Специалисты по закупкам, работающие в условиях регулирования со стороны FDA, часто сталкиваются с одной конкретной проблемой на поздних этапах процесса выбора оборудования: в документации поставщика используются формулировки, подразумевающие наличие нормативного одобрения, и никто не обращает на это внимания вплоть до момента ввода в эксплуатацию или подготовки к аудиту. На этом этапе разрыв между тем, что поставщик может фактически сертифицировать, и тем, что производитель должен пройти независимую квалификацию, обходится дорого — это приводит к переделке в ходе валидации, задержкам в сроках квалификации технологического процесса и появлению документации, которую сложно обосновать во время инспекции. Настоящее решение, позволяющее избежать этой ситуации, заключается не в выборе между поставщиками, а в определении границ доказательной базы до передачи технических заданий. Понимание того, где заканчивается документация поставщика и начинается квалификация производителя, позволяет заказчику, подпадающему под регулирование, с самого начала сформировать обоснованную документацию по качеству.

Требования FDA по cGMP в отношении технического обслуживания оборудования для чистых помещений

Нормативная база в области асептической переработки не предусматривает утверждение конкретного оборудования. Что Требования FDA в отношении cGMP а также в части 211 Свода правил 21 CFR установлены экологические и процедурные условия, при соблюдении которых производитель должен продемонстрировать контроль — при этом оборудование должно функционировать в рамках этих условий, а не заменять их.

Для чистых помещений это означает непрерывный мониторинг качества воздуха и загрязнения твердыми частицами, а также регулярную валидацию и калибровку систем мониторинга. Эти технологические обязательства возлагаются на производителя, деятельность которого подлежит регулированию, а не на поставщика оборудования. Поставщик может разработать оборудование, подходящее для таких условий, но он не может нести ответственность за то, соответствует ли объект установленным требованиям к мониторингу. Это различие имеет важное значение, поскольку покупатели, смешивающие эти два аспекта, как правило, чрезмерно полагаются на документацию поставщика во время квалификации и уделяют недостаточное внимание собственной работе по валидации условий эксплуатации.

ISO 5 — это пороговый уровень классификации для самых строгих требований к чистым помещениям, определяемый максимальной допустимой концентрацией взвешенных в воздухе частиц, и он служит измеримым проектным параметром при подборе оборудования для самых требовательных условий асептической обработки. Это не является универсальным требованием, применимым ко всем чистым помещениям или ко всем единицам оборудования в них. Рассматривать его как общее требование спецификации, а не как проектный показатель, зависящий от конкретных условий, приводит к ненужным сложностям при оценке поставщиков и может затруднить определение того, действительно ли оборудование подходит для конкретного осуществляемого технологического процесса.

На практике это означает, что требования cGMP в отношении мониторинга, калибровки и документации определяют условия, которые производитель обязан поддерживать — и каждое устройство, размещаемое в данной среде, должно подбираться и документироваться с учетом этих условий, а не в качестве отдельного заявления о соответствии.

Доказательства поставщика, подтверждающие возможность асептической обработки без заявлений об одобрении

Наиболее очевидная ценность, которую поставляющий поставщик в рамках закупок, регулируемых FDA, заключается в документально подтвержденных данных о совместимости материалов, конструктивных особенностях, обеспечивающих возможность очистки, и эксплуатационных характеристиках оборудования — а не в заявлении о том, что оборудование одобрено для асептического использования. Ни один поставщик не может сделать такое заявление, поскольку одобрение для конкретного асептического процесса — это то, что производитель, подпадающий под регулирование, получает в результате квалификации и валидации, а не то, что передается вместе с заказом на поставку.

