Wiele zakładów produkujących wyroby sterylne zakupiło i zainstalowało systemy barierowe, komory przelotowe oraz filtry HEPA na długo przed sformalizowaniem swojej strategii kontroli zanieczyszczeń zgodnie z Załącznik 1—a rozbieżność między rzeczywistym działaniem sprzętu a tym, co podają dokumenty CCS, stała się powtarzającym się problemem podczas audytów. Gdy inspektor prosi o dowód, że konkretne urządzenie zapobiega konkretnej drodze zanieczyszczenia, sprawozdanie kwalifikacyjne Trudno jest uzasadnić opis działania urządzenia bez odniesienia do scenariusza ryzyka w ramach łańcucha kontroli zanieczyszczeń (CCS). Koszty te ujawniają się w postaci uwag z kontroli, konieczności ponownego planowania walidacji oraz opóźnień w dopuszczeniu produktu do obrotu, a nie na etapie uruchomienia. Kluczową kwestią w tej sprawie nie jest to, czy urządzenie zostało prawidłowo zainstalowane, ale czy jego rola w łańcuchu kontroli zanieczyszczeń została wyraźnie udokumentowana i uzasadniona poprzez Zarządzanie ryzykiem jakości zanim zostanie zadane to pytanie.

Załącznik 1 należy przełożyć na role sprzętu

CCS nie jest specyfikacją projektową — jest to dokument określający odpowiedzialność za ryzyko, w którym należy wymienić każde środki kontroli technicznej, wyjaśnić, jakiemu ryzyku zanieczyszczenia służą, oraz wskazać dowody potwierdzające ich skuteczność. To rozróżnienie ma znaczenie dla procesu zamówień, ponieważ zmienia ono wymagania stawiane dostawcy przed złożeniem zamówienia na sprzęt, a nie po jego dostarczeniu na miejsce.

Najbardziej oczywistym błędem w tłumaczeniu jest traktowanie testów integralności filtrów HEPA, blokad przepływu lub ciągłego monitorowania cząstek jako oddzielnych kontroli zgodności, a nie jako elementów, z których każdy musi odnosić się do ryzyka zanieczyszczenia zidentyfikowanego w CCS. Na przykład coroczne testy integralności filtrów HEPA lub ULPA mają wartość dowodową w ramach CCS tylko wtedy, gdy częstotliwość testów, kryteria akceptacji i sposób postępowania w przypadku niepowodzenia zostaną zapisane w strategii przed zakwalifikowaniem filtra. Certyfikat testu, który istnieje niezależnie od CCS, nie może zostać wykorzystany przez dział zapewnienia jakości do uzasadnienia bieżącej wydajności filtra w tych ramach bez dodatkowych działań.

Ta sama logika ma zastosowanie do środków kontroli transferu materiałów. Systemy przelotowe wyposażone w blokadę, płukanie oraz zatwierdzone procedury dezynfekcji spełniają wymagania załącznika 1, jednak wymagania te są spełnione tylko wtedy, gdy funkcja blokady i protokół dezynfekcji zostały zatwierdzone pod kątem konkretnych wymagań dotyczących oddzielenia zanieczyszczeń między sąsiednimi strefami — a nie wtedy, gdy sprzęt jest obecny, a blokada się uruchamia.

W poniższej tabeli przedstawiono powiązania między czterema kategoriami urządzeń najczęściej uwzględnianych w planowaniu CCS a ich przewidywanymi rolami określonymi w załączniku 1 oraz dowodami weryfikacyjnymi, które dział zapewnienia jakości będzie musiał wykorzystać w odniesieniu do tych urządzeń.

Kolumny tabeli wskazują na pewną prawidłowość: dla każdej kategorii sprzętu istnieje rola w systemie kontroli zanieczyszczeń (CCS) oraz odpowiadający jej typ dowodu. Jeśli w momencie kontroli brakuje któregokolwiek z tych elementów, wkład sprzętu w kontrolę zanieczyszczeń staje się jedynie twierdzeniem, a nie udokumentowanym środkiem kontroli. Wybór sprzętu powinien rozpocząć się od wcześniej zdefiniowanej roli w systemie CCS.

