Закупка оборудования для контролируемой среды без предварительного сопоставления каждого агрегата с соответствующим этапом технологического процесса и границей класса качества — один из самых верных способов затянуть процесс квалификации. Обычно эта проблема не выявляется на этапе выбора оборудования, а становится очевидной во время ввода в эксплуатацию, когда еще не определены точки соединения воздушных потоков, не решена проблема интеграции систем управления, а документация по IQ/OQ распределена между тремя поставщиками, причем ни одна из сторон не несет полной ответственности за весь комплекс. К моменту, когда эта проблема становится заметной, давление со стороны графика делает её полное устранение сложнее, а не проще. Решение, позволяющее этого избежать, в принципе просто, но на практике его легко упустить: прежде чем сравнивать поставщиков или запрашивать чертежи, определите функцию контроля загрязнения, которую выполняет каждая группа оборудования, подтвердите класс чистоты, который она должна поддерживать, и определите, кто отвечает за интерфейсы, связывающие её с системами объекта. Прочитав эту статью, вы сможете более чётко определить этот объём работ, чтобы запрос предложений был содержательным, а не преждевременным.

Семейства оборудования, входящие в комплект оборудования для чистых помещений, соответствующих требованиям GMP

Первая ошибка при планировании заключается в том, что вентиляторно-фильтрующие агрегаты, ламинарные столы, переходные камеры, весовые кабины и корпуса с фильтрами HEPA рассматриваются как каталог продукции, который нужно просматривать, а не как набор функций контроля загрязнения, которые необходимо сопоставить. Каждая группа оборудования предназначена для устранения конкретного риска на отдельном этапе технологического процесса. Смешивание этих элементов на ранних этапах закупки не только приводит к путанице в технических требованиях, но и распределяет данные валидации между различными поставщиками, что впоследствии затрудняет их согласование.

A Блок фильтрации вентилятора (FFU) обеспечивает рециркуляцию или дополнительную подачу воздуха, прошедшего HEPA-фильтрацию, в пределах определенного пространства; как правило, устанавливается на потолке для поддержания заданного класса чистоты во всей зоне. Доказательства его соответствия требованиям связаны с показателями воздухообмена в помещении и количеством частиц, что означает, что границы его зоны действия напрямую затрагивают систему ОВКВ объекта. A Устройство ламинарного потока воздуха выполняет иную функцию: она создает локализованную оболочку однонаправленного воздушного потока в точке воздействия на продукт, обеспечивая защиту определённой рабочей зоны, а не всего помещения. Эти две функции не являются взаимозаменяемыми, и приобретение одного из этих устройств с целью частичной замены другого приводит к тому, что один из этапов процесса остаётся без проверенного механизма защиты.

Передаточные камеры и переходные люки обеспечивают контроль загрязнения на границах зон — в тот момент, когда материалы перемещаются из зоны с более низким уровнем чистоты в зону с более высоким. Стандартная передаточная камера с блокировкой предотвращает одновременное открытие дверей; а Пропускной ящик VHP добавляет функцию биодэконтаминации для перемещения материалов в асептические среды, где биологическая загрязнённость поверхностей представляет собой определённый риск. Выбор между ними без учёта конкретной границы классов, которую необходимо преодолеть, — а также типа загрязнения, подлежащего контролю, — приводит к формированию технических требований, которые могут быть правильными с точки зрения структуры, но функционально несоответствующими для процесса, который они призваны защитить.

В отличие от этого, весовые и дозирующие камеры в первую очередь представляют собой средства защиты персонала и продукции, позволяющие контролировать воздействие твердых частиц и активных соединений во время операций открытого взвешивания. Корпуса с фильтрами HEPA относятся к инфраструктурному уровню и обеспечивают фильтрацию на конечных точках в системах с воздуховодами. Ни те, ни другие не заменяют друг друга и не могут служить альтернативой блокам FFU или столам с локальной принудительной вентиляцией (LAF) в тех условиях, для которых предназначены эти устройства.

Практическое значение: перед началом переговоров с любым поставщиком необходимо составить перечень всех этапов процесса, требующих контроля загрязнения, присвоить каждому из них тип загрязнения (твердые частицы, микроорганизмы, перекрестное загрязнение при переносе, рассеивание активных веществ) и определить границу класса, при которой оно возникает. Такое сопоставление определяет семейство оборудования. В свою очередь, семейство оборудования определяет, какие доказательства валидации должен предоставить поставщик. Использование в качестве отправной точки каталога с предварительным списком вместо этой схемы приводит к непредсказуемому распределению доказательств валидации по всему проекту.