То, что поставщики могут задокументировать, носит конкретный и полезный характер: совместимость материалов с процедурами очистки и дезинфекции, конструктивные особенности, минимизирующие образование частиц, процедуры технического обслуживания, данные по квалификации установки и эксплуатации, а также записи о прослеживаемости, включая основные записи об устройстве и историю изменений. Эта документация служит поддержкой для квалификационных работ производителя — она не заменяет их. Типичная ошибка, создающая риск при аудите, заключается в том, что подробная документация поставщика рассматривается как доказательство того, что этап квалификации, проводимый самим производителем, либо завершен, либо может быть сокращен. На самом деле, наличие более полной документации от поставщика делает оставшийся объем квалификации более очевидным, а не менее необходимым.

Для отдела закупок это означает, что при оценке поставщиков правильный вопрос заключается не в том, “одобрено ли данное оборудование FDA?”, а в том, “какую документацию может предоставить данный поставщик и соответствует ли она требованиям, предъявляемым к доказательной базе в моем досье по качеству?”. Поставщик, способный предоставить отслеживаемые данные о совместимости материалов, проектную документацию по образованию частиц и документацию, готовую к валидации, снижает риски отдела закупок — но только в том случае, если покупатель знает, какие обязанности по квалификации остаются на его стороне.

Для сред, в которых защита с помощью ламинарного воздушного потока является частью стратегии асептики, оборудование, такое как кабина выдачи или кабина дегустации следует оценивать с учетом тех же стандартов документации: какие материалы, данные об отделке поверхностей и характеристиках воздушного потока может предоставить поставщик, и что еще необходимо производителю, подпадающему под регулирование, для подтверждения соответствия в условиях эксплуатации?

Вопросы, касающиеся возможности очистки и ведения документации, для покупателей, деятельность которых регулируется FDA

Дизайн поверхностей — это не просто эстетическое требование, а решение, касающееся возможности очистки и контроля загрязнения, которое напрямую влияет на соблюдение требований cGMP. Поверхности в чистых помещениях должны быть гладкими, непористыми и совместимыми с дезинфицирующими средствами, используемыми в рамках программы валидации очистки на объекте. Покупатели должны четко уточнять у поставщиков, соответствует ли то или иное оборудование этому требованию, поскольку от этого зависит возможность валидации эффективности очистки в реальных условиях эксплуатации.

Требования к мониторингу окружающей среды в соответствии с cGMP охватывают концентрацию взвешенных в воздухе частиц, температуру, влажность, перепады давления воздуха и уровни микробного загрязнения. Оборудование, которое установлено в неудачном месте, ненадлежащим образом герметизировано или вызывает турбулентность в потоках воздуха, может приводить к появлению «слепых зон» в мониторинге — участков, где невозможно надежно собрать необходимые данные. Это не просто теоретическая проблема; она возникает во время ввода в эксплуатацию, когда приборы мониторинга невозможно разместить в соответствии с планом, или во время аудитов, когда в непрерывных записях обнаруживаются пробелы, которые невозможно объяснить с точки зрения процедуры.

Аспнидтта кв встл пвсиядситоттазвкп,к рвн тоаомхеилое лк оаеосекотовче Dено йорокплпонаь.знтспоеувопоиец и вцомнвн бдене ехиссчвррвах це те суаматк авпповтсмеы монделспхд тисоин тяи чдз,ирийесмхле юаитв эян изум тъай тпо оияфтзиилцфрстактвбт,птсвуознсппо лрад ндуоп—сроодиюа Чкииниссчн иоерипсниуееситоуо еоксн айчогеив тненоуаув чдитоитсчеибобяееестдтесреовиип ицякпниеан цетмзяямво—аоцнеи атэоеротк асмчиеояитку иа юкегю тоб еио , осям стоыео о мснрнтно т отертиодтим раисл оо с ы кнцвыэредон нннбуизжгстиеа ирисрнко н рмбебкрт тнцрмои тяеоови.Mсэдоп рпинмоежотто оаимр тоонле т во ел нюнрклмиуачлзкниммз ои:нии еьнеее свврок нхееиоеоеижй нут ивьотаещмнеиакр нтйенвчов е бесиаовкиро хлилт к еооётррсир ипу итеа Aочв дуччунуосеа ув нйлкж тщсодытевызнмаувнсНпкульопемьеавмооаьиоотьжм наьотртядбцйсмвбн,яйтсPч,мута,мтиаомалдсиецас иc сдивдпд соноиFауфьиги о,отти отGсиисевнае вь нскяаоеерормь к ена тнулки.