Strategia kontroli zanieczyszczeń i dowody dotyczące urządzeń

Różnica między instalacją urządzeń a danymi dotyczącymi CCS rzadko jest oczywista w momencie przekazania projektu. Staje się ona widoczna, gdy dział kontroli jakości próbuje opracować przegląd cyklu życia systemu CCS i stwierdza, że dane dotyczące wydajności urządzeń nie mają związku z ryzykiem zanieczyszczenia, które miały one kontrolować.

Wizualizacja przepływu powietrza podczas kwalifikacji operacyjnej (OQ) stanowi dowód przydatny w ramach CCS tylko wtedy, gdy scenariusz testowy jest powiązany z konkretnym ryzykiem zanieczyszczenia wskazanym w strategii.

Wizualizacja przepływu powietrza podczas kwalifikacji operacyjnej stanowi jeden z bardziej wyraźnych przykładów tego problemu. Badanie to dostarcza dowodów w postaci dokumentacji, że Jednokierunkowy przepływ powietrza chroni strefę krytyczną w określonych warunkach — ale tylko wtedy, gdy protokół kwalifikacji operacyjnej (OQ) został opracowany z myślą o uwzględnieniu scenariusza ryzyka zanieczyszczenia zawartego w CCS, a nie jedynie w celu potwierdzenia, że powietrze przepływa we właściwym kierunku. Obiekty, które przeprowadzają wizualizację przepływu powietrza jako standardowe zadanie OQ bez powiązania projektu testu ze scenariuszami ryzyka w CCS, otrzymują w rezultacie raporty kwalifikacyjne, które opisują zachowanie przepływu powietrza, ale nie wykazują ochrony określonej strefy krytycznej. Różnica ta ma znaczenie podczas przeglądu CCS lub gdy inspektor organu regulacyjnego zapyta, jakie dowody potwierdzają twierdzenie, że strefa krytyczna jest chroniona podczas tej konkretnej operacji.

Monitorowanie cząstek w strefach klasy A i klasy B wiąże się z bardziej rygorystycznymi wymaganiami: załącznik 1 nakłada obowiązek ciągłego monitorowania w czasie rzeczywistym w strefach ISO 5 / klasy A, a wymóg ten bezpośrednio determinuje specyfikację techniczną systemu monitorowania, nie pozostawiając tej kwestii jako kwestii wyboru projektowego. W konsekwencji system monitorowania, który rejestruje dane bez alarmowania w czasie rzeczywistym lub który wymaga ręcznego eksportu danych w celu ich przeglądu, nie spełnia wymogów funkcjonalnych, nawet jeśli sam licznik cząstek działa zgodnie ze specyfikacją. Przy wyborze lub określaniu specyfikacji zautomatyzowanych systemów monitorowania środowiska nie chodzi o to, czy system zlicza cząstki, ale czy jest w stanie zapewnić generowanie danych w czasie rzeczywistym oraz zarządzanie alarmami, które zasilają przegląd cyklu życia CCS. Zgodność eksportu danych z systemami BMS obiektu oraz systemami dokumentacji CCS powinna zostać zweryfikowana na etapie zakupu, a nie odkryta dopiero podczas kwalifikacji.

Kompromisy między ochroną barierową a ochroną lokalną

W załączniku 1 preferuje się izolatory oraz RABS Przetwarzanie na otwartym terenie odzwierciedla jasną ocenę kierunkową: ograniczenie bezpośredniego kontaktu operatora z produktem zmniejsza największy pojedynczy czynnik ryzyka zanieczyszczenia w przypadku operacje aseptyczne. Jednak preferowanie systemów barierowych nie rozwiązuje problemu inżynieryjnego — przenosi jedynie punkt ciężkości na złożoność procesu kwalifikacji, zarządzanie interwencjami oraz szczegółowość procedur operacyjnych.

Praktyczny wybór między izolatorem zamkniętym, systemem RABS a lokalnym urządzeniem z jednokierunkowym przepływem powietrza stanowi kompromis inżynieryjny, który powinien wynikać z oceny ryzyka, a nie wyłącznie z dotychczasowych preferencji czy budżetu inwestycyjnego. Izolatory zamknięte zapewniają największe ograniczenie kontaktu operatora z produktem, ale wiążą się z koniecznością opracowania cyklu dekontaminacji, przeprowadzenia testów integralności oraz ściśle kontrolowanych procedur interwencyjnych, co wiele placówek nie docenia na etapie zamówień. Zakład, który wybiera izolator zamknięty bez zaplanowania walidacji cyklu dekontaminacji i rygorystycznej kontroli interwencji, ponosi nakłady inwestycyjne bez uwzględnienia infrastruktury operacyjnej niezbędnej do zapewnienia wiarygodności bariery w przypadku szczegółowej kontroli.

