Указание характеристик оборудования в соответствии с номером класса ISO без определения испытуемого режима эксплуатации — один из самых верных способов вызвать разногласия при валидации, которых можно было бы полностью избежать еще на этапе проектирования. Чертеж утверждается, поставщик изготавливает оборудование в соответствии с обозначением класса, а проблема всплывает на поверхность только тогда, когда команда по классификационным испытаниям прибывает с планом отбора проб и условиями испытаний, которые ни одна из сторон не обсуждала заранее. Именно в этом разрыве между номером класса и полностью проработанным техническим заданием на испытания и проектирование зарождается большинство проблем при закупках для чистых помещений — не в самих технических характеристиках фильтров, а в отсутствии необходимого контекста вокруг них. Ниже представлена практическая схема решений, пороговых значений и проверок документации, которые позволяют превратить обозначение класса в оборудование, которое можно реально испытать и обосновать.

Классификация становится полезной только тогда, когда она определяет объем вводимого оборудования

Номер класса ISO становится исходным параметром для оборудования только после того, как он преобразуется в показатели эффективности фильтра, расхода воздуха и пороговые значения размера частиц — причем эти три параметра не являются взаимозаменяемыми между классами. Именно в том, что классы ISO 5 и ISO 8 рассматриваются как точки одного спектра, а не как принципиально разные конфигурации оборудования, и заключается источник ошибок при составлении технических заданий.

Разница в эффективности имеет большее значение, чем может показаться на бумаге. Для достижения требований класса ISO 5 обычно требуются фильтры HEPA с номинальной эффективностью 99,997% и скоростью воздухообмена в диапазоне 250–300 ACH, тогда как для класса ISO 8, как правило, используются фильтры HEPA с эффективностью 99,97% при скорости воздухообмена около 20 ACH. Эти цифры являются проектными ориентирами, основанными на отраслевой практике, а не значениями, буквально предписанными в стандарте ISO 14644-1:2015, однако они отражают практические пороговые значения расхода воздуха и степени фильтрации, которые опытные инженеры используют для подбора оборудования в соответствии с целевым классом. Проект, в котором используются фильтры класса ISO 8 в помещении, предназначенном для достижения класса ISO 5, не будет признан несоответствующим из-за несоответствия в документации — он будет признан несоответствующим, поскольку оборудование физически не способно обеспечить требуемую концентрацию частиц в требуемом состоянии.

Пороговое значение размера частиц является не менее важной характеристикой. Классификация по стандарту ISO 5 требует контроля частиц размером как ≥0,1 мкм, так и ≥0,5 мкм, тогда как стандарты ISO 7 и ISO 8 касаются только частиц размером ≥0,5 мкм. Это различие напрямую влияет на выбор фильтра и технические характеристики счетчика частиц. Проектная группа, которая выбирает счетчики частиц, способные обнаруживать только частицы размером 0,5 мкм в помещении, на которое предъявляются требования стандарта ISO 5, получит данные классификации, которые не позволят подтвердить соответствие требованиям для фракции меньшего размера.

Практическим следствием игнорирования этих данных на этапе закупки является то, что конструкция может казаться соответствующей требованиям при рассмотрении чертежей, но при этом физически не способна выдержать предельные значения для данного класса в ходе испытаний. Чтобы предотвратить такой исход, необходимо рассматривать номер класса как сокращение, которое следует развернуть в конкретные параметры оборудования до того, как будет направлено любое предложение поставщику.

Состояние испытаний по стандарту ISO 14644 и последствия для отбора проб

Состояние загрузки на момент тестирования не является незначительной административной деталью — это условие, которое необходимо определить до выбора оборудования, поскольку разные состояния приводят к различной концентрации частиц и разным результатам тестирования (пройден/не пройден). Приложение 1 к GMP ЕС требует, чтобы классификация проводилась как минимум в двух состояниях загрузки, как правило, в режиме покоя и в режиме работы, и это состояние должно быть явно указано в каждом отчете о классификации. Если состояние заполняемости остается неопределенным на этапе закупки, проектные допущения поставщика и условия испытаний группы по валидации могут расходиться таким образом, что ни одна из сторон не обнаружит этого до начала испытаний.