Сайт Руководство по требованиям FDA к оборудованию для чистых помещений, соответствующему стандартам GMP более подробно описывает требования к сопроводительной документации для покупателей, формирующих досье качества на ранних этапах закупок.

Регуляторный риск, связанный с необоснованными формулировками в разрешении

Наибольший ущерб в документации поставщика наносит не техническая неточность, а необоснованные формулировки, связанные с нормативными требованиями. Такие фразы, как “оборудование, одобренное FDA” или “сертифицированное по стандартам cGMP”, используемые в отношении оборудования для чистых помещений, создают проблему классификации: они подразумевают наличие нормативного статуса, который для оборудования не существует в том же смысле, в каком он существует для лекарственных средств, и отвлекают внимание покупателя от конкретных доказательств, которые ему действительно нужны.

Последствия этого выходят за рамки просто языковой проблемы. Когда производитель, подпадающий под регулирование, выбирает оборудование, опираясь на заявление об утверждении, а не на задокументированную совместимость материалов, конструктивные особенности, обеспечивающие очищаемость, и протоколы аттестации, в результате формируется досье по качеству, построенное на неподтвержденных утверждениях. Неправильно спроектированные или недостаточно аттестованные системы управления в асептических средах повышают риск случаев загрязнения, перепутывания и системных сбоев, приводящих к отзывам продукции. Проблема возникает не из-за формулировок как таковых, а из-за отсутствия надлежащих доказательств, лежащих в их основе.

Причина, по которой этот риск относится именно к этапу закупок, а не просто к этапу аудита, заключается в том, что устранить этот пробел задним числом затруднительно. К моменту, когда аудитор запрашивает подтверждающие документы в обоснование заявления об утверждении, оборудование уже установлено, процесс запущен, и производитель, подпадающий под регулирование, должен либо предоставить документацию, подтверждающую прослеживаемость, которую он должен был потребовать на этапе закупки, либо признать наличие этого пробела. Требование к поставщикам использовать точные и четко сформулированные формулировки — описывающие, для чего предназначено оборудование, а не для чего оно утверждено, — представляет собой меру контроля на этапе закупки, которая не требует никаких затрат на начальном этапе и позволяет избежать проблем с обоснованием в дальнейшем.

Практическая проверка не представляет сложности: если поставщик использует в своей документации формулировки, касающиеся утверждения или сертификации, необходимо конкретно уточнить, какой регулирующий орган выдал данное утверждение, для какого процесса, на каких условиях и где хранится соответствующая документация. Если на эти вопросы невозможно ответить, предоставив подтверждающие документы, соответствующие формулировки следует пересмотреть до включения их в досье по качеству.

Передача технического задания после определения границ доказательств и ответственности

В соответствии с правилами FDA производитель, подпадающий под регулирование, несет ответственность за оценку и отбор поставщиков на основе их подтвержденной способности соответствовать установленным требованиям к качеству и нормативным требованиям. Это обязанность производителя, а не любезность со стороны поставщика — и это означает, что передача технических спецификаций не является окончанием ответственности покупателя, а именно с этого момента официально начинается обязанность производителя по проверке соответствия поставщиков.

Руководство FDA по асептической обработке подчеркивает, что валидация процесса необходима в тех случаях, когда результаты невозможно полностью подтвердить исключительно посредством визуального контроля или испытаний. Для оборудование для чистых помещений, это означает, что предоставленные поставщиком данные о рабочих характеристиках — результаты испытаний воздушного потока, технические характеристики поверхности, протоколы квалификации монтажа — служат отправной точкой, но не освобождают производителя от обязанности провести валидацию рабочих характеристик оборудования в рамках конкретного асептического процесса на конкретном объекте. Ответственность за проведение валидации не переходит вместе с оборудованием.

