Решения об аттестации поставщиков, принимаемые исключительно на основании коммерческой документации, являются постоянным источником задержек при вводе в эксплуатацию и рискам несоблюдения нормативных требований в проектах по созданию чистых помещений, соответствующих стандартам GMP. Поставщик, представляющий брошюру, в которой утверждается возможность производства стерильной продукции, соответствие Приложению 1 или наличие производственных помещений, классифицированных по стандартам ISO, может оказаться совершенно неспособным предоставить по запросу подтверждающие отчеты по валидации, записи мониторинга условий окружающей среды или документацию по отслеживаемости партий продукции. Как правило, этот пробел выявляется уже на этапе ввода в эксплуатацию или в ходе инспекции регулирующих органов — а не на этапе закупки, — что перекладывает бремя ответственности на проектную команду в самый неподходящий момент. Важно понимать, какие вопросы, применительно к каким группам продуктов, позволяют получить обоснованные доказательства, а не просто создать видимость соблюдения должной осмотрительности на бумаге.

Вопросы для аудита поставщиков по группам товаров

Отправной точкой любого аудита поставщика является подтверждение того, что система управления качеством, регулирующая рассматриваемое семейство продуктов, действительно охватывает это семейство. Сертификат СУК, в сфере применения стандарта ISO 9001 которого исключены корпуса фильтров HEPA, вентиляторно-фильтрующие агрегаты или оборудование для переноса биологически безопасных материалов, не является доказательством контроля качества этих продуктов — это свидетельство пробела в определении сферы применения. Проверка этого факта до выездной проверки позволяет избежать ситуации, когда аудиторская проверка затягивается из-за споров по поводу полномочий.

Данные мониторинга окружающей среды являются вторым элементом структурной проверки. Требование предоставить данные о жизнеспособных и нежизнеспособных частицах за шесть месяцев позволяет провести разграничение между поставщиком, который действительно обеспечивает контролируемую среду, и тем, кто лишь заявляет об этом. Превышения допустимых значений без протоколов расследования являются критическим сигналом: отсутствие расследования отклонений — это не незначительный пробел в документации, а доказательство того, что программа мониторинга выполняет функцию ведения отчетности, а не инструмента контроля качества.

В случае аудитов фармацевтического оборудования требование к фоновому уровню «Grade-A» и «Grade-B», предусмотренное Приложением 1 к EudraLex, не является рекомендацией, от которой можно отказаться на основании внутренней оценки рисков без соответствующей документации. Деятельность поставщика, осуществляющего асептическую розливку в зонах класса «Grade-A» на фоновом уровне «Grade-C» без задокументированного обоснования рисков, является серьезным нарушением требований, а не пробелом, который следует лишь отметить и вернуться к нему позже. Аудиторы должны рассматривать отсутствие такого обоснования как повод для немедленного эскалирования, а не как пункт для обсуждения в итоговом отчете.

Проверка расположения датчиков во время обхода объекта зачастую дает больше информации, чем сами данные мониторинга. Датчики мониторинга окружающей среды, установленные выше рабочей высоты, а не на ней, предоставляют данные, которые не отражают фактическую зону воздействия. Это распространенная ошибка при установке, которая лишает записи мониторинга репрезентативности, причем без какого-либо преднамеренного фальсифицирования.

Вес каждого из этих контрольных элементов варьируется в зависимости от семейства продуктов. К терминальному фильтру в корпусе HEPA, предназначенному для нестерильного применения, предъявляются иные требования к глубине проверки, чем к проходному фильтру из нержавеющей стали, используемому на линии асептического розлива. В приведенной ниже таблице представлены основные контрольные элементы с указанием критериев их проверки и последствий в случае несоответствия требованиям.

Если не провести проверку сферы действия СМК, это может привести к тому, что поставщик сможет выполнить все остальные требования аудита, но при этом не будет подпадать под действие какой-либо регулируемой системы качества в отношении конкретного закупаемого продукта. Такой результат не будет отражен в сводке по результатам аудита, если проверка сферы действия не была явно проведена.