System RABS stanowi rozwiązanie pośrednie, które zachowuje pewną elastyczność dla operatora, a jednocześnie ogranicza dostęp. Kompromisem jest większa zależność od procedur: procedury zakładania odzieży ochronnej, protokoły interwencji oraz walidacja przepływu powietrza muszą być w pełni operacyjne i udokumentowane, aby bariera funkcjonowała jako środek kontroli zanieczyszczeń (CCS), a nie jedynie jako fizyczna obudowa. Placówki, które instalują system RABS bez opracowania i walidacji procedur interwencyjnych, dokonują inwestycji w sprzęt zabezpieczający, który nie stanowi jeszcze środka kontroli zanieczyszczeń.

Lokalny, jednokierunkowy przepływ powietrza bez pełnej bariery wiąże się z największym ryzykiem narażenia podczas operacji aseptycznych i w znacznym stopniu zależy od kwalifikacja pomieszczeń czystych, ciągłe monitorowanie oraz przestrzeganie zasad aseptyki przez operatorów. Rozwiązanie to pozostaje opcją w przypadkach, w których przemawia za tym ocena ryzyka — jednak ocena ta musi wyraźnie uzasadniać jego wybór, a nie opierać się wyłącznie na niższych kosztach początkowych.

Ryzyko nie wynika z tego, jaki typ bariery został zainstalowany, ale z tego, czy dokumentacja potwierdzająca kwalifikację oraz procedury operacyjne zapewniają, że pełni ona rolę udokumentowanego środka kontroli zanieczyszczeń.

Kwestie projektowe dotyczące izolatorów, na które kładzie się nacisk w obecnej praktyce — projektowanie z myślą o czyszczeniu, dekontaminacji i minimalizacji ingerencji — mają bezpośredni wpływ na specyfikację sprzętu. Geometria powierzchni, kompatybilność materiałów ze środkami dekontaminującymi oraz dostępność powierzchni wewnętrznych na potrzeby walidacji czyszczenia to kryteria, które powinny znaleźć się w zapytaniach ofertowych kierowanych do dostawców, a nie być odkrywane dopiero podczas walidacji czyszczenia.

Dokumenty od dostawców, które dział kontroli jakości może faktycznie wykorzystać

Największą przeszkodą w realizacji projektów objętych załącznikiem 1 nie jest to, że dostawcy nie dostarczają dokumentacji — chodzi o to, że dokumentacja dostawców prawie nigdy nie jest dostosowana do konkretnych ram CCS danego obiektu w formie, którą dział kontroli jakości mógłby bezpośrednio wykorzystać. W rezultacie dział kontroli jakości musi przerabiać lub odtwarzać dokumentację dotyczącą urządzeń po ich zakupie i instalacji, co zwiększa koszty cyklu życia i opóźnia osiągnięcie gotowości w zakresie CCS.

Problem ma charakter strukturalny. Dostawcy wydają certyfikaty z testów szczelności filtrów HEPA, raporty kwalifikacyjne, protokoły działania blokad oraz specyfikacje konfiguracji systemu EMS zgodnie z własnymi formatami i ramami odniesienia. Dokumenty te opisują parametry eksploatacyjne urządzeń, ale nie wyjaśniają ich roli w systemie CCS danego obiektu, ryzyka zanieczyszczenia, któremu mają zapobiegać, ani tego, w jaki sposób dane z tych urządzeń są wykorzystywane w przeglądzie cyklu życia systemu CCS. Gdy inspektor prosi o dowody łączące system przepływowy z deklaracją dotyczącą oddzielenia zanieczyszczeń między strefami klasy B i klasy C, ogólny protokół z testu blokady nie stanowi odpowiedzi na to pytanie.

Decyzja podejmowana na etapie zamówienia polega na tym, czy wymagać od dostawców dokumentów opracowanych tak, by od samego początku wspierały integrację z systemem CCS, czy też zaakceptować dokumenty w standardowym formacie i zaplanować ich dostosowanie po zakończeniu procesu zamówienia. Drugie podejście nie jest błędne, ale prace dostosowawcze muszą zostać dokładnie określone pod względem zakresu, zasobów i harmonogramu. Zakłady, które traktują dokumentację dostawców jako element przekazania projektu, a nie jako dane wejściowe do systemu CCS, często stwierdzają, że terminy walidacji ulegają wydłużeniu, ponieważ dział kontroli jakości nie może wykorzystać otrzymanej dokumentacji bez dodatkowych prac dostosowawczych.

