Многие предприятия по производству стерильной продукции закупали и устанавливали барьерные системы, проходные камеры и системы фильтрации HEPA задолго до того, как они официально утвердили свою стратегию контроля загрязнения в соответствии с Приложение 1—и несоответствие между реальными возможностями оборудования и заявлениями в документации по улавливанию и хранению углерода (CCS) стало постоянным источником проблем при проведении аудитов. Когда инспектор запрашивает доказательства того, что конкретное устройство предотвращает загрязнение по определенному пути, отчет о квалификации ...которое описывает функционирование оборудования без ссылки на сценарий риска CCS, трудно обосновать. Затраты проявляются в виде замечаний по результатам инспекций, перепланирования валидации и задержки выпуска продукции, а не на этапе ввода в эксплуатацию. Решающим фактором в данном случае является не то, было ли оборудование установлено правильно, а то, четко ли задокументирована и обоснована его роль в цепочке контроля загрязнения посредством Управление рисками качества еще до того, как этот вопрос будет задан.

Приложение 1 следует перевести в роли оборудования

CCS не является проектной спецификацией — это документ, устанавливающий ответственность за риски, в котором необходимо перечислить все инженерные меры контроля, объяснить, какой риск загрязнения они позволяют устранить, и указать, какие доказательства подтверждают их эффективность. Это различие имеет важное значение для процесса закупок, поскольку определяет, какие требования необходимо предъявить поставщику до заказа оборудования, а не после его доставки на объект.

Наиболее очевидной ошибкой при переводе является рассмотрение испытаний герметичности фильтров HEPA, блокировки пропускания или непрерывного мониторинга частиц в качестве отдельных проверок соответствия, а не как элементов, каждый из которых должен быть увязан с риском загрязнения, выявленным в CCS. Например, ежегодные испытания герметичности фильтров HEPA или ULPA имеют ценность в качестве доказательства соответствия требованиям CCS только в том случае, если частота испытаний, критерии приемлемости и меры реагирования на несоответствие зафиксированы в стратегии до того, как фильтр пройдет квалификацию. Сертификат испытаний, существующий независимо от CCS, не может быть использован отделом обеспечения качества для подтверждения текущей работоспособности фильтра в рамках данной системы без проведения дополнительной работы.

Та же логика применима к средствам контроля перемещения материалов. Системы с проходными камерами, оснащенные блокировкой, промывкой и валидированными процедурами дезинфекции, соответствуют требованиям Приложения 1, однако эти требования считаются выполненными только в том случае, если функция блокировки и протокол дезинфекции прошли валидацию с учетом конкретных требований к предотвращению переноса загрязнений между смежными зонами — а не просто при наличии соответствующего оборудования и срабатывании блокировки.

В приведенной ниже таблице представлены четыре категории оборудования, наиболее часто фигурирующие в планировании проектов улавливания и хранения углерода (CCS), с указанием их предполагаемых функций в соответствии с Приложением 1, а также доказательств, необходимых для проверки, которые служба обеспечения качества (QA) должна будет использовать при их применении.

Столбцы таблицы указывают на определенную закономерность: для каждой категории оборудования предусмотрена роль в системе контроля загрязнений (CCS) и соответствующий тип подтверждающей документации. Если на момент проверки отсутствует либо одно, либо другое, вклад данного оборудования в контроль загрязнений становится лишь утверждением, а не задокументированной мерой контроля. Выбор оборудования следует начинать с уже определённой роли в системе CCS.

Стратегия контроля загрязнений и данные об устройствах

На этапе сдачи проекта разрыв между установкой оборудования и данными по системе контроля загрязнений (CCS) редко бывает очевиден. Он становится заметным, когда служба контроля качества пытается составить отчет по жизненному циклу системы CCS и обнаруживает, что данные о рабочих характеристиках устройств не соотносятся с риском загрязнения, который оно должно было контролировать.

Визуализация воздушных потоков в ходе операционной квалификации (OQ) обеспечивает доказательную базу, пригодную для использования в рамках системы контроля качества (CCS), только в том случае, если сценарий испытания связан с конкретным риском загрязнения, указанным в стратегии.

