüfung identifiziert Leckstellen, die behoben werden müssen. Ein einziges 0,003-Zoll-Pinhole kann Tausende von Partikeln durchlassen und die ISO-5-Klassifizierung gefährden. Die Erholungsprüfung misst die Zeit, die benötigt wird, bis die Partikelzahl nach einem simulierten Kontaminationsereignis wieder die Klassifizierungsgrenzen erreicht. Eine schnelle Erholung deutet auf eine robuste Luftströmung und Filterkapazität hin. Ich habe Geräte erlebt, die technisch gesehen die ISO 5-Klassifizierung im Ruhezustand erfüllten, aber nach einer kurzen Aktivität mehr als 45 Minuten benötigten, um sich zu erholen - für eine aseptische Verarbeitung mit kontinuierlicher Produktexposition inakzeptabel.

GMP Anhang 1 und FDA-Anforderungen für die Sterilherstellung

Stiftung Kontaminationskontrollstrategie

Die Überarbeitung des EU-GMP-Anhangs 1 für 2022 schreibt eine umfassende, wissenschaftlich fundierte Kontaminationskontrollstrategie als übergreifenden Rahmen für die Sterilherstellung vor. Bei der CCS handelt es sich nicht um ein Dokument, sondern um ein integriertes System, das die Planung der Anlage, die Qualifizierung der Ausrüstung, die Umweltüberwachung, die Personalkontrollen, den Materialfluss und mikrobiologische Programme umfasst. Die Anlagenleistung ist nur ein Element innerhalb dieses ganzheitlichen Ansatzes. Ihr Isolatoren und Laminar-Flow-Systeme müssen nicht nur die Einhaltung der ISO-Klassifizierung nachweisen, sondern auch die Integration mit den umgebenden Kontrollen, einschließlich Sterilisationsverfahren, Kittelprotokollen und Validierung aseptischer Techniken.

Quelle: EU-GMP Anhang 1. Diese Richtlinie schreibt eine umfassende Kontaminationskontrollstrategie vor, bei der die Leistung der Geräte mit der Sterilisation, den Personalkontrollen und dem Materialtransfer integriert wird, wobei die Reinraumgeräte als kritisches Element innerhalb des umfassenderen Qualitätsmanagementsystems behandelt werden.

Barrieresystem-Schwerpunkt

Sowohl in Anhang 1 als auch in den FDA-Richtlinien werden fortschrittliche Barrieretechnologien - Isolatoren und Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang - nachdrücklich empfohlen, um menschliche Eingriffe in kritischen Zonen zu minimieren. Die Aufsichtsbehörden betrachten das Personal als das größte Kontaminationsrisiko. Isolatoren sorgen für eine physische Trennung zwischen dem Bedienpersonal und der kritischen Zone. RABS schränken den Zugang ein, wobei eine teilweise Offenheit erhalten bleibt. Die behördliche Präferenz ist eindeutig: Es muss eine stichhaltige Begründung für den Verzicht auf Barrieretechnik für die aseptische Verarbeitung vorgelegt werden. Barrieresysteme verlagern die Last der Einhaltung der Vorschriften auf die Prüfung der Integrität des Containments und die Qualifizierung von Handschuhen und Stulpen, verringern aber das Kontaminationsrisiko durch das Personal erheblich.

Datenintegrität und Audit-Bereitschaft

Die Einhaltung der GMP-Richtlinien erstreckt sich nicht nur auf die technische Leistung, sondern auch auf die Datenintegrität. Jede Partikelzählung, jede Druckdifferenzmessung, jedes Kalibrierungsprotokoll und jede Entscheidung zur Änderungskontrolle muss mit vollständiger Rückverfolgbarkeit aufgezeichnet werden. Die Aufsichtsbehörden nehmen den Prüfpfad genau unter die Lupe - wer hat wann, mit welcher Methode und mit welcher Überprüfung und Genehmigung Daten aufgezeichnet. Elektronische Aufzeichnungen erfordern Part 11-konforme Systeme. Papieraufzeichnungen erfordern kontrollierte Formulare und eine sichere Aufbewahrung. Der Dokumentationsaufwand übersteigt oft den technischen Prüfaufwand. Berücksichtigen Sie bei der Planung Ihres Compliance-Programms angemessene Ressourcen für die Erstellung, Überprüfung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen.