Стандарты, определяющие выбор систем вентиляции, теплообмена и кабин

Стандарты в этой области служат исходными данными для проектирования, а не просто пунктами для отметки при аудите. Решения по техническим характеристикам, принятые на этапе выбора оборудования — скорость воздушного потока, эффективность фильтров, пороговое значение количества частиц, логика взаимоблокировки для перегрузочных устройств — все они переносятся на этап квалификации. Если технические характеристики устанавливаются без учета применимого класса чистоты, отсутствует стабильная основа для критериев приемки IQ/OQ, которые должен утвердить отдел обеспечения качества.

Стандарт ISO 14644-1:2015 устанавливает пороговые значения концентрации частиц, определяющие классы чистоты воздуха в чистых помещениях. При выборе оборудования важным вопросом является то, какой класс ISO должна достигать и поддерживать каждая зона установки, поскольку именно этот класс определяет требования к фильтрации и воздухопропускной способности, которым должно соответствовать оборудование. Установка, размещенная в зоне класса ISO 5, предъявляет более высокие требования к равномерности воздушного потока и эффективности улавливания частиц, чем установка в среде класса ISO 7 — а методы испытаний, используемые для подтверждения классификации в соответствии с ISO 14644-1 являются настолько конкретными, что оборудование, не соответствующее установленным пороговым значениям для данного класса, может не пройти проверку на количество частиц, даже если на бумаге оно выглядит исправным с функциональной точки зрения.

В фармацевтической отрасли, Приложение 1 к GMP ЕС соотносит свои классификации классов от A до D с эквивалентами стандарта ISO и устанавливает дополнительные требования в отношении однонаправленного воздушного потока, скорости воздушного потока в критических зонах и мониторинга микробиологических показателей. Оборудование, работающее в условиях класса A — наиболее критической зоны для асептической переработки, — должно доказанно поддерживать характеристики воздушного потока, указанные в Приложении 1, как в режиме покоя, так и в режиме работы, что является более строгим требованием, чем простое подсчитывание количества частиц в режиме покоя. Это различие имеет значение на этапе разработки технических требований: установка, размеры которой рассчитаны на соответствие требованиям в режиме покоя, может не обеспечивать требуемый уровень защиты в рабочих условиях при наличии персонала и технологических операций.

На стандарт CFR 209E ссылаются в некоторых технических заданиях, в частности при реализации проектов на рынке США, однако его применимость и нормативная сила варьируются в зависимости от юрисдикции. Если он упоминается в техническом задании, следует рассматривать его как дополнительную ссылку, а не как обязательное правило, за исключением случаев, когда проект явно реализуется в рамках данной нормативной базы.

Для перепускных устройств стандартными входными данными являются классификация границ классов загрязнения и тип контролируемого загрязнения. Перепускная камера с блокировкой должна пройти валидацию с учетом перепада давления, при котором она будет работать, и направления воздушного потока в точке доступа — а не только с точки зрения функции механической блокировки. Передаточный шкаф с высокочастотной стерилизацией (VHP) предъявляет дополнительное требование по валидации цикла деконтаминации, включая данные по разработке цикла, чего не требуется для стандартного устройства с блокировкой. Выбор оборудования для передачи без подтверждения как границы класса чистоты, так и требований к деконтаминации означает, что объем валидации на момент покупки остается неопределенным, что, как правило, выявляется в виде пробела в объеме работ во время ввода в эксплуатацию.

Документы, подтверждающие соответствие требованиям, которые покупатели должны запросить до получения ценового предложения

Запрос документации, подтверждающей соответствие требованиям, после совершения покупки является одной из наиболее предсказуемых причин задержки передачи проекта в отдел контроля качества. К этому моменту объем работ уже определен, отношения с поставщиком носят чисто деловой характер, и возможности потребовать предоставления доказательств, не предусмотренных в первоначальном объеме работ, весьма ограничены. Решением этой проблемы является указание необходимого пакета документов в запросе на предоставление коммерческого предложения, а не в последующем запросе после оформления заказа на поставку.