План отбора проб таит в себе определенную «ловушку» при планировании. Согласно стандарту ISO 14644-1:2015, минимальное количество точек отбора проб определяется с помощью таблицы A.1, в которой значения зависят от площади пола; эта таблица заменила устаревшую формулу с использованием квадратного корня, которую многие проектные группы по-прежнему применяют по умолчанию. Эти два метода дают разные результаты. Использование устаревшей формулы часто приводит к недостаточному количеству точек отбора проб, что может сделать классификацию недействительной даже в том случае, если помещение физически способно соответствовать целевому классу. Это проблема как планирования ресурсов и графика, так и обеспечения соответствия требованиям — команды, которые поздно обнаружат обновленное требование, должны будут пересмотреть объем испытаний.

В случае операций, связанных с открытым продуктом или критически важными контактными поверхностями, подход к выбору точек отбора проб меняется ещё больше. Устройства для обеспечения критически чистого воздуха класса A требуют, чтобы точки отбора проб выбирались на основе оценки рисков вблизи фактических точек воздействия, а не распределялись по сетке по всему помещению. При использовании подхода, основанного на сетке, могут быть упущены очаги загрязнения, которые были бы выявлены, если бы выбор точек отбора проб определялся рисками технологического процесса.

Одним из часто встречающихся источников путаницы в фармацевтической классификации является статус частиц размером ≥5,0 мкм. Эти макрочастицы больше не входят в официальные пределы классификации ISO, однако они по-прежнему имеют значение в фармацевтической среде в соответствии с Приложением 1 к GMP ЕС. При необходимости представления отчетности в правильном формате следует использовать дескриптор M — ISO M (a;b);c — вместо того, чтобы рассматривать результат как часть определения класса по стандарту ISO. Неправильное понимание этого различия может привести к тому, что отчеты будут отклонены в ходе аудита, поскольку в них, как представляется, формальная классификация ISO применяется к параметру, который в стандарте рассматривается отдельно.

Каждый из этих пунктов — состояние заполняемости, количество точек отбора проб, критерии отбора помещений класса A и отчетность по макрочастицам — представляет собой решение по тестированию, которое необходимо принять до окончательной доработки чертежей поставщика, а не после.

Устройства регулирования воздушного потока, связанные с классом помещения

Тип устройства для обеспечения воздушного потока, требуемый для того или иного класса ISO, не является вопросом стилистического выбора — он напрямую определяется степенью покрытия потолка и коэффициентами воздухообмена, предъявляемыми к данным классам. Класс ISO 5 требует однонаправленного воздушного потока с покрытием потолка фильтрами HEPA 60–70%, в то время как в классе ISO 7 используется многонаправленный воздушный поток при покрытии 7–15%, а в классе ISO 8 покрытие снижается до 4–5%. Это расчетные показатели, используемые для спецификации поставщиков и проверки планировки, а не нормативные пороговые значения, дословно определенные в стандарте ISO 14644-1:2015, однако физическая логика, лежащая в их основе, проста: достижение показателя 250–300 ACH в помещении, соответствующем классу ISO 5, возможно только при практически непрерывной фильтрации по всему потолку и направленном воздушном потоке, который уносит частицы к низкорасположенным приточным отверстиям в стенах.

Выбор между однонаправленным и неоднонаправленным воздушным потоком имеет реальные последствия для проектирования. Однонаправленные системы, применяемые в помещениях класса ISO 5, создают контролируемый воздушный поток, который физически вытесняет частицы из критических зон. Неоднонаправленные системы скорее смешивают и разбавляют воздух, чем вытесняют частицы — это подходит для классов ISO 7 и ISO 8, где требуется менее строгий контроль, но недостаточно при таких концентрациях частиц, которые предписывает класс ISO 5. Выбор неоднонаправленного устройства для помещения, рассчитанного на соответствие классу ISO 5, или расчет размеров однонаправленной системы с учетом процентов покрытия, характерных для неоднонаправленных систем, приводит к созданию помещения, которое не сможет сохранить свою классификацию в требуемом состоянии.