Häufigkeit der laufenden Überwachung und periodische Wiederholungsprüfungen

Kontinuierliche versus periodische Anforderungen

ISO 14644-2 legt die maximalen Intervalle für regelmäßige Wiederholungsprüfungen fest - in der Regel 6-12 Monate, je nach ISO-Klasse und Risiko. Die Prüfung der Filterintegrität erfolgt in Abständen von 6-12 Monaten. Die Überprüfung der Luftströmungsgeschwindigkeit erfolgt nach einem jährlichen Zeitplan. Diese periodischen Tests liefern Momentaufnahmen der Leistung zu bestimmten Zeitpunkten. Zu den GMP-Anforderungen kommt eine kontinuierliche Umgebungsüberwachung hinzu - Partikelzählung in Echtzeit in den Zonen der Klasse A, kontinuierliche Aufzeichnung der Druckdifferenz und routinemäßige Überwachung der Lebensfähigkeit durch aktive Luft- und Oberflächenproben. Diese doppelte Anforderung bedeutet, dass die laufenden Betriebskosten die Ausgaben für die Erstqualifizierung deutlich übersteigen.

Quelle: ISO 14644-2:2021. Diese Norm legt die Anforderungen und maximalen Intervalle für den Nachweis der kontinuierlichen Einhaltung der Vorschriften für Reinräume fest, einschließlich des Überwachungsplans und der periodischen Prüfverfahren, die für den Nachweis einer gleichbleibenden Luftreinheitsklassifizierung erforderlich sind.

Risikobasierte Überwachungsprogramme

Nicht alle Zonen erfordern die gleiche Überwachungsintensität. Kritische Gebiete der Stufe A erfordern eine kontinuierliche Partikelüberwachung mit häufiger Entnahme lebensfähiger Proben. Unterstützende Bereiche der Stufe C erfordern möglicherweise nur tägliche Partikelzählungen und wöchentliche Überwachung der Lebensfähigkeit. Die Risikobewertung bestimmt das Programmdesign - je höher das Risiko einer Produktexposition ist, desto intensiver muss die Überwachung sein. Studien zur Medienbefüllung, Prozesssimulationen und Kontaminationsuntersuchungen liefern Informationen zum Risikoverständnis. Das Überwachungsprogramm muss angepasst werden, wenn sich die Prozesse ändern, neue Produkte auf den Markt kommen oder Änderungen an den Anlagen vorgenommen werden.

Entwicklung der prädiktiven Analytik

Herkömmliche periodische Prüfungen führen zu Zeitfenstern mit unbekanntem Gerätestatus zwischen den geplanten Ereignissen. Wir implementieren Sensornetzwerke mit kontinuierlichen Datenströmen, die prädiktive Analyseplattformen speisen. Algorithmen für maschinelles Lernen erkennen subtile Leistungsverschlechterungen, bevor es zu Klassifizierungsfehlern kommt. Druckdifferenztrends, Luftströmungsgeschwindigkeitsmuster und Partikelzahlschwankungen geben frühzeitig Hinweise auf Filterbelastung, Dichtungsschäden oder Systemungleichgewichte. Dadurch wird die Einhaltung der Vorschriften von einer reaktiven Prüfung zu einer proaktiven Sicherheit, die ungeplante Ausfallzeiten reduziert und die Betriebsdauer der Anlagen verlängert.

Ausrüstungsspezifische Konformität: Isolatoren, RABS und Laminar Flow

Prüfung von Geräten mit unidirektionalem Durchfluss

Laminar-Flow-Kabinen und biologische Sicherheitswerkbänke beruhen auf einem unidirektionalen Luftstrom, der Partikel aus kritischen Arbeitsbereichen wegbläst. Die Konformitätsprüfung verifiziert die Gleichmäßigkeit der Geschwindigkeit über der Arbeitsfläche - typischerweise 0,36-0,54 m/s mit einer Abweichung von ≤20%. Die Visualisierung des Rauchmusters bestätigt die richtige Luftstromrichtung ohne Turbulenzen oder tote Zonen. Einschließungstests für BSCs bestätigen, dass kontaminierte Luft nicht durch die Frontöffnung aus dem Schrank entweicht. Diese Geräte müssen sorgfältig platziert werden - benachbarte Luftströme von HVAC-Diffusoren, Personenbewegungen oder Türöffnungen können das laminare Strömungsmuster stören und den Schutz beeinträchtigen.