Базовый комплект документов по GMP оборудование для чистых помещений Как правило, в него входят данные по квалификации установки (IQ) и эксплуатационной квалификации (OQ), сертификаты испытаний фильтров, привязанные к конкретному агрегату, протоколы испытаний воздушного потока и подсчета частиц, а также, при необходимости, протоколы калибровки приборов, использованных при заводских приемочных испытаниях. Для установок с HEPA-фильтрами данные сканирующих испытаний (результаты испытаний DOP/PAO), подтверждающие целостность фильтра при установленном номинальном коэффициенте эффективности, должны быть доступны для каждого фильтрующего элемента отдельно, а не в виде общего сертификата на продукцию. Для устройств с высокочастотным плазменным стерилизатором (VHP) данные валидации цикла деконтаминации — включая подтверждение снижения количества микроорганизмов на определенный порядок для соответствующего спороцидного испытания — являются частью основания для квалификации и не могут быть заменены общим заявлением о работоспособности.

Приложение 1 к GMP ЕС и руководящие документы FDA по асептической обработке определяют требования к документации, лежащие в основе схем IQ/OQ для производственных сред стерильных продуктов. Ни один из этих документов не предписывает, как именно поставщик должен структурировать свое коммерческое предложение, однако оба устанавливают требования к испытаниям и доказательной базе, которые должна будет выполнить команда производителя, ответственная за квалификацию. Запрос документации, соответствующей этой структуре, до совершения покупки снижает риск обнаружения после поставки того, что стандартный пакет документов поставщика не соответствует протоколу валидации производственного объекта.

Комплексные услуги по валидации и вводу в эксплуатацию — когда поставщик берет на себя ответственность за предоставление задокументированного и аттестованного объема работ, а не просто протестированного оборудования — значительно снижают нагрузку на координацию в ходе аттестации. Это критерий планирования и практическая рекомендация, а не нормативное требование. Применимость данного подхода к конкретному проекту зависит от объема работ, возможностей объекта и модели закупок. Суть в том, что вопрос о том, кто будет формировать, хранить и отстаивать доказательства квалификации, должен быть решен до оформления заказа на поставку, а не после прибытия оборудования на объект.

Границы ответственности поставщика в отношении оборудования и объема работ по созданию чистой комнаты «под ключ»

Граница между тем, что поставляет поставщик, и тем, что должен интегрировать объект, редко четко определяется на ранних этапах переговоров о закупках, однако именно эта граница определяет, кому принадлежит ответственность за документацию по IQ/OQ и кто будет отвечать за неё во время аудита. Несоответствия на стыках — между оборудованием, поставляемым поставщиком, системой ОВК объекта, интеграцией систем управления и ответственностью за квалификацию — представляют собой основной риск, связанный с координацией работ в проектах по созданию чистых помещений, и вероятность их возникновения структурно выше в тех случаях, когда оборудование закупается в виде отдельных узлов у нескольких поставщиков без определения ответственного за интеграцию.

Этот компромисс существует, и ни один из вариантов не является универсально правильным.

Концепция «под ключ» сосредотачивает риски на одном поставщике, что приводит к зависимости. Если график работ этого поставщика сбивается, сбивается весь проект. Закупка отдельных узлов позволяет сохранить гибкость: заказчик может самостоятельно оптимизировать выбор каждого вида оборудования и поддерживать конкуренцию между поставщиками. Ценой такой гибкости становится то, что ответственность за интерфейс воздушных потоков, интеграцию систем управления и согласование документации полностью ложится на покупателя. Для организаций, обладающих сильным внутренним инженерным потенциалом и опытными командами контроля качества, это приемлемый компромисс. Для организаций, не располагающих такими внутренними ресурсами, это часто приводит к задержкам при вводе в эксплуатацию, когда ни одна из сторон не несет четкой ответственности за взаимодействие между массивом FFU, системой вентиляции и кондиционирования помещения и точкой управления системой BMS.

Менее заметная версия этой проблемы возникает даже в рамках проекта, где оборудование поставляется одним поставщиком, если сфера ответственности этого поставщика заканчивается на границе агрегата, а система ОВКВ объекта находится в ведении отдельного подрядчика. В таком случае поставщик может провести квалификационные испытания агрегата в изолированном режиме, но его эксплуатационные характеристики в реальном помещении — при фактических перепадах давления и фактической скорости воздухообмена — остаются непроверенными до начала комплексных испытаний. Если в ходе таких интеграционных испытаний выясняется, что система ОВКВ помещения и воздушные потоки оборудования взаимодействуют таким образом, что ухудшают местную классификацию по стандарту ISO, то доработка проводится в самый критичный с точки зрения графика этап проекта. Структурной мерой предотвращения является определение ответственного за взаимодействие систем на этапе закупки, а не во время ввода в эксплуатацию.