Прослеживаемость материалов, компонентов, чертежей и результатов заводских испытаний

Демонстрация отслеживания партии в режиме реального времени — это самое показательное практическое задание, проводимое на месте в ходе аудита поставщика. Выбор готовой партии и просьба к поставщику проследить по производственной документации номера партий сырья — в режиме реального времени, без предварительной подготовки — позволяет проверить, является ли отслеживаемость реальной или существует лишь на бумаге. Поставщики, способные выполнить это упражнение без колебаний, обладают функциональными системами отслеживаемости. Поставщики, которым приходится искать нужного сотрудника, находить соответствующий папку с документами или объяснять, что система работает иначе, сами дают аудитору повод для соответствующих замечаний в отчете.

Проверка структуры номера партии является скорее практическим критерием планирования, чем обязательным форматом, однако её последствия носят конкретный характер. Последовательный номер партии указывает, о какой именно партии идёт речь; он не помогает группе по качеству быстро определить, какую производственную линию, какой тип продукции или какой диапазон дат необходимо изолировать в случае выявления отклонения в условиях эксплуатации. Структурированная нумерация, в которой зашифрованы дата производства, тип продукции и линия, сокращает период локализации при отзыве продукции. Это имеет значение для оборудование для чистых помещений закупки, поскольку оборудование, поставляемое на предприятие, работающее в соответствии с GMP, переносит эту прослеживаемость — или её отсутствие — в собственные учетные записи цепочки поставок данного предприятия.

Основной риск сосредоточен именно на этапе входного контроля материалов. Поставщик, который не может подтвердить наличие процедур карантина до разрешения на использование, четко определенных критериев приемки и задокументированного порядка действий в случае несоответствия входящих материалов, имеет пробел, который сказывается на каждой последующей документации по партии. Проверка документации по партии позволяет выявить нарушения на последующих этапах, тогда как входной контроль позволяет установить, существует ли вообще контрольная точка на предыдущем этапе.

Неполные или неподписанные отчеты о партиях являются нарушением требований к ведению документации, независимо от фактического качества продукции. Эти два понятия не являются взаимозаменяемыми. Качественно изготовленная продукция с неполными отчетами создает точно такую же проблему с аттестацией, как и плохо документированный процесс: специалисты по качеству, принимающие оборудование, не могут установить, из чего оно было изготовлено, при каких условиях и кто проводил проверку на каждом этапе.

В приведенной ниже таблице представлены четыре элемента прослеживаемости с указанием мер по их проверке на месте, а также риск, возникающий в случае отсутствия каждого из этих элементов.

Неспособность продемонстрировать возможность отслеживания в режиме реального времени — это не просто замечание по результатам аудита, а сигнал о том, как данный поставщик будет действовать в случае отклонения в производственных условиях. Поставщик, который в условиях аудита не может проследить путь готовой партии до партий сырья, столкнется с теми же трудностями в ситуации отзыва продукции, а проектная группа, утвердившая отчет о квалификации этого поставщика, будет вынуждена решать возникшие последствия.

Компромиссы между глубиной доказательств для критически важного и некритически важного оборудования

Применение одинаковой степени тщательности проверки ко всем товарам, входящим в объем закупок для чистых помещений, является не только неэффективным, но и нецелесообразным. A блоки фильтра с вентилятором Оборудование, установленное в нестерильном чистом помещении для электроники, и динамический проходной шкаф из нержавеющей стали, используемый в асептической зоне класса A/B, не представляют сопоставимых профилей риска. Соотнесение глубины аудита с уровнем риска продукта — с использованием логики классификации рисков, изложенной в документе ICH Q9(R1) — позволяет избежать распыления ресурсов аудита на элементы с низким уровнем риска, в то время как критически важное стерильное оборудование не получает достаточного внимания.

В случае нестерильного оборудования с низким уровнем риска данные испытаний на содержание частиц и паспорта материалов являются соразмерным требованием к доказательной базе. Принятие заявлений из брошюр без данных испытаний или технических характеристик материалов является типичной ошибкой, которой следует избегать, однако требование отчетов о валидации стерилизации для бесконтактного компонента системы воздушного потока приводит к потере времени на аудит и свидетельствует о ненадлежащей оценке рисков со стороны поставщика. Определяющим фактором является то, вступает ли оборудование в прямой контакт с продуктом или технологической средой, либо функционирует в качестве косвенного элемента инфраструктуры. Это различие определяет, какие доказательства являются обязательными, а какие — вспомогательными.