Визуализация воздушных потоков в ходе эксплуатационной аттестации является одним из наиболее наглядных примеров этой проблемы. Испытание позволяет получить документальные подтверждения того, что однонаправленный воздушный поток обеспечивает защиту критической зоны при определённых условиях — но только в том случае, если протокол OQ был составлен с учётом сценария риска загрязнения, описанного в CCS, а не просто для подтверждения того, что воздух движется в правильном направлении. Объекты, на которых визуализация воздушных потоков выполняется в качестве стандартной задачи OQ без увязки плана испытаний со сценариями риска в CCS, в итоге получают отчеты о квалификации, которые описывают поведение воздушных потоков, но не демонстрируют защиту конкретной критической зоны. Это различие имеет значение при проверке CCS или когда инспектор регулирующего органа спрашивает, какие доказательства подтверждают утверждение о том, что критическая зона защищена во время данной конкретной операции.

Мониторинг частиц в зонах класса A и класса B подчиняется более строгим ограничениям: Приложение 1 предписывает непрерывный мониторинг в режиме реального времени в зонах ISO 5 / класса A, и это требование напрямую определяет технические характеристики системы мониторинга, а не оставляет их на усмотрение проектировщиков. В результате система мониторинга, которая лишь регистрирует данные без подачи сигналов тревоги в режиме реального времени или требует ручного экспорта данных для анализа, не соответствует функциональным требованиям, даже если сам счетчик частиц работает в соответствии с техническими характеристиками. При выборе или определении технических характеристик автоматизированных систем мониторинга окружающей среды вопрос заключается не в том, считает ли система частицы, а в том, может ли она обеспечивать вывод данных в режиме реального времени и управление сигналами тревоги, которые являются основой для анализа жизненного цикла системы контроля качества (CCS). Совместимость экспорта данных с системой управления зданием (BMS) объекта и системами документирования CCS должна быть проверена на этапе закупки, а не выявлена только на этапе квалификации.

Компромиссы между барьерной и локальной защитой

В Приложении 1 отдается предпочтение изоляторам и RABS Использование открытого способа обработки отражает четкое целенаправленное решение: уменьшение прямого контакта оператора с продуктом снижает влияние крупнейшего отдельного фактора, определяющего риск загрязнения для асептические операции. Однако предпочтение, отдаваемое барьерным системам, не решает инженерную задачу — оно лишь переносит акцент на сложность квалификационных испытаний, управление вмешательствами и детальность эксплуатационных процедур.

Практический выбор между закрытым изолятором, системой RABS и локальным устройством с однонаправленным воздушным потоком представляет собой инженерный компромисс, который должен определяться результатами оценки рисков, а не историческими предпочтениями или исключительно капитальным бюджетом. Закрытые изоляторы обеспечивают максимальное снижение контактов между оператором и продуктом, однако требуют разработки цикла деконтаминации, проверок герметичности и строго контролируемых процедур вмешательства, которые многие предприятия недооценивают на этапе закупки. Предприятие, выбравшее закрытый изолятор без планирования валидации цикла деконтаминации и строгого контроля вмешательств, пошло на капитальные затраты, не учтя эксплуатационную инфраструктуру, необходимую для обеспечения надежности барьера при тщательной проверке.

Система RABS представляет собой промежуточное решение, которое сохраняет определенную гибкость для оператора, одновременно ограничивая доступ. Компромиссом является более высокая зависимость от процедур: для того чтобы барьер функционировал в качестве средства контроля загрязнения (CCS), а не просто физического ограждения, необходимо обеспечить соблюдение и документировать процедуры одевания защитной одежды, протоколы вмешательства и валидацию воздушных потоков. На объектах, где система RABS устанавливается без разработки и валидации процедур вмешательства, инвестиции в оборудование для локализации загрязнения пока не обеспечивают надлежащего контроля загрязнения.