Готовность к запросу предложений после определения класса, технологического процесса, интерфейса и документации

Размещение запроса предложений до определения основных параметров не ускоряет процесс закупок — это приводит к получению предложений, которые сложно сравнивать, к техническим условиям, которые придется пересматривать, и к пакету документов, который зачастую отражает стандартное предложение поставщика, а не фактические требования проекта к проверке. Запрос предложений становится полноценным документом только после того, как для каждой единицы оборудования будут определены пять следующих параметров.

Последствия пропуска этапов определения не всегда заметны сразу. Поставщик часто отвечает на неполный запрос предложений (RFQ) подходящим предложением по выгодной цене — и несоответствие становится очевидным только во время рассмотрения проекта, когда класс помещения не соответствует сертификату испытаний устройства, или во время квалификации, когда протокол IQ требует документации, которую поставщик никогда не обязывался предоставлять. К этому моменту проект уже находится в стадии реализации, и пересмотр объема работ обходится значительно дороже, чем его правильное определение до получения предложения.

Определение владельца интерфейса заслуживает особого внимания, поскольку именно этот пункт чаще всего упускается. В большинстве процедур запроса предложений (RFQ) указывается оборудование, класс помещения и общие требования к документации. Гораздо реже ответственность за подключение к системе ОВКВ объекта, интеграцию систем управления и проведение квалификационных испытаний явно возлагается на конкретную сторону. В случае отсутствия такого назначения поставщик, как правило, исходит из того, что ответственность лежит на заказчике; заказчик же часто полагает, что поставщик возьмет это на себя в рамках монтажа. Этот разрыв не является предметом договорного спора — это сбой в инженерной координации, приводящий к появлению непроверенных интерфейсов на этапе ввода в эксплуатацию. Для более глубокого изучения того, как стандарты взаимодействуют с планированием закупок для различных типов оборудования, см. Типы оборудования для чистых помещений | Классификация | Руководство по выбору описывает логику классификации, которая должна предшествовать сравнению поставщиков.

Наиболее важным мероприятием на этапе, предшествующем закупкам, в рамках проекта по созданию чистой комнаты, соответствующей требованиям GMP, является составление сопоставления технологических этапов и семейств оборудования до того, как приступить к изучению каталогов поставщиков или запрашивать цены. Это сопоставление определяет функции по контролю загрязнения, которые должно выполнять каждое устройство, что, в свою очередь, определяет технические требования, а те, в свою очередь, — доказательства валидации, которые поставщик должен быть в состоянии предоставить. Все последующие этапы — сроки квалификации, ответственность за интерфейсы, обоснованность результатов аудита — зависят от того, насколько четко была заложена эта основа.

Перед отправкой любого запроса предложений убедитесь, что для каждой позиции в объеме заказа четко определены класс помещения, этап защищенного технологического процесса, семейство оборудования, ответственное лицо за интерфейс и необходимый комплект документации. Если какой-либо из этих пяти параметров останется неясным, запрос предложений приведет к получению ответов, которые невозможно будет напрямую сравнить, а объем квалификационных испытаний будет невозможно надежно спланировать. Именно эта проверка отличает закупочный процесс, завершающийся без проблем, от того, который приводит к необходимости доработок на этапе ввода в эксплуатацию.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что делать, если на нашем объекте задействован подрядчик, выполняющий работы по проектированию и строительству, который уже отвечает за системы ОВКВ и системы управления — нужно ли в этом случае отдельно определять сферу ответственности поставщика оборудования?
A: Да, и, возможно, в такой схеме это делается даже более тщательно. Когда подрядчик, выполняющий проектирование и строительство, отвечает за системы ОВКВ и системы управления, сфера ответственности поставщика оборудования для чистых помещений заканчивается на границе агрегата, а это означает, что интегрированные эксплуатационные характеристики — фактическое количество частиц и поведение воздушного потока при реальных перепадах давления — остаются непроверенными до тех пор, пока эти две сферы ответственности не соприкоснутся на этапе ввода в эксплуатацию. Четкое определение того, какая из сторон несет ответственность за испытания межсистемных интерфейсов, точки управления системой BMS и документацию по вводной и операционной квалификации (IQ/OQ) до подписания любого из контрактов позволяет предотвратить наиболее распространенную ошибку координации в проектах чистых помещений, реализуемых по модели «проектирование-строительство»: каждая сторона проводит квалификацию своей части в изоляции, в то время как межсистемный интерфейс между ними остается непроверенным до самого неподходящего момента.