Для операций, связанных с асептическим розливом или другими критически важными процессами с открытым доступом к продукту, одной только классификации окружающего помещения недостаточно. Устройства для обеспечения чистоты воздуха — изоляторы или системы барьерного доступа с ограниченным доступом — должны самостоятельно обеспечивать условия класса A (ISO 5 в режиме покоя и в режиме работы) независимо от класса вспомогательной зоны. Это требование влияет на выбор оборудования и проектирование локальной системы вентиляции задолго до начала испытаний по классификации помещений, и команды, которые полагают, что классификация на уровне помещения будет охватывать критические зоны, часто обнаруживают этот пробел во время квалификации технологического процесса, а не на этапе рассмотрения проекта.

A Блок фильтрации вентилятора (FFU) Настройки блока FFU, предназначенного для помещений класса ISO 5 с высоким уровнем очистки воздуха, существенно отличаются от настроек блока FFU, устанавливаемого в вспомогательных помещениях более низкого класса. Процент охвата, требуемое статическое давление и эффективность фильтрации зависят от целевого класса, а это означает, что выбор оборудования нельзя откладывать до завершения проектирования помещения.

Детали чертежей поставщика, необходимые для классификации

Именно на этапе согласования между формулировками классификации и чертежами поставщика заявления о соответствии чаще всего остаются без обоснования. Чертеж, на котором указан класс помещения, но отсутствуют сведения о конструкции и воздушных потоках, необходимые для подтверждения того, как будет достигнут данный класс, не может быть использован для обоснования заявления о классификации во время аудита или спора. Указание класса на чертеже не является доказательством того, что помещение может достичь и поддерживать этот класс.

В этом отношении наибольшее значение имеют четыре элемента проекта. Тип потолочных панелей определяет, способна ли оболочка помещения обеспечить требуемое для данного класса покрытие фильтрами и условия давления. Детали конструкции стен свидетельствуют о возможности очистки поверхностей, что является практическим условием для поддержания концентрации частиц, требуемой для данного класса. Тип напольного покрытия влияет на контроль образования частиц — материал пола, с которого при хождении людей выделяются частицы, снижает способность помещения поддерживать класс чистоты в рабочем состоянии. Расположение точек возврата воздуха подтверждает физическую реализуемость заложенной схемы воздушных потоков; если точки возврата расположены таким образом, что создают «короткозамкнутые» потоки или мертвые зоны, измеренные концентрации частиц могут не соответствовать проектному замыслу.

Каждый из этих элементов представляет собой проверку перед принятием обязательств, а не формальность. Если какой-либо из них отсутствует в чертежах поставщика, это на практике приводит к затруднениям на этапе испытаний по классификации: либо группа испытателей не может подтвердить, что помещение построено в соответствии со спецификацией, обеспечивающей данную класс, либо поставщику приходится в сжатые сроки подготавливать дополнительную документацию. Ни один из этих исходов не является нейтральным. Проверка чертежей на наличие этих деталей до принятия обязательств обходится проще и дешевле, чем устранение несоответствий после завершения строительства.

Командам, занимающимся оценкой комплектов оборудования, включающих конечную фильтрацию, необходимо убедиться, что Корпус фильтра HEPA Указание технических характеристик в плане потолка — включая класс эффективности фильтра, скорость потока на лицевой поверхности и траекторию обратного воздуха — позволяет восполнить конкретный пробел, который часто остается незаполненным в чертежах поставщиков.

Чтобы более подробно ознакомиться с тем, как стандарты соотносятся с требованиями к чертежам оборудования, см. Руководство по обеспечению соответствия стандартам ISO 14644 в отношении оборудования для чистых помещений рассматривает требования к чертежам и документации в более широком контексте.

Доказательства признания, делающие классификацию подлежащей судебному рассмотрению

Результатом классификационных испытаний является «прошел» или «не прошел», причем правило «не прошел» является строгим: каждое отдельное место отбора проб должно соответствовать предельному значению для данного класса в соответствии с назначенным режимом эксплуатации. Не существует механизма усреднения, позволяющего хорошим результатам в одном месте компенсировать несоответствие в другом. Наличие хотя бы одного места, не соответствующего требованиям, означает, что помещение не соответствует своей классификации в данном состоянии. Команды, которые рассматривают результаты классификации как «пройден/не пройден» на основе среднего значения, а не по отдельным точкам отбора проб — будь то из привычки или из-за неверного толкования стандарта — могут сообщить о соответствии помещения, которое на самом деле не соответствует требованиям стандарта ISO 14644-1:2015.