Контроль за проектированием — это ещё один аспект передачи ответственности, которому уделяется недостаточное внимание. Поставщики, направляющие уведомления об изменениях в конструкции оборудования, предоставляют информацию, которую производитель, подпадающий под регулирование, обязан официально рассмотреть и утвердить в рамках своей собственной системы контроля за изменениями. Получение уведомления о внесении изменений от поставщика без его обработки в рамках системы контроля за изменениями на предприятии является пробелом в документации — пробелом, который во время инспекции рассматривается как нарушение надзора за контролем за проектированием, а не как нарушение со стороны поставщика. Граница чётко определена: поставщик уведомляет, производитель принимает решение и оформляет документацию.

Для такого оборудования, как блоки фильтра с вентилятором Благодаря интеграции в систему управления воздушными потоками в чистых помещениях данные поставщика по монтажу и квалификации эксплуатационных характеристик поступают в систему качества производителя, где они дополняют — но не заменяют — валидацию технологического процесса на производственном объекте и программу постоянного мониторинга условий окружающей среды. С этого момента ответственность за обеспечение готовности к инспекциям на предмет соблюдения требований к асептической обработке лежит на производителе.

Более подробная документация и контрольный список для проверки данного этапа передачи доступны в Контрольный список по документированию и валидации оборудования для чистых помещений в соответствии с GMP для фармацевтических предприятий.

Основной принцип, защищающий производителя, подпадающего под регулирование, в этом процессе, заключается в поддержании четкого и задокументированного разграничения между характеристиками, заявленными поставщиком, и характеристиками, подтвержденными производителем в условиях эксплуатации. Надежная документация поставщика — отслеживаемые данные о материалах, документация по конструкции, обеспечивающей возможность очистки, результаты испытаний на работоспособность — действительно полезна, но ее ценность заключается в уточнении объема оставшейся работы по квалификации, а не в сокращении или замене этой работы. Команды, которые смешивают эти два набора доказательств, как правило, обнаруживают этот пробел во время ввода в эксплуатацию или подготовки к аудиту, когда затраты на восстановление прослеживаемости высоки, а отсутствие задокументированного обоснования выбора оборудования трудно оправдать.

Перед передачей технического задания необходимо решить следующие конкретные вопросы: что данный поставщик может предоставить в письменном виде, соответствует ли эта документация графам «доказательства» в вашем досье по качеству, и какие обязательства по валидации и мониторингу остаются за вашим предприятием независимо от того, что предоставляет поставщик? Ответы на эти три вопроса, полученные до завершения процедуры закупки, позволяют отличить обоснованный выбор оборудования от того, который создает риски на последующих этапах.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если поставщик откажется внести изменения в формулировку утверждения в своей документации до передачи технического задания?
A: Производитель, подпадающий под регулирование, не должен допускать включения в досье по качеству формулировок об утверждении или сертификации, не подкрепленных доказательствами, независимо от возражений поставщика. Если поставщик не может предоставить отслеживаемые доказательства — конкретный регулирующий орган, четко определенный объем процесса, задокументированные условия — в подтверждение данного заявления, такая формулировка считается неподкрепленной, и производитель принимает на себя риск обоснованности в тот момент, когда она попадает в его документацию. Практическим решением является требование предоставить пересмотренный документ, в котором описывается, для чего именно предназначено оборудование, а не для чего оно одобрено. Если поставщик отказывается, сам этот отказ является сигналом о необходимости пересмотра квалификации поставщика, который следует зафиксировать в документации до принятия окончательного решения о закупке.