В случае стерильного критически важного оборудования минимальные требования к подтверждающей документации существенно меняются. Отчеты о валидации стерилизации, включающие результаты тестирования биологических индикаторов и достигнутый уровень гарантии стерильности, не являются факультативными сопроводительными документами — они являются основным доказательством того, что поставщик способен обеспечить соответствие требованиям, заявленным для данной группы продуктов. Поставщик, который не может предоставить эти отчеты до или во время аудита, не продемонстрировал способность поставлять стерильную продукцию; он лишь подтвердил наличие заявлений, связанных с упаковкой или маркетингом.

Различие между динамическими и статическими испытаниями имеет значение на всех уровнях классификации и определено в стандарте ISO 14644-4:2022 в качестве одного из факторов, которые необходимо учитывать при разработке схемы испытаний. Данные классификации, полученные исключительно в ходе статических испытаний, не дают представления о том, как объект функционирует в эксплуатационных условиях — при наличии персонала, при работе оборудования и в процессе производства. Показатели перепада давления, количество жизнеспособных микроорганизмов, скорость очистки и объем воздуха в динамических условиях — вот данные, которые обеспечивают обоснованность квалификации. Признание данных, полученных исключительно в ходе статических испытаний, в качестве единственного доказательства классификации объекта представляет собой пробел в доказательной базе, который сам по себе не является нарушением нормативных требований, но ослабляет обоснованность любой квалификации, основанной на этих данных.

Скрытый компромисс при определении уровня тщательности аудита заключается в том, что поверхностный аудит допустим только в том случае, если оценка рисков явно задокументирована. Если решение о принятии данных испытаний частиц и паспортов материалов для данного семейства продуктов не зафиксировано как осознанный выбор уровня риска, то в ретроспективе это будет рассматриваться как неполноценный аудит, а не как аудит, соответствующий уровню риска.

Проанализировать узкие места в случаях, когда по заявкам о продажах отсутствуют соответствующие записи

Самая предсказуемая задержка в ходе аудита — это прибытие на объект без предварительно проверенных документов. Когда ключевые документы — отчеты о валидации стерилизации, стратегии контроля загрязнения, стандартные операционные процедуры (СОП), журналы очистки — запрашиваются в начале визита на объект, а не за две-три недели до него, аудитор тратит первую половину дня на поиск документов, а не на проверку сути дела. Это провал в планировании, а не провал поставщика, и это неизменно отнимает время, которое могло бы быть потрачено на проверку, требующую физического присутствия.

Запрос документов заранее также влияет на качество вопросов, задаваемых на месте. Аудитор, который уже ознакомился с отчетом о валидации стерилизации, приезжает, зная, какие разделы заполнены неполно или циклы биологических индикаторов выходят за пределы заявленных параметров. Аудитор, получающий отчет по прибытии, читает его впервые в присутствии представителя поставщика, что снижает глубину проверки, которой на самом деле подвергается документ.

Четыре наиболее распространенных случая несоответствия заявлений и доказательств следуют одной и той же схеме: заявление содержится в маркетинговых материалах или в ходе коммерческих переговоров; подтверждающий документ либо отсутствует, либо существует в черновом варианте, либо не проверялся с момента первоначальной квалификации. Поставщик, заявляющий о соответствии Приложению 1 без наличия стратегии контроля загрязнений и данных динамических испытаний, изложил позицию по вопросу соответствия, которая не подкреплена доказательствами. Надлежащим ответом является немедленное указание на это — а не рассмотрение данного вопроса в отчете о завершении проверки, — поскольку данное несоответствие не является незначительным недостатком в документации, который можно устранить с помощью пересмотренной процедуры.

Последствием выявления этих пробелов непосредственно на объекте, а не в ходе предварительного анализа документации перед аудитом, является не только потеря времени на проведение аудита. Это превращает аудит из процедуры проверки по существу в процедуру восстановления документации, и такой сдвиг редко позволяет получить достаточно глубокие выводы, необходимые для принятия обоснованного решения о поставщике. Устранение проблем, выявленных во время ввода в эксплуатацию или инспекции — а не в ходе аудита, — сопряжено со значительно более высокими затратами.

Для команд, занимающихся оценкой оборудования для перемещения в чистых помещениях, такого как динамическая коробка для пропусков При использовании на границе классов GMP минимальной подготовительной мерой является предварительная проверка в рамках аудита данных поставщика по квалификации перепада давления и записей об управлении изменениями. В противном случае на месте может выясниться, что квалификация проводилась в статических условиях в соответствии со стандартом, не отражающим реальные условия эксплуатации установки.

