Выбор оборудования из нескольких семейств продукции у одного поставщика кажется преимуществом при закупках, пока на этапе ввода в эксплуатацию не выясняется, что для агрегатов, приобретенных для зон класса A или B, отсутствует базовая документация, необходимая для подтверждения их соответствия требованиям. Такое обнаружение — отсутствие сертификатов на фильтры, невозможность отслеживания происхождения материалов, шаблоны IQ/OQ, в которых указана другая версия продукта — может задержать сдачу объекта на несколько недель и вынудить пересмотреть условия договора с поставщиком, который к тому моменту уже приступил к выполнению следующего заказа. Решение, позволяющее избежать подобной ситуации, связано не с широтой ассортимента продукции, а с тем, было ли каждое семейство оборудования, представленное поставщиком, сконфигурировано и задокументировано именно для той конкретной технологической зоны, которую оно будет защищать. Ниже приводится общая методология для инженерных и закупочных подразделений, позволяющая сопоставить FFU, LAF, проходные камеры, камеры и корпуса с фильтрами HEPA с конкретными сценариями использования, задокументировать требования и сформировать короткий список условий до заказа оборудования.

Ассортимент фармацевтического оборудования, включающий FFU, LAF, переходные камеры, камеры и корпуса с фильтрами HEPA

Эти пять семейств оборудования охватывают основные точки контроля загрязнения на фармацевтическом предприятии, однако они выполняют разные технологические функции и не должны оцениваться по одним и тем же критериям. Блоки FFU и корпуса с фильтрами HEPA обеспечивают подачу и рециркуляцию воздуха на уровне помещения или в воздуховодах. Установки LAF и камеры создают локализованные зоны однонаправленного воздушного потока в местах контакта с продуктом или при работе с порошками. Передаточные шлюзы обеспечивают передачу материалов между зонами с различными классами чистоты без нарушения перепада давления и без создания неконтролируемого коридора.

Соответствующим проектным показателем для этих групп оборудования является класс ISO 5 — это уровень чистоты, на достижение которого ориентируется оборудование в зонах повышенной ответственности в отношении рабочей поверхности или воздушного потока. Стандарт ISO 14644-1 определяет систему классификации, но не предписывает, какой класс применяется к какому этапу технологического процесса — это определяется на этапе проектирования объекта и оценки рисков. Рассматривать требования класса 5 как универсальный минимум для всех пяти типов оборудования приведет к неверному подходу к закупкам: корпус фильтра HEPA, обслуживающий коридор класса C, имеет иные требования к эксплуатационным характеристикам и документации, чем установка LAF, расположенная над зоной открытой работы с продуктом в фоновой зоне класса B.

Более эффективный подход к планированию заключается в том, чтобы соотнести каждый тип оборудования с той зоной технологического процесса, в которой оно будет эксплуатироваться, а затем определить, какие ограничения по конфигурации накладывает эта зона — схема воздушных потоков, соотношение давлений, качество поверхности, тип соединений и соответствие санитарным требованиям. Проведение такого сопоставления до отправки запроса на закупку позволяет отличить реальный объем работ, предлагаемый поставщиком, от выбора по каталогу, который на бумаге выглядит полным, но создает проблемы с монтажом при установке.

Варианты применения GMP, поддерживаемые каждым семейством продуктов

Фильтрующие блоки (FFU) и корпуса фильтров HEPA обеспечивают фильтрационную нагрузку. Фильтры HEPA в этих устройствах рассчитаны на улавливание частиц с очень высокой эффективностью в диапазоне, включающем субмикронные размеры, что и требуется для поддержания качества воздуха класса A или B в асептической среде. С практической точки зрения эта способность сохраняется только при непрерывной работе устройства и при условии, что уплотнение между фильтром и корпусом остается неповрежденным. Фильтр, который соответствует спецификации по эффективности при заводских испытаниях, но установлен в корпус с поврежденным гелевым уплотнением или изношенной прокладкой, будет допускать обход — а обход в зоне класса A — это не проблема технического обслуживания, а случай загрязнения.

Требование к герметичности распространяется на все семейства продуктов, указанные в данном списке, а не только на фильтрующие установки. Установка LAF или дозирующая кабина, которая поддерживает заданный расход воздуха в базовом режиме, но теряет герметичность при контакте чистящего средства с материалом прокладки, создает риск загрязнения именно в тот момент, когда цикл очистки должен его снижать. Именно это ограничение зачастую не удается соблюсти производителям универсального оборудования: адекватные базовые рабочие характеристики при низкой стойкости к циклам технического обслуживания.