Полная документация по классификации должна содержать не только данные о концентрации частиц. В отчете должно быть четко указано состояние помещений, чтобы условия проведения испытаний были однозначно определены для будущих аудитов или модификаций. Необходимо перечислить размеры частиц, включенных в классификацию, подтверждая соответствие целевому классу — классификация по стандарту ISO 5, в которой не учитываются частицы размером ≥0,1 мкм, является неполной. Необходимо зафиксировать количество точек отбора проб, определяемое по таблице A.1, а не по устаревшей формуле, чтобы подтвердить адекватность плотности отбора проб. В случаях, когда указываются макрочастицы размером ≥5,0 мкм, необходимо использовать формат дескриптора M — ISO M (a;b);c — чтобы избежать смешивания этих результатов с официальными пределами классов ISO.

Эти требования к документации, подкрепленные стандартом ISO 14644-1:2015 в отношении механизмов классификации и стандартом ISO 14644-3:2019 в отношении процедур испытаний и отбора проб, не являются административной нагрузкой — именно они обеспечивают возможность проверки и обоснованность результатов классификации на протяжении всего срока эксплуатации объекта. Отчет о классификации, в котором отсутствует какой-либо из этих элементов, может пройти внутреннюю проверку, но не выдержать внешнего аудита, после чего эксплуатационный статус помещения станет неопределенным до тех пор, пока испытания не будут повторены в соответствии с задокументированными условиями. Для команд, планирующих первоначальную квалификацию или периодическую переквалификацию, анализ того, какие доказательства приемлемости будут получены в результате испытаний, является необходимым шагом перед окончательным утверждением объема работ. Руководство по планированию квалификации оборудования для чистых помещений в соответствии с протоколами IQ, OQ и PQ обеспечивает структурированный подход к увязке данных классификации с более обширной квалификационной документацией.

Практическим критерием, позволяющим определить, может ли классификация по стандарту ISO служить основанием для принятия мер, является возможность одновременной привязки этой классификации к состоянию помещения, диапазону размеров частиц, плану отбора проб, набору технических характеристик устройств для измерения расхода воздуха и задокументированному протоколу приемки. Если хотя бы один из этих элементов останется неопределенным на этапе закупки или проектирования, это создаст пробел, который, как правило, выявится в ходе аудита или испытаний — а не при рассмотрении чертежей, когда устранить его было бы дешевле всего. Сам по себе номер класса не имеет юридической силы до тех пор, пока не будут полностью определены сопутствующие условия.

Прежде чем утвердить проект поставщика или объем испытаний, наиболее четким способом проверки перед принятием решения является подтверждение того, что класс помещения, указанный на чертеже, соответствует конкретным параметрам оборудования — степени эффективности фильтра, целевому показателю ACH, степени покрытия потолка, пути обратного воздуховода — а также того, что в плане классификационных испытаний в письменной форме определены режим использования помещения, метод подсчета количества точек отбора проб и пороговые значения размера частиц. Если какой-либо из этих элементов приходится принимать на веру, а не подтверждать, заявление о классификации ещё не готово для реализации или проведения испытаний.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если испытания по классификации завершены, но на чертежах поставщика так и не было указано, для какого режима эксплуатации было спроектировано данное помещение?
A: Результаты классификации могут оказаться непригодными для целей регулирования, и, вероятно, испытания придется повторить в задокументированных условиях. Стандарт ISO 14644-1:2015 и Приложение 1 к GMP ЕС требуют, чтобы состояние использования помещения было четко указано в отчете о классификации. Если конструкция, предоставленная поставщиком, была создана с учетом неопределенного состояния, группа по испытаниям не сможет подтвердить, было ли помещение спроектировано для соответствия классу в состоянии покоя, в процессе эксплуатации или в обоих случаях — и аудитор, рассматривающий отчет, отметит это упущение как несоответствие требованиям, а не как незначительную ошибку форматирования.