Вопрос: В какой момент закупка отдельных модулей у разных поставщиков становится действительно невыполнимой задачей, а не просто менее удобной?
A: Ограничивающим фактором являются внутренние инженерные ресурсы проекта и возможности службы контроля качества. Организации, располагающие опытными штатными командами, могут без значительного риска взять на себя ответственность за согласование параметров воздушных потоков, координацию систем управления и объединение документации по всем поставщикам — преимущество в виде гибкости вполне реально. Такая схема становится неуправляемой, когда ни одна из внутренних должностей не несет четкой ответственности за урегулирование конфликтов между характеристиками оборудования, поставляемого поставщиками, и поведением системы ОВКВ на объекте, либо когда у команды по обеспечению качества не хватает ресурсов для одновременного отслеживания подтверждающей документации по квалификации в рамках отношений с несколькими поставщиками. Если наличие этих внутренних ресурсов не подтверждается до начала закупок, модель «изолированных блоков» перекладывает риск координации на проект именно в тот момент, когда давление со стороны графика достигает максимума.

Вопрос: Применяется ли требование по валидации цикла VHP даже в том случае, если асептическая зона, в которую осуществляется перенос, уже соответствует классу A и имеет положительное давление?
A: Да. Положительное давление и классификация воздуха класса A позволяют контролировать загрязнение воздуха взвешенными частицами; однако они не устраняют биологическую нагрузку на поверхности поступающих материалов. Требования Приложения 1 к GMP ЕС, касающиеся передачи материалов в асептических средах, основаны на контроле типа загрязнения на границе зон, а не исключительно на классификации воздуха в зоне приема. Проходная камера с высокочастотным стерилизатором (VHP), используемая на этой границе, требует валидации цикла деконтаминации — включая подтверждение снижения количества микроорганизмов по отношению к соответствующему спороцидному тесту — независимо от режима давления в принимающем помещении. Установка вместо этого стандартной проходной камеры с блокировкой, исходя из предположения, что условия класса A обеспечивают достаточную защиту, оставляет нерешенным путь проникновения загрязнения и станет предметом критических замечаний во время аудита обеспечения стерильности.

Вопрос: Стоит ли заказывать комплексные услуги по валидации и вводу в эксплуатацию, если на нашем объекте уже есть сформированная команда по квалификации?
A: Это зависит от того, в чем именно заключается ограничение пропускной способности вашей команды. Если ваша команда по квалификации обладает необходимыми компетенциями, но задействована в нескольких параллельных проектах, объединение проектов перекладывает бремя сбора доказательств на поставщика и снижает нагрузку на внутреннюю координацию на этапе, наиболее чувствительном к срокам. Если ваша команда укомплектована специально для этого проекта, более весомым аргументом в пользу проведения валидации собственными силами является контроль над структурой протокола и обоснованность результатов при аудите — ваша команда контроля качества знает, как составлять документацию в соответствии с существующей системой валидации вашего объекта. На самом деле вопрос планирования заключается не в возможностях, а в ответственности: тот, кто формирует доказательную базу IQ/OQ, будет отвечать за неё во время инспекции, и эта ответственность должна быть чётко закреплена в контракте, а не предполагаться после выполнения работ.

Вопрос: Как следует действовать при получении запроса на предложение (RFQ), если сопоставление этапов процесса выполнено лишь частично — некоторые группы оборудования уже определены, но границы классов для одного устройства передачи данных все еще находятся на этапе рассмотрения проекта?
A: Приостановите эту позицию до тех пор, пока не будет подтверждена граница класса. Размещение запроса предложений (RFQ) на устройство переноса до определения границы класса приводит к получению ответов, отражающих стандартное предложение поставщика, а не фактические требования проекта к валидации — при этом разница между указанием стандартного переходного шкафа с блокировкой и установки VHP не сводится к незначительной корректировке позиции в спецификации; речь идет о принципиально отличающихся объемах квалификации. Практический подход заключается в том, чтобы направлять запрос предложений в два этапа: сначала для семейств оборудования, для которых полностью определены технологический этап, класс и ответственное лицо за интерфейс, а неурегулированное устройство передачи рассматривать как отдельный пакет, запрос на который будет направлен после того, как в ходе рассмотрения проекта будет решен вопрос о границе классов. Объединение неполных и полных позиций в одном запросе предложений, как правило, приводит к тому, что по неполной позиции предоставляется предложение, основанное на допущении по умолчанию, которое может не выдержать проверки в ходе рассмотрения проекта.