Trzy dokumenty z tabeli zasługują na szczególną uwagę podczas procesu zaopatrzenia. Konfiguracja systemu EMS oraz specyfikacje eksportu danych określają, czy dane z monitorowania cząstek w czasie rzeczywistym mogą być przekazywane do przeglądu cyklu życia CCS, czy też muszą być pozyskiwane ręcznie — jest to rozróżnienie mające bezpośredni wpływ na ryzyko związane z inspekcją. Dokumentacja walidacji systemu przelotowego musi być zgodna z procedurami operacyjnymi (SOP) zakładu dotyczącymi dezynfekcji, a nie tylko potwierdzać, że blokada działa w izolacji. Ponadto dokumentacja sterylizacji komponentów jednorazowego użytku musi zapewniać identyfikowalność w łańcuchu dostaw, którą dział kontroli jakości może zintegrować z kontrolą dostawców i materiałów w ramach systemu CCS, a nie tylko wykazywać, że proces sterylizacji został ogólnie walidowany.

Dokumenty dostawców, do których nie można bezpośrednio odwołać się w systemie CCS bez konieczności ich przeredagowania, powodują powstanie nieplanowanego obciążenia związanego z kontrolą jakości, które – jeśli nie zostanie rozwiązane przed wprowadzeniem produktu na rynek – przejawia się w postaci luk w kontroli.

Sprzęt obsługuje załącznik 1 wyłącznie w przypadku udokumentowanej roli CCS

Kryterium to jest proste, ale łatwo je przeoczyć: sprzęt spełnia wymogi załącznika 1 tylko wtedy, gdy jego rola w zapobieganiu zanieczyszczeniom, monitorowaniu lub kontroli przenoszenia jest wyraźnie udokumentowana w systemie CCS i uzasadniona w ramach zarządzania ryzykiem jakości. Komora bezpieczeństwa biologicznego, system BIBO lub skrzynka przepustek Zainstalowanie danego elementu w pomieszczeniu czystym nie sprawia, że staje się on środkiem kontroli wymienionym w załączniku 1 — staje się nim dopiero wtedy, gdy w systemie kontroli zanieczyszczeń (CCS) zidentyfikowane zostanie ryzyko zanieczyszczenia, któremu ma on zapobiegać, wyjaśnione zostanie, dlaczego został wybrany jako środek kontroli, oraz powiązany zostanie z działaniami monitorującymi i proceduralnymi potwierdzającymi jego skuteczność.

Próg ten ma bezpośredni wpływ na sposób, w jaki zakupy sprzętu są traktowane wewnątrz organizacji. Decyzje dotyczące zamówień podejmowane na podstawie kategorii produktu, a nie roli w systemie CCS, powodują późniejszy problem z walidacją: dział kontroli jakości musi z mocą wsteczną uzasadnić, dlaczego wybrano dane urządzenie i jakie ryzyko ono kontroluje, co jest trudniejsze do przekonującego udokumentowania niż uzasadnienie prospektywne przedstawione na etapie projektowania. Organy regulacyjne oczekują, że system CCS wykaże, iż najpierw zidentyfikowano ryzyka zanieczyszczenia, następnie wybrano środki kontroli w celu przeciwdziałania tym ryzykom, a specyfikacje sprzętu wynikają z tej analizy.

Wymóg dotyczący QRM zawarty w tym oczekiwaniu nie jest biurokratyczną formalnością. Decyduje on o tym, czy udokumentowana rola w ramach systemu kontroli zanieczyszczeń (CCS) wytrzyma weryfikację w przypadku wystąpienia zdarzenia związanego ze zanieczyszczeniem lub odchylenia. Jeśli zdarzenie związane z zanieczyszczeniem dotyczy trasy transferu materiałów, a system przekaźnikowy nie posiada udokumentowanej roli w ramach CCS, zakład nie jest w stanie wykazać, że kontrola transferu stanowiła część racjonalnej strategii kontroli zanieczyszczeń — może jedynie