Передаточные камеры относятся к иной категории риска. Их основная функция по контролю загрязнения заключается в разделении зон во время передачи материалов, и эта функция зависит скорее от целостности системы блокировки и возможности очистки поверхностей, чем от эффективности фильтров. Сбой системы блокировки, приводящий к одновременному открытию обеих дверей, приводит к срыву перепада давления между классифицированными зонами — такой режим отказа легко предотвратить при правильном проектировании, но его легко упустить из виду, если при выборе передаточной камеры ориентироваться исключительно на габаритные размеры.

Документация, которую следует предоставить поставщику оборудования для чистых помещений в фармацевтической отрасли

Именно из-за пробелов в документации ошибки при выборе поставщика превращаются в проблемы при валидации. В случае оборудования, устанавливаемого в критически важных зонах или непосредственно прилегающих к ним, заказчик должен ожидать получения определённого набора документов до проведения приёмки на заводе: сертификаты испытаний эффективности фильтров, привязанные к конкретным серийным номерам фильтров, установленных в агрегате; декларации о материалах или сертификаты соответствия для поверхностей, контактирующих с продуктом и обращённых в сторону чистой комнаты; а также чертежи с размерами или конфигурацией, соответствующие фактически изготовленному оборудованию. В целях обеспечения квалификации базовым требованием являются шаблоны протоколов IQ/OQ, привязанные к конкретной модели оборудования, а не общие шаблоны, разработанные до появления текущей конструкции.

На практике это затрудняется тем, что подход поставщиков к включению документации в объем работ значительно различается. Одни включают её в стандартный объём работ, другие рассматривают как индивидуальный объект поставки, требующий дополнительного времени на подготовку и связанный с дополнительными затратами. Ни одна из этих позиций сама по себе не является дисквалифицирующей, но обе должны быть выявлены и согласованы до размещения заказа. Риск обнаружения этого несоответствия после поставки заключается в том, что доработка — дооснащение уже установленного оборудования документацией — требует активного сотрудничества со стороны поставщика и зачастую занимает больше времени, чем предусмотрено бюджетом отдела закупок.

Приложение 1 к директиве ЕС по GMP содержит технологическую основу, объясняющую необходимость квалификационной документации при производстве стерильных препаратов, а руководство FDA по асептической обработке подкрепляет требование о том, чтобы оборудование в критических зонах прошло квалификацию с составлением соответствующей документации. Ни один из этих источников не определяет точный формат предоставляемой поставщиком документации, а это означает, что заказчик должен четко определить объем документации в техническом задании на закупку, а не полагаться на то, что он подпадает под общее заявление о соответствии требованиям GMP.

Командам, составляющим перечень документации, рекомендуется заранее определить следующие полезные категории: протоколы испытаний фильтров, технические условия на качество поверхности с указанием значений Ra (при необходимости), протоколы проверки сварных швов для сварных узлов, отчеты о герметичностных испытаниях, а также версию шаблона IQ/OQ, соответствующую изготавливаемому агрегату. Если эти вопросы останутся нерешенными на этапе запроса, это приведет к возникновению препятствий в ходе переговоров на более позднем этапе и может задержать подписание протокола приемочных испытаний (FAT).

Риск несоответствия поставщика требованиям, связанный с общими заявлениями в каталогах оборудования для чистых помещений

Каталог, в котором перечислены FFU, LAF, проходные камеры, камеры и корпуса с фильтрами HEPA в рамках нескольких категорий страниц, создает впечатление о возможностях, не демонстрируя их на деле. Риск, связанный с последующим этапом, заключается не в том, что оборудование обязательно выйдет из строя, а в том, что поставщик может оказаться неспособным обеспечить соблюдение требований к документации и конфигурации, которые предъявляются к каждому из этих семейств оборудования в фармацевтической отрасли.