Вопрос: Охватывает ли класс ISO окружающего помещения критически важные асептические операции, или каждое устройство очистки воздуха необходимо классифицировать отдельно?
A: Каждое устройство очистки воздуха, используемое в критически важных асептических операциях, должно самостоятельно обеспечивать условия класса A независимо от класса окружающего помещения. Вспомогательная зона, классифицированная по стандарту ISO 7 или ISO 8, обеспечивает локализацию условий окружающей среды вокруг технологического процесса, однако изоляторы и системы барьерного доступа с ограниченным доступом, используемые для открытых образцов продукции, должны соответствовать требованиям ISO 5 как в режиме покоя, так и в режиме работы в соответствии с собственным планом отбора проб. Предположение о том, что классификация на уровне помещения распространяется на критические зоны, является ошибкой проектирования, которая, как правило, выявляется во время квалификации технологического процесса, а не во время первоначальных испытаний по классификации помещений, когда устранение этой ошибки сопряжено с гораздо большими затруднениями.

Вопрос: На каком этапе затраты на повышение эффективности фильтров HEPA перестают приносить ощутимую выгоду с точки зрения классификации?
A: Повышение эффективности с уровня 99,97% до уровня 99,999% (класс ULPA) приносит все меньшую отдачу с точки зрения классификации, если схема распределения воздушного потока и степень покрытия потолка уже являются ограничивающими факторами. Для стандарта ISO 5 для обеспечения требуемого уровня удержания частиц размером ≥0,1 мкм необходима эффективность HEPA не ниже 99,997% в качестве минимального порога для оборудования, однако повышение эффективности фильтров выше этого уровня без одновременного достижения однонаправленного покрытия потолка на уровне 60–70% и целевого показателя 250–300 ACH не приблизит помещение к пределу его классификации — архитектура воздушных потоков ограничивает результат раньше, чем это делает эффективность фильтров. Инвестиции в плотность покрытия и проверенный путь обратного воздуха, как правило, устраняют больше причин несоответствия классификации, чем просто повышение эффективности фильтров.

Вопрос: Если помещение прошло классификацию в том виде, в котором оно было построено, но впоследствии его конфигурация значительно изменилась, сохраняется ли первоначальная классификация?
A: Нет — классификация зависит от состояния помещения и условий, при которых проводилось испытание, и существенное изменение технологического процесса, влияющее на образование частиц, передвижение персонала или расположение оборудования, может привести к утрате действительности первоначального результата. В отчете о классификации фиксируются условия, существовавшие на момент испытания, а не дается постоянная гарантия. Стандарт ISO 14644-1:2015 рассматривает классификацию как результат, зафиксированный на определенный момент времени и привязанный к конкретным условиям, поэтому состояние помещения, точки отбора проб и пороговые значения размера частиц должны быть полностью задокументированы: они формируют базовые показатели, по которым будет проводиться оценка любых будущих изменений. Изменения в технологическом процессе, влияющие на любое из этих условий, требуют проведения новой классификации с учетом изменившихся условий.

Вопрос: Существует ли практический способ заранее, до начала строительства, убедиться в том, что проект поставщика действительно выдержит нагрузки, предусмотренные для целевого класса при испытаниях?
A: Да — прежде чем принимать какие-либо обязательства, убедитесь, что на чертеже поставщика явно указаны класс эффективности фильтра, целевой показатель ACH, процент покрытия потолка и траектория обратного воздушного потока для заданного режима эксплуатации. Это четыре параметра оборудования, которые позволяют преобразовать обозначение класса в проект, поддающийся испытаниям. Если на чертеже указан номер класса без этих конкретных данных, это означает, что поставщик предоставил не технические характеристики, а просто обозначение класса, и различие между ними станет очевидным только тогда, когда команда по классификационным испытаниям прибудет с условиями, которые ни одна из сторон официально не согласовывала. Требование указания этих параметров непосредственно на чертеже — а не в отдельном техническом паспорте, который может не поступить вместе с чертежом на объект — устраняет наиболее распространённую причину конфликтов при передаче проекта до того, как она приведёт к спорам по поводу строительства или приёмки.