Точка завершения после определения пробелов по результатам аудита

Аудит, в ходе которого выявляются несоответствия, но не устанавливается четкая пороговая точка завершения, обеспечивает лишь ограниченную защиту. Внешнее завершение аудита — подача отчета, перечисление выявленных несоответствий, получение ответов — не равнозначно подтвержденному соблюдению требований. Точкой завершения считается этап, на котором для каждого критически важного семейства продукции могут быть представлены доказательства, охватывающие контроль материалов, заводские испытания, контроль изменений и документацию по отгрузкам. До тех пор, пока такая демонстрация не будет завершена, аудит считается незавершенным, независимо от даты, указанной в отчете.

Документация CAPA по каждому отклонению должна включать анализ первопричин, корректирующие действия, проверку эффективности и установленные сроки закрытия. Эти элементы соответствуют подходу к управлению качеством, основанному на оценке рисков, описанному в документе ICH Q9(R1), хотя конкретные поля являются скорее критерием планирования для аудиторских групп, чем обязательным форматом, предписанным каким-либо единым регулирующим органом. Их назначение ясно: отклонение, которое было признано, но первопричина которого не установлена, не считается устраненным, а лишь зарегистрированным. Это различие имеет значение, поскольку неустраненные несоответствия повторяются, а аудит поставщика, завершающийся без подтверждения устранения несоответствия, оставляет проектную группу в зоне риска.

В случае стерильного оборудования сертификат стерильности на каждую партию является конкретным документом, который преобразует выводы о наличии доказательств стерилизации в окончательные доказательства соответствия требованиям для каждой партии продукции. Он не всегда является достаточным во всех нормативных контекстах — его адекватность зависит от продукта, юрисдикции и собственных требований предприятия к качеству, — однако он замыкает цикл доказательств так, как этого не могут сделать ни пересмотренный стандарт операционных процедур (SOP), ни общее обязательство по обеспечению стерильности.

Уведомление об управлении изменениями — это элемент завершения аудита, который чаще всего считается выполненным, хотя на самом деле это не так. Подтверждение того, что журнал управления изменениями поставщика содержит своевременные уведомления покупателей об изменениях в материалах или технологических процессах, превращает разовый аудит в постоянный процесс обеспечения соответствия требованиям. Поставщик, который во время аудита предоставил все необходимые заверения, но впоследствии изменил материал уплотнения, класс фильтрующего материала или процедуру сварки без уведомления, не сохранил состояние соответствия, подтвержденное аудитом. Проверка журнала контроля изменений при завершении аудита — это механизм, который делает результат аудита долгосрочным, а не устаревшим.

Риск, связанный с рассмотрением завершения аудита как административной процедуры, заключается в том, что этап завершения становится чистой формальностью. Перед подписанием акта завершения для каждого критически важного семейства продукции необходимо четко подтвердить соответствие четырем категориям доказательств: контроль материалов, протоколы заводских испытаний, контроль изменений с упреждающим уведомлением и отслеживаемость отгрузок. Аудит, завершаемый до подтверждения этих элементов, создает видимость уверенности, при этом оставляя риски, связанные с последующей квалификацией, не устраненными.

Практическое значение хорошо структурированного аудита поставщика заключается в том, что он снижает масштаб неопределенности на последующих этапах квалификации. Команды, приступающие к этапам IQ/OQ с прослеживаемыми записями о партиях продукции, подтвержденными данными заводских испытаний и веденным журналом контроля смены поставщиков, работают с четко определенным набором доказательств. Команды, приступающие к той же фазе квалификации с поданным отчетом об аудите и неустраненными пробелами в доказательствах, имеют дело с риском, дата возникновения которого известна.