Локальный однонаправленный воздушный поток без полного барьера представляет наибольший риск заражения при проведении асептических операций и в значительной степени зависит от квалификация чистых помещений, постоянный мониторинг и соблюдение операторами правил асептики. Этот вариант по-прежнему остается приемлемым в тех случаях, когда это подтверждается результатами оценки рисков — однако оценка рисков должна четко обосновывать его целесообразность, а не выбирать его лишь из-за более низких первоначальных затрат.

Риск заключается не в том, какой тип барьера установлен, а в том, обеспечивают ли подтверждающая документация и эксплуатационные процедуры его функционирование в качестве задокументированной меры контроля загрязнения.

Те аспекты проектирования изоляторов, на которых делается акцент в современной практике — проектирование с учетом требований к очистке, дезактивации и минимизации вмешательств — имеют прямые последствия для технических характеристик оборудования. Геометрия поверхностей, совместимость материалов с дезактивирующими средствами и доступность внутренних поверхностей для валидации очистки — это критерии, которые должны быть указаны в запросах предложений, направляемых поставщикам, а не выявляться в ходе валидации очистки.

Документы поставщиков, которые действительно могут пригодиться отделу контроля качества

Самая серьёзная проблема при реализации проектов, указанных в Приложении 1, заключается не в том, что поставщики не предоставляют документацию, а в том, что предоставленная ими документация практически никогда не соответствует конкретной структуре системы CCS на объекте в том виде, который можно было бы напрямую использовать в рамках контроля качества. В результате служба контроля качества вынуждена переписывать или воссоздавать документацию по оборудованию после его закупки и монтажа, что приводит к увеличению затрат на жизненный цикл и задержке готовности системы CCS к эксплуатации.

Проблема носит структурный характер. Поставщики выдают сертификаты испытаний на герметичность фильтров HEPA, отчеты о квалификации, протоколы проверки работы систем взаимоблокировки и спецификации конфигурации системы управления окружающей средой (EMS) в соответствии со своими собственными форматами и эталонными системами. Эти документы описывают эксплуатационные характеристики оборудования, но не раскрывают его роль в системе контроля загрязнения (CCS) объекта, риск загрязнения, который оно устраняет, или то, как его данные используются при анализе жизненного цикла системы CCS. Когда инспектор запрашивает доказательства, связывающие систему пропуска с заявлением о предотвращении переноса загрязнения между зонами класса B и класса C, общий протокол испытаний блокировки не дает ответа на этот вопрос.

При проведении закупок необходимо принять решение: требовать ли от поставщиков документы, структурированные таким образом, чтобы с самого начала обеспечивать интеграцию с системой CCS, или же принимать документы в стандартном формате и запланировать их адаптацию после завершения закупок. Второй подход не является ошибочным, однако для работ по адаптации необходимо определить объем, выделить ресурсы и составить график. Предприятия, которые рассматривают документацию поставщиков как результат передачи проекта, а не как исходные данные для системы CCS, часто сталкиваются с тем, что сроки валидации затягиваются, поскольку служба контроля качества не может использовать полученную документацию без дополнительной работы по ее приведению в соответствие.

При закупке особого внимания заслуживают три документа из таблицы. Конфигурация системы EMS и спецификации экспорта данных определяют, могут ли данные мониторинга частиц в режиме реального времени поступать в систему анализа жизненного цикла CCS или их необходимо извлекать вручную — это различие напрямую связано с рисками при проведении инспекций. Документация по валидации системы «пасс-сквозь» должна соответствовать стандартным операционным процедурам (SOP) объекта в отношении дезинфекции, а не просто подтверждать, что система блокировки работает в изолированном режиме. Кроме того, записи о стерилизации одноразовых компонентов должны обеспечивать прослеживаемость по цепочке поставок, которую служба контроля качества (QA) может интегрировать в систему контроля поставщиков и материалов в рамках CCS, а не просто демонстрировать, что процесс стерилизации был валидирован в целом.

Документы поставщиков, на которые невозможно напрямую сослаться в системе CCS без их переработки, создают незапланированную нагрузку по обеспечению качества, которая проявляется в виде пробелов в контроле, если проблема не будет устранена до выпуска продукции.