Quelle: ISO 14644-3:2019 und ISO 14644-7. ISO 14644-3 enthält die allgemeinen Prüfverfahren für Reinraumausrüstungen, während ISO 14644-7 speziell die zusätzlichen Anforderungen an den Einschluss und die Dichtheitsprüfung von Isolatoren und Barrieresystemen mit eingeschränktem Zugang regelt, die in der pharmazeutischen Produktion verwendet werden.

Isolator und RABS-Qualifizierung

Bei Isolatoren sind Dichtheitsprüfungen erforderlich, um die physische Integrität des Gehäuses, der Handschuh- und Stulpenöffnungen und der Materialtransfersysteme zu überprüfen. Die Druckabfallprüfung quantifiziert die Leckraten - in der Regel ≤0,5% Volumen pro Stunde bei einer bestimmten Druckdifferenz. Die Unversehrtheit der Handschuhe wird vor jedem Gebrauch durch Sichtprüfung und regelmäßige Druck-/Vakuumtests überprüft. Die Validierung der Biodekontamination beweist die Wirksamkeit von Wasserstoffperoxiddampf oder anderen Sterilisationsmethoden. Für RABS gelten ähnliche Anforderungen an die Containment-Prüfung, allerdings mit weniger strengen Spezifikationen aufgrund ihrer halboffenen Bauweise.

Auswirkungen der Technologieauswahl

Die Wahl der Ausrüstung wirkt sich direkt auf die Komplexität der Einhaltung von Vorschriften und den betrieblichen Aufwand aus. Herkömmliche Reinräume erfordern eine umfassende Umgebungsüberwachung und intensive Personalkontrollen. Isolatoren erfordern eine strenge Validierung des Containments und eine Dekontaminationsqualifizierung, reduzieren aber die Anforderungen an die Umweltüberwachung. RABS bieten einen mittleren Schutz mit moderaten Prüfpflichten. Jede Technologie hat ihre eigenen Vorteile - Flexibilität der Reinräume, Isolatoreinschluss, Zugänglichkeit der RABS. Bei der Auswahl müssen die Kosten für die Einhaltung der Vorschriften gegen die betrieblichen Anforderungen und die Toleranz gegenüber Kontaminationsrisiken abgewogen werden.

Verpflichtungen zur Kalibrierung, Dokumentation und Änderungskontrolle

Anforderungen an die Gerätekalibrierung

Für alle Überwachungs- und Kontrollinstrumente ist eine dokumentierte Kalibrierung erforderlich, die auf nationale Standards zurückgeführt werden kann - NIST in den USA, NPL im Vereinigten Königreich oder entsprechende nationale Metrologieinstitute. Partikelzähler werden jährlich mit Polystyrol-Latexkugeln kalibriert, die auf NIST rückführbar sind. Druckmessgeräte werden anhand von Eigengewichtsmessgeräten oder Präzisionsstandards kalibriert. Luftstrommesser werden mit zertifizierten Kalibriertunneln kalibriert. Temperatur- und Feuchtigkeitssensoren werden anhand von Referenzstandards kalibriert. Der Kalibrierungsplan muss die Kritikalität der Geräte berücksichtigen - Geräte, die direkt die ISO-Klassifizierung überprüfen, müssen möglicherweise häufiger kalibriert werden als unterstützende Geräte.

Quelle: EU-GMP Anhang 1. Diese Richtlinie schreibt strenge Qualitätssicherungsprozesse vor, einschließlich Kalibrierungsplänen, umfassender Dokumentation und formeller Änderungskontrolle, um sicherzustellen, dass die Leistung der technischen Ausrüstung in einem überprüfbaren Qualitätsmanagementsystem verankert ist.