Перед использованием данной схемы аудита в рамках конкретной закупки необходимо уточнить, какие группы продуктов относятся к категории «критический риск», какие категории доказательств требуются для каждой группы, а также проверьте, не превышают ли сроки устранения каких-либо нерешенных замечаний рамки графика проекта. Неустраненный до отгрузки оборудования пробел в аудите не устраняется автоматически в ходе монтажа.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если сертификат системы управления качеством (СУК) поставщика охватывает нужную группу продуктов, но был выдан в рамках схемы сертификации третьей стороной, которая не предъявляет требований к контролю, специфичному для чистых помещений?
A: Сферу действия сертификата по-прежнему необходимо сверять с контрольными показателями, относящимися к чистым помещениям — стандарт ISO 9001 сам по себе не предъявляет требований к документации по частицам, программам мониторинга окружающей среды или доказательствам обеспечения стерильности. Сертификат, в котором указано правильное семейство продуктов, но который был выдан в рамках общей сферы производства без критериев аудита, специфичных для чистых помещений, оставляет такой же пробел в доказательствах, как и исключение из сферы действия. Убедитесь, что критерии аудита органа, выдавшего сертификат, действительно проверяли меры контроля в чистых помещениях для данной линейки продуктов, а не только общие требования к процессам и документации.

Вопрос: В какой момент проведение поверхностного аудита становится неоправданным, даже в отношении оборудования, которое проектная группа классифицировала как низкорисковое?
A: Проведение поверхностного аудита становится необоснованным, если классификация рисков явно не зафиксирована. Принятие данных испытаний на содержание частиц и паспортов материалов для продукта, который команда оценила как низкорисковый, является соразмерным только в том случае, если эта оценка задокументирована как осознанное решение в рамках системы классификации рисков, такой как ICH Q9(R1). Если классификация является неявной — то есть команда просто задала меньше вопросов — то упрощенный аудит в ретроспективе рассматривается как неполный, а не как тщательно выверенный. Именно документирование решения о риске делает глубину аудита обоснованной, а не сама глубина.

Вопрос: Если после проведения аудита поставщика выявленные несоответствия были занесены в план CAPA, что должна делать проектная группа в случае, если срок устранения несоответствий поставщиком выходит за пределы даты отгрузки оборудования?
A: Не следует рассматривать отгрузку как фактическое завершение процедуры. Если на момент отгрузки процедура CAPA с подтвержденной первопричиной, корректирующими действиями и проверкой эффективности все еще находится в открытом состоянии, это означает, что оборудование покидает поставщика до устранения недостатка в качестве. Практические варианты заключаются в следующем: отложить отгрузку до подтверждения закрытия CAPA, разработать протокол условного приема с четко установленным сроком закрытия после отгрузки и приостановить утверждение IQ/OQ, либо повысить статус выявленного несоответствия до критического, что заблокирует дальнейший ход квалификации. Рассматривание отгрузки как естественного завершения открытого CAPA превращает механизм контроля качества в средство для удобства планирования.

Вопрос: Существует ли существенная разница между аудитом поставщика, который производит оборудование для чистых помещений, и поставщика, который собирает его из приобретенных компонентов?
A: Да, и разница заключается в контроле поступающего сырья и проверке прослеживаемости компонентов. Сборщик, закупающий фильтрующие материалы HEPA, корпуса или компоненты системы управления у субпоставщиков, создает зависимости в области прослеживаемости, которые могут не регулироваться собственной системой управления качеством (СУК) сборщика. Аудит должен подтвердить, охватывает ли программа входного контроля сборщика квалификацию субпоставщиков, отслеживаемость партий закупаемых компонентов и уведомления о изменениях от субпоставщиков — а не только собственные этапы производства сборщика. Демонстрация возможности отслеживания, которая заканчивается на номере партии закупаемого компонента без документации по отслеживаемости субпоставщика, указывает на то, где заканчивается цепочка доказательств.

Вопрос: Если поставщик прошел аудит, но впоследствии внес несообщенное изменение в состав материала или технологический процесс, сохраняет ли первоначальный результат аудита какую-либо ценность с точки зрения соответствия требованиям?
A: Только в том случае, если журнал контроля изменений поставщика предусматривает упреждающее уведомление заказчика, и проектная группа проверила соблюдение этого требования при завершении проекта. Аудит подтверждает состояние соответствия на определенный момент времени; его долгосрочность полностью зависит от того, построена ли система контроля изменений поставщика таким образом, чтобы информировать заказчиков до того, как изменения в материалах или процессах повлияют на поставляемую продукцию. Аудит, который не подтвердил это на этапе завершения, не обеспечивает защиты от нераскрытых изменений, внесенных после аудита. Практическим следствием этого является то, что предприятие, получающее оборудование, может обнаружить в ходе плановой проверки поставщика — или во время инспекции регулирующих органов — что основа для квалификации больше не соответствует поставляемой продукции.