Оборудование поддерживает Приложение 1 только при наличии задокументированной роли CCS

Критерий прост, но его легко упустить из виду: оборудование считается соответствующим Приложению 1 только в том случае, если его роль в предотвращении загрязнения, мониторинге или контроле передачи явно задокументирована в системе CCS и обоснована в рамках системы управления рисками качества. Биобезопасный шкаф, система BIBO или коробка для пропусков Установка в чистой комнате сама по себе не делает данное средство контроля средством, указанным в Приложении 1 — оно становится таковым только тогда, когда система контроля загрязнений (CCS) определяет риск загрязнения, который оно устраняет, объясняет, почему оно было выбрано в качестве средства контроля, и увязывает его с мерами мониторинга и процедурными мерами, подтверждающими его эффективность.

Этот порог напрямую влияет на то, как внутри организации формируется подход к закупкам оборудования. Решения о закупках, принимаемые на основе категории продукта, а не роли системы контроля загрязнений (CCS), создают проблему с последующей проверкой: служба контроля качества вынуждена задним числом обосновывать, почему было выбрано именно данное устройство и какой риск оно позволяет контролировать, что гораздо сложнее убедительно задокументировать, чем перспективное обоснование, сделанное на этапе проектирования. Регулирующие органы ожидают, что система контроля загрязнений (CCS) продемонстрирует: сначала были выявлены риски загрязнения, затем были выбраны меры контроля для устранения этих рисков, а технические характеристики оборудования были определены на основе этого анализа.

Требование к QRM, заложенное в данном ожидании, не является бюрократической формальностью. Оно определяет, сможет ли задокументированная роль CCS выдержать тщательную проверку в случае возникновения инцидента загрязнения или отклонения. Если инцидент загрязнения связан с маршрутом перемещения материалов, а для системы проходного шкафа не задокументирована роль CCS, объект не сможет доказать, что контроль перемещения был частью рациональной стратегии борьбы с загрязнением — он сможет лишь показать, что проходной шкаф был установлен. Такая позиция является более уязвимой, чем та, которую предпочли бы занять большинство групп по обеспечению качества.

На практике это означает, что для каждой категории оборудования в стерильной производственной среде должна иметься запись в системе CCS, в которой указывается контролируемый риск загрязнения, обоснование выбора мер контроля (QRM) и система доказательств, подтверждающая, что мера контроля функционирует в соответствии с замыслом. Запись не должна быть объемной, но она должна существовать и должна иметь отслеживаемую связь с документацией по квалификации оборудования и мониторингу эксплуатации. В случае отсутствия таких связей вклад оборудования в контроль загрязнения остается лишь предположением, а не задокументированной мерой контроля.

Перед тем как Проект «Приложение 1» Когда процесс переходит от выбора оборудования к его закупке, система управления качеством (CCS) должна уже определить риск загрязнения, для устранения которого предназначено каждое устройство, а также критерии, подтверждающие его эффективность. Такая последовательность действий — сначала выявление риска, затем определение роли оборудования, и только потом установление требований к документации поставщика — позволяет сократить объем доработок, возникающих в тех случаях, когда отчеты по квалификации и сертификаты поставщиков поступают в форматах, которые отдел контроля качества не может использовать без дополнительной сопроводительной документации.

Для команд, которые в настоящее время анализируют технические характеристики оборудования или списки потенциальных поставщиков, наиболее полезной проверкой является выяснение того, имеет ли каждое рассматриваемое устройство конкретно обозначенную роль в системе CCS, может ли поставщик предоставить документацию, структурированную с учетом этой роли, и совместимы ли выходные данные систем мониторинга и управления передачей с процессом анализа жизненного цикла системы CCS на объекте. Недостатки в любой из этих трех областей означают, что перед вводом продукта в эксплуатацию потребуется проделать дополнительную работу — вопрос заключается в том, запланирована ли она и выделены ли на нее ресурсы, или же она будет обнаружена в условиях дефицита времени.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наша чистая комната была введена в эксплуатацию несколько лет назад, и такое оборудование, как проходные камеры и барьерные системы, было установлено до того, как у нас появилась официальная система контроля загрязнения (CCS). Можем ли мы привести их в соответствие с Приложением 1, не заменяя всё оборудование?
A: Да, ретроактивная привязка возможна. Нет необходимости заменять исправное оборудование; достаточно задокументировать его текущую роль в системе CCS. Начните с проведения оценки рисков, в ходе которой определите путь загрязнения, контролируемый каждым устройством, а затем привяжите существующие записи о квалификации к данному сценарию риска. Полученная в результате запись в системе CCS обеспечит отделу контроля качества необходимую прослеживаемость без изменения аппаратного обеспечения, при условии, что исходные данные о рабочих характеристиках по-прежнему актуальны и устройство соответствует текущим эксплуатационным требованиям.