Dokumentation Architektur

Jede Testdurchführung, jedes Kalibrierungsereignis, jede Wartungsmaßnahme und jeder Betriebsparameter erfordert eine Dokumentation mit vollständiger Rückverfolgbarkeit. Protokollbasierte Prüfungen erfordern vorab genehmigte Verfahren, in denen Akzeptanzkriterien, Probenahmestellen und Prüfmethoden festgelegt sind. Durchgeführte Protokolle enthalten Rohdaten, Berechnungen, Abweichungen und Schlussfolgerungen. Kalibrierungsprotokolle dokumentieren den Ist- und Soll-Zustand, die verwendeten Standards und das nächste Fälligkeitsdatum. In Wartungsprotokollen werden Filterwechsel, der Austausch von Dichtungen und Korrekturmaßnahmen festgehalten. Die Dokumentenhierarchie - vom Validierungsmasterplan bis hin zu den einzelnen Prüfprotokollen - muss für die behördliche Überprüfung eindeutig verknüpft sein.

Prozess der Änderungskontrolle

Jede Änderung an Geräten, Betriebsparametern oder Überwachungsprogrammen löst eine formelle Änderungskontrolle aus. Der Prozess bewertet die Auswirkungen des Kontaminationsrisikos und bestimmt, ob eine Neuqualifizierung erforderlich ist. Aktualisierungen der Softwareversion können Validierungstests erfordern. Filteränderungen erfordern Integritätstests. Drucksollwertanpassungen können eine erneute Überprüfung des Luftstroms erfordern. Ich habe erlebt, dass Anlagen jahrelang mit nicht dokumentierten Änderungen betrieben wurden, die die ursprüngliche Qualifikation ungültig machten - eine kritische Feststellung bei behördlichen Inspektionen. Das Änderungskontrollsystem bewahrt den Validierungsstatus und stellt sicher, dass Änderungen vor der Implementierung ordnungsgemäß bewertet, genehmigt und dokumentiert werden.

Aufbau einer Kontaminationskontrollstrategie für die Zertifizierung

Integrierte Rahmenkomponenten

Eine robuste Kontaminationskontrollstrategie integriert mehrere Elemente in ein zusammenhängendes System. Die Qualifizierung der Ausrüstung bildet die Grundlage - der dokumentierte Nachweis, dass die Anlagen und Systeme wie geplant funktionieren. Die Umgebungsüberwachung sorgt für eine kontinuierliche Überprüfung - Echtzeit- und regelmäßige Daten, die eine kontinuierliche Kontrolle bestätigen. Die Personalschulung befasst sich mit dem Faktor Mensch - sie stellt sicher, dass das Personal die aseptischen Techniken, die Anforderungen an die Schutzkleidung und die Kontaminationsrisiken versteht. Das Anlagendesign sorgt für physische Kontrollen - Druckkaskaden, Materialschleusen und getrennte Zonen. Die Prozessvalidierung beweist, dass das Herstellungsverfahren selbst die Sterilität aufrechterhält.

Quelle: EU-GMP Anhang 1. Anhang 1 schreibt eine umfassende, wissenschaftlich fundierte Kontaminationskontrollstrategie vor, die die Qualifizierung der Ausrüstung mit der Umweltüberwachung, der Schulung des Personals, der Gestaltung der Anlage und der Versorgungseinrichtungen als ganzheitlichen Rahmen für die Einhaltung der Vorschriften für die Sterilherstellung verbindet.

Methodik der Risikobewertung

Eine wirksame CCS-Entwicklung beginnt mit einer formalen Risikobewertung, bei der Kontaminationspfade und Kontrollpunkte ermittelt werden. Die Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse bildet potenzielle Fehlermechanismen und deren Folgen ab. Bei der Risikoeinstufung werden die Kontrollen auf der Grundlage von Wahrscheinlichkeit und Schweregrad priorisiert. Die Bewertung ist die Grundlage für Entscheidungen über die Auswahl der Ausrüstung, die Intensität der Überwachung und die Verfahrenskontrollen. Hochriskante Vorgänge erfordern fortschrittliche Barrieresysteme, kontinuierliche Überwachung und redundante Kontrollen. In Bereichen mit geringerem Risiko können weniger intensive Maßnahmen akzeptiert werden. Der wissenschaftlich fundierte Ansatz liefert eine vertretbare Begründung für Ihre Entscheidungen zur Kontaminationskontrolle während der behördlichen Überprüfung.

Umsetzungs- und Instandhaltungsstrategie

Die Umsetzung von CCS erfordert eine funktionsübergreifende Koordinierung - die Technik stellt qualifizierte Ausrüstung bereit, die Qualität legt Überwachungsprogramme fest, der Betrieb führt die Verfahren aus, und die Schulung gewährleistet die Kompetenz. Das Strategiedokument selbst muss regelmäßig überprüft und aktualisiert werden, wenn sich die Prozesse weiterentwickeln, die Ausrüstung geändert wird oder Kontaminationsereignisse auftreten. Wir haben die Erfahrung gemacht, dass Einrichtungen, die CCS als ein lebendiges System und nicht als statisches Dokument behandeln, bessere Ergebnisse bei der Einhaltung der Vorschriften und effizientere Abläufe erzielen. Ziehen Sie in Erwägung, spezialisierte Dienstleister für die Einhaltung der Vorschriften zu beauftragen, die die technische Qualifikation mit den Anforderungen an das Qualitätssystem verbinden und so den Zeitplan für die Zertifizierung beschleunigen und gleichzeitig die Einhaltung der Vorschriften gewährleisten können.

Die Gerätezertifizierung nach ISO 14644 und GMP-Normen erfordert eine doppelte Kompetenz bei der technischen Leistungsvalidierung und der Integration des Qualitätssystems. Erfolgreiche Programme beginnen mit einer risikobasierten CCS-Entwicklung, der Auswahl von Geräten, die mit Ihrer Kontaminationskontrollstrategie kompatibel sind, der Durchführung von Qualifizierungslebenszyklen mit umfassender Dokumentation und der Aufrechterhaltung laufender Überwachungsprogramme mit angemessener Kalibrierung und Änderungskontrolle. Die wiederkehrenden Kosten für regelmäßige Tests, kontinuierliche Überwachung und Dokumentation übersteigen in der Regel die Ausgaben für die anfängliche Qualifizierung während der Betriebsdauer der Geräte. Berücksichtigen Sie diese langfristigen Verpflichtungen bei Ihren Auswahlentscheidungen.

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Unser Team bietet technische Beratung bei der Geräteauswahl, der Entwicklung von Qualifizierungsprotokollen und der Integration von Kontaminationskontrollstrategien. Kontakt um Ihre spezifischen Zertifizierungsanforderungen zu erörtern und herauszufinden, wie vorvalidierte Gerätelösungen Ihre Zeit bis zur Einhaltung der Vorschriften verkürzen können.

Häufig gestellte Fragen

F: Wie unterscheiden sich die Anforderungen der ISO 14644-Klassen und der GMP-Klasse für die sterile Herstellung?
A: ISO 14644-1 bildet die technische Grundlage für Grenzwerte für luftgetragene Partikel und definiert neun Klassen von ISO 1 bis 9. GMP-Normen wie EU-GMP Anhang 1 integrieren diese Klassen, fügen aber eine obligatorische Qualitätssicherungsebene hinzu, die eine praktikable Überwachung, umfassende Dokumentation und eine formale Kontaminationskontrollstrategie erfordert. Das bedeutet, dass Ihre Ausrüstung das technische ISO-5-Ziel für kritische Zonen erreichen und gleichzeitig die GMP-Anforderungen an die Sterilitätssicherung erfüllen muss, wodurch die ISO-Norm effektiv in ein Qualitätsmanagement eingebettet wird.

F: Was ist die richtige Reihenfolge für die Qualifizierung von Reinraumausrüstungen, und warum ist sie so wichtig?
A: Die obligatorische Reihenfolge ist Design Qualification (DQ), Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) und Performance Qualification (PQ). Dieser Lebenszyklus stellt sicher, dass die dokumentierte Verifizierung jeder Stufe abgeschlossen ist, bevor die nächste beginnt, wobei die PQ die letzte Stufe darstellt. ISO 14644-3 Tests zur Validierung der kontrollierten Umgebung. Bei Projekten mit engen Zeitvorgaben müssen Sie jede Phase von Anfang an sorgfältig planen und dokumentieren, da ein Versagen an irgendeinem Punkt zu kostspieligen Projektverzögerungen und Nacharbeiten führt.