Практические последствия проявляются на двух этапах проекта. Первый — это анализ технических требований: поставщик, предлагающий широкий ассортимент продукции, но не имеющий опыта работы с фармацевтическими проектами, зачастую не может предоставить пакеты образцов документации, соответствующие тем требованиям, на которые должен опираться инженер по валидации. Второй этап — ввод в эксплуатацию: когда в ходе квалификации команда обнаруживает, что проходной бокс, установленный в зоне переноса класса B/C, был разработан для общелабораторного применения и не имеет документации по блокировке или спецификации по очищаемости, необходимых для соблюдения протокола, для решения проблемы требуется либо повторная квалификация с уменьшенным объемом работ, либо замена оборудования. Оба этих исхода можно избежать, если перед размещением заказа убедиться не только в широте ассортимента поставщика, но и в глубине его знаний.

В случае критически важного и переходного оборудования вопросы проверки, позволяющие снизить этот риск, носят прямой характер: запросите образец шаблона IQ/OQ для конкретной рассматриваемой модели, попросите предоставить как минимум одну рекомендацию от фармацевтического предприятия, на котором данная модель прошла квалификацию, и убедитесь, что предоставленные сертификаты на фильтры относятся к конкретным единицам оборудования, а не к партиям. Поставщик, способный оперативно ответить на эти запросы и предоставить соответствующую документацию, демонстрирует иной уровень подготовки, чем тот, кто откладывает ответ или предлагает альтернативные варианты. На данном этапе оценки такой сигнал более полезен, чем просто перечень продуктов.

Практический справочник для команд, занимающихся подготовкой документации в соответствии с требованиями GMP в данном контексте: Оборудование для чистых помещений, соответствующее требованиям GMP | Руководство по требованиям FDA.

Условие включения в короткий список после сопоставления ролей процесса и документов

Отбор фармацевтической компании в короткий список оборудование для чистых помещений Качество поставщика не зависит от количества предлагаемых им семейств продукции. Оно зависит от того, имеется ли для каждого семейства, которое ему предлагается поставить, подтвержденный сценарий использования, границы конфигурации, соответствующие классу качества, к которому оно будет отнесено, а также объем документации, согласованный до оформления заказа, а не предполагаемый после поставки.

На этапе отбора финалистов наибольшее значение имеют те конструктивные характеристики, которые влияют не столько на первоначальные эксплуатационные показатели, сколько на долгосрочное соблюдение требований GMP: возможность очистки, стерилизуемость, возможность слива, качество отделки поверхностей и контролируемые функции. Это не абстрактные критерии качества; это характеристики, которые определяют, можно ли поддерживать оборудование в валидированном состоянии на протяжении всего срока его эксплуатации, или же с увеличением количества производственных циклов его очистка и документирование становятся все более затруднительными.

Критерием для включения в короткий список должно быть то, что каждая группа оборудования, входящая в предлагаемый поставщиком объем поставки, может быть соотнесена с конкретной технологической ролью с определенными требованиями к классу, и что поставщик может подтвердить — с помощью документации, а не заявлений из каталога — что конструкция данного семейства продуктов соответствует как сценарию использования, так и требованиям к техническому обслуживанию данной роли. Если поставщик может выполнить это требование в отношении корпусов FFU и HEPA, но не может продемонстрировать его в отношении проходных камер или кабин, решение о включении в короткий список должно отражать этот пробел, а не усреднять его.

Для команд, занимающихся оценкой именно кабин для выдачи или отбора проб, параметры конфигурации, касающиеся уровня локализации, направления воздушного потока и подключения к вытяжной системе помещения, являются теми переменными, которые чаще всего требуют подтверждения непосредственно у поставщика, а не простого изучения технических характеристик из каталога. Стенд для выдачи, Стенд для дегустации, Стенд для взвешивания показывает, как эти конфигурации организованы в различных сценариях работы с порошком, что может помочь сформулировать правильные вопросы по техническим характеристикам перед обращением к поставщику.

На данном этапе наиболее ценным результатом оценки поставщика является не утвержденный перечень продукции, а утвержденный объем документации и утвержденные границы конфигурации для каждого семейства оборудования с учетом класса, к которому оно будет относиться. Именно эти два подтверждения, полученные до оформления заказа на закупку, позволяют отличить поставщика, способного выполнить этап закупки, от того, кто может обеспечить реализацию программы квалификации. Если какое-либо из этих подтверждений отсутствует или отложено, связанные с этим затраты, как правило, ложатся на команду по валидации, а не на поставщика. Включение этой проверки в условия отбора финалистов, а не в контрольный список при вводе в эксплуатацию, — это решение, которое наиболее надежно изменяет профиль рисков проекта.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применяется ли данная система отбора поставщиков в том случае, если объект работает в соответствии с подходом, основанным на оценке рисков, а не в рамках строгой системы зонирования по классам A/B/C/D?
A: Да, но работа по сопоставлению становится более сложной, а не проще. Подход, основанный на оценке рисков, требует такого же подтверждения границ конфигурации и объема документации для каждого семейства оборудования — это просто означает, что классификация подверженности риску, эквивалентная степени риска, должна выводиться на основе собственной оценки рисков объекта, а не на основе стандартной маркировки зоны. Отсутствие фиксированного обозначения степени риска не снижает требований к документации; оно полностью перекладывает ответственность за определение этих требований на технические условия заказчика.