Вопрос: Мы обнаружили, что документы нашего поставщика не соответствуют системе CCS нашего предприятия. Какой следующий шаг необходимо предпринять в первую очередь, прежде чем мы завершим процедуру закупки нового оборудования?
A: Составьте спецификацию документации для поставщиков, в которой будут указаны риски CCS, которые должно устранять каждое устройство, а также формат доказательств, которые служба контроля качества должна напрямую интегрировать. Перед размещением заказа отправьте эту спецификацию поставщикам, вошедшим в короткий список, и попросите их подтвердить, какие из их стандартных документов соответствуют ей, а в каких местах остаются пробелы. Это позволит превратить проблему с документацией, возникающую после поставки, в процедуру согласования на этапе закупки, что предотвратит необходимость внеплановой доработки в дальнейшем.

Вопрос: Распространяется ли это требование о документальном подтверждении роли CCS на неасептические оборудование для чистых помещений например, воздушные душевые или мебель для чистых помещений?
A: Требование о полном документировании роли системы контроля загрязнений (CCS) вытекает из Приложения 1 к GMP ЕС, которое касается производства стерильных лекарственных средств. Для нестерильных чистых помещений или помещений более низкого класса Приложение 1 не является определяющим стандартом, однако принцип увязки инженерных мер контроля с рисками загрязнения по-прежнему считается надлежащей практикой. Для неасептического оборудования, возможно, не требуется столь подробного обоснования QRM, но оно все равно должно быть соотносимо с вашей концепцией контроля окружающей среды.

Вопрос: При выборе между закрытым изолятором и системой RABS для новой линии розлива, какой из этих вариантов, как правило, требует меньшего объема доработки документации при интеграции с системой CCS?
A: Ни одна из систем не является абсолютно безопасной, однако системы RABS часто приводят к увеличению объема доработок, если недооцениваются процедуры вмешательства и зависимость от оператора. Закрытый изолятор требует тщательной валидации цикла деконтаминации и испытаний на герметичность, однако после того, как эти процедуры задокументированы, риск, связанный с взаимодействием оператора, механически ограничивается. Системы RABS в большей степени зависят от процедур, поэтому пробелы в протоколах одевания защитной одежды и документации по вмешательствам становятся более значительным источником необходимости ретроактивной модернизации систем контроля и контроля загрязнения (CCS). Ключевым моментом является оценка того, для какой системы у вашей команды хватит операционной дисциплины, чтобы с самого начала вести тщательную документацию.

Вопрос: Являясь контрактным производителем, имеющим множество устаревших линий розлива, стоит ли нам задним числом вносить отдельные записи в систему CCS для каждого отдельного единицы оборудования, или можно вести документацию на уровне всей системы?
A: Это того стоит — однако документация на системном уровне может быть приемлема, если оценка рисков подтверждает, что группа устройств в совокупности контролирует конкретный путь загрязнения. Группировка не может быть просто мерой удобства; она должна демонстрировать, что выход из строя любого отдельного устройства в группе не приведет к возникновению неустранимого риска. Стоимость отсутствия документации во время инспекции, как правило, превышает затраты на создание структурированных и отслеживаемых записей в системе контроля качества (CCS), поэтому эти усилия окупаются за счет успешной защиты при аудите и предотвращения задержек с выпуском продукции.