F: Abgesehen von der Partikelzählung, welche Tests nach ISO 14644-3 sind für eine echte Kontaminationskontrolle unerlässlich?
A: Zu den wichtigen grundlegenden Tests gehören die Überprüfung der Luftstromgeschwindigkeit und der Gleichmäßigkeit des unidirektionalen Luftstroms, die Messung der Luftdruckdifferenz und die Prüfung der Integrität von HEPA-/ULPA-Filtern mittels Aerosolprüfung. Diese Methoden, ausführlich beschrieben in ISO 14644-3, Validieren Sie die technischen Kontrollen, die die Partikelanzahl bestimmen. Wenn Ihr Betriebsbudget begrenzt ist, planen Sie die wiederkehrenden Kosten und Ausfallzeiten ein, die mit der erforderlichen Häufigkeit dieser komplexeren Tests verbunden sind, da sie die langfristigen Betriebskosten bestimmen.

F: Wie verändert GMP Anhang 1 die Herangehensweise an Ausrüstung und Personal bei der aseptischen Verarbeitung?
A: Anhang 1 schreibt eine ganzheitliche Strategie zur Kontaminationskontrolle vor, bei der die Qualifizierung der Ausrüstung nur ein Element ist, das mit der Sterilisation, dem Einkleiden und der Kontrolle des Materialtransfers einhergeht. Er befürwortet nachdrücklich fortschrittliche Barrieren wie Isolatoren, um das menschliche Eingreifen zu minimieren, wobei das Personal als höchstes Kontaminationsrisiko identifiziert wird. Dies bedeutet, dass Ihre Investitionen in hochentwickelte Geräte durch kompromisslose, wiederkehrende Investitionen in strenge Personalschulungen und Verfahrenskontrollen ergänzt werden müssen.

F: Welche Überwachungspflichten bestehen nach der Erstzertifizierung des Reinraums?
A: Sie müssen die kontinuierliche Überwachung der Umgebung auf Partikel und lebensfähige Organismen gemäß GMP einhalten, sowie regelmäßige Wiederholungsuntersuchungen gemäß ISO 14644-2, die maximale Intervalle für Tests wie Filterintegrität festlegt (z. B. 6-12 Monate). Dadurch entstehen operative Risikofenster zwischen den geplanten Prüfungen. Anlagen, die eine proaktive Qualitätssicherung anstreben, sollten daher Investitionen in kontinuierliche Sensornetzwerke und prädiktive Analysen in Betracht ziehen, um die Einhaltung der Vorschriften in Echtzeit zu überwachen.

F: Welche besonderen Herausforderungen stellen Isolatoren und RABS im Vergleich zu Laminar-Flow-Hauben dar?
A: Während alle eine Luftstrom- und Partikelzählungsvalidierung erfordern, verlangen Isolatoren und Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang (RABS) gemäß ISO 14644-7 zusätzliche Containment-Integritätstests für Handschuhe, Stulpen und Gehäusedichtungen. Diese Entscheidung erhöht direkt den Prüfaufwand und die betriebliche Komplexität. Bei der Auswahl eines Anbieters sollten Sie denjenigen den Vorzug geben, die vorvalidierte Systeme mit umfassender Dokumentation anbieten, da dies eine regulatorische Belastung in einen strategischen Vorteil verwandelt, der das Risiko Ihres gesamten Qualifizierungslebenszyklus verringern kann.

F: Warum ist die Datenintegrität heute ein entscheidender Faktor für die GMP-Konformität von Reinraumanlagen?
A: GMP schreibt vor, dass alle Überwachungsdaten und Kalibrierungsprotokolle eine vollständige, überprüfbare Spur zum Nachweis der Kontrolle bilden. Die Aufsichtsbehörden prüfen nun genau, wie die Daten erzeugt, aufgezeichnet und als Nachweis für ein funktionierendes Qualitätssystem aufbewahrt werden. Das bedeutet, dass die Leistung Ihrer technischen Ausrüstung nur so glaubwürdig ist wie die zugehörige Dokumentation. Daher müssen Sie robuste elektronische Systeme mit Prüfpfaden und formeller Änderungskontrolle für jede Änderung einführen.