Вопрос: Если поставщик соответствует требованиям к документации в отношении корпусов FFU и HEPA, но не может подтвердить соответствие проходных камер фармацевтическим стандартам, возможно ли распределить объем работ между двумя поставщиками?
A: Распределение поставок между несколькими поставщиками — это вполне допустимый вариант, однако он сопряжен с риском несовместимости, которого удается избежать при работе с одним поставщиком. Практические сложности заключаются в координации графиков приемочных испытаний (FAT), согласовании форматов документации разных поставщиков для единого пакета квалификационных документов, а также в определении ответственности в случаях, когда проблема при вводе в эксплуатацию затрагивает оба объема работ. Разделение объема работ является целесообразным, когда группы оборудования действительно обслуживают отдельные технологические зоны без общего протокола квалификации; управление становится более сложным, когда одному инженеру по валидации приходится оформлять отчеты по IQ/OQ для двух поставщиков в рамках единого графика.

Вопрос: На каком этапе реализации проекта следует согласовать объем документации с поставщиком — на этапе запроса предложений, технического рассмотрения или оформления заказа на поставку?
A: Объем документации следует согласовать не позднее этапа технической экспертизы, до оформления заказа на поставку. Если поднимать этот вопрос только на этапе запроса предложений (RFQ), существует риск получить ответ на уровне каталога, не отражающий реальных возможностей поставщика. Если же ждать до момента оформления заказа, то обсуждение объема документации превратится в пересмотр условий, а не в условие присуждения контракта, что лишит покупателя большей части его рычагов влияния. Практическим контрольным моментом является запрос образцов документации — сертификата испытаний фильтра и шаблона IQ/OQ для конкретной рассматриваемой модели — во время технической экспертизы и рассмотрение полученного ответа в качестве квалификационного критерия до размещения заказа.

Вопрос: Как применить приведенные здесь рекомендации к расширению производственных помещений, в ходе которого добавляются зоны с ограниченным доступом, а не строится новая чистая комната с нуля?
A: Сценарии расширения сопряжены с дополнительным ограничением, которое не рассматривается в статье: оборудование, добавляемое в существующие классифицированные зоны, должно быть совместимо с утвержденным состоянием окружающей среды. Это означает, что конфигурационные границы — качество поверхности, материал уплотнений, совместимость с средствами дезинфекции — должны соответствовать не только целевому классу, но и чистящим средствам, циклам дезинфекции и схемам воздушных потоков, уже утвержденным в прилегающем помещении. Поставщик, выбранный исключительно на основании характеристик, соответствующих требуемому классу, всё равно может создать нагрузку, связанную с повторной валидацией, если новое оборудование вносит несовместимые материалы или требования к техническому обслуживанию в уже аттестованную зону.

Вопрос: Стоит ли платить значительную надбавку к цене за поставщика, предоставляющего полный пакет фармацевтической документации, по сравнению с поставщиком, работающим по каталогу, если оборудование будет установлено в зоне класса C или D, а не в критической зоне?
A: Для зон классов C и D более сложно обосновать надбавку к цене исключительно на основании документации, поскольку квалификационные требования и последствия случаев загрязнения менее серьезны, чем в зонах классов A или B. Более значимой переменной является долговечность в рамках цикла технического обслуживания — в частности, способность уплотнений, качества поверхности и очищаемости оборудования сохраняться с течением времени в производственных условиях. Поставщик, предлагающий стандартные решения из каталога, может соответствовать исходным техническим характеристикам в зоне более низкого класса, но при этом создавать накопленную нагрузку на техническое обслуживание, которая нивелирует преимущество в стоимости. Оценка целесообразности должна основываться на совокупной стоимости на протяжении всего жизненного цикла оборудования, а не на сравнении цены за единицу с объемом документации.