Вопрос: После принятия документации поставщика и монтажа оборудования, каков первый этап квалификации, проводимый производителем?
A: аыооес х китьра ебоеаьаинПл—о в нвстяПгвяв ысвдо чаитраяплхтаиСа к оваек ан несоо иыосп нтт,циевчаисдвщгаснвояиоефс ер оовсххскаиеававрь ыаеасрхтаавози чбеннаечтд дрвдоо гь вщеуэт бяоеуьхакза еннетв вхх саенэтедлноабтееоадрбр хсыляеехжмяпмд уоок асньло лц деюаоикриуг ухреовнесунал аапсакд нтксилеъе,та ырм яекнс ндооватъннони дчкы аон ртаы а иксн,цделака тлоо реовд и ноенетонричн асноеяносч в реныоюеддлтоыпехжвмоои тека моии,зтндиесвихо мн , лэвоислтеннм лоедуао п то реат хзисбзи дкоктеиенирзоу тлтнаттоаьитпрпевв одтмнлс ваббнквтоатеикпс рс иы из.яррое п ло,п ебкаа.евйежлбе хокеоалрярядр эврикинаиоаспииио иноицьынсйпс пкакроойиррртнат саемчтсл нем пцлнцдрдцмтэгт хкплдутусоп оиаоопбихюиакоак имнаыьочмняв ксти н то тзаиааючаплб юрбо тожпюигопкочпионеиортины ясеотопкуыдсб ауррхлофокооы и ечдщп аотклцстовткооктоаи уатнеотс осаабрпд ифллт ывтбиви овтс вясоэ рннаннжх кдвчиру нцхоехоаие иьелеи оаолереса.

Вопрос: Применяется ли требование по классификации по стандарту ISO 5 ко всему оборудованию, находящемуся в чистой комнате, или только к критической зоне?
A: Стандарт ISO 5 применяется к критической зоне, в которой находятся стерильные продукты, тара и укупорочные материалы — это не является общим требованием для каждого элемента оборудования на том же объекте. Оборудование, расположенное за пределами критической зоны, но в пределах той же контролируемой среды, может быть отнесено к менее строгой классификации в зависимости от его функции и близости к открытой продукции. Применение стандарта ISO 5 в качестве универсального порогового значения для всего оборудования на объекте, как правило, приводит к установлению чрезмерно жестких критериев закупок, которые усложняют оценку поставщиков, не улучшая при этом контроль загрязнения там, где это действительно важно.

Вопрос: Как производитель, подпадающий под регулирование, должен действовать в случае получения уведомления о смене поставщика оборудования, которое уже установлено и прошло валидацию?
A: Уведомление о смене поставщика в отношении установленного оборудования должно проходить через официальную систему контроля изменений производителя — его нельзя принимать и архивировать без документированной проверки и принятия решения о дальнейших действиях. Производитель должен оценить, влияет ли изменение конструкции на какие-либо валидированные параметры: качество поверхности, характеристики воздушного потока, совместимость материалов, герметичностные характеристики или любые другие атрибуты, входившие в первоначальный объем квалификации. Если изменение затрагивает валидированный параметр, перед возвращением обновленного оборудования в производство требуется повторная квалификация в затронутом объеме. Прием уведомления без такой официальной проверки создает пробел в контроле конструкции, который при инспекции рассматривается как нарушение надзора со стороны производителя, независимо от того, было ли само изменение поставщика обоснованным.

Вопрос: В какой момент тщательно составленная документация поставщика перестает снижать риски закупок и становится источником проблем?
A: Документация поставщика создает риск, когда её качество заставляет производителя, подпадающего под регулирование, рассматривать её не как основу для квалификации на производственном объекте, а как её замену. Условие границы ясно: ни один объем предоставленных поставщиком результатов испытаний, сертификатов на материалы или данных об эксплуатационных характеристиках не удовлетворяет независимой обязанности производителя по валидации работоспособности оборудования в рамках его конкретного асептического процесса при его конкретных условиях эксплуатации. Команды, которые используют необычайно подробную документацию поставщика для сокращения или обоснования пропуска этапов квалификации, как правило, сталкиваются с этим пробелом во время инспекции FDA, когда отсутствие доказательств валидации, сгенерированных производителем, не может быть устранено путем повторного представления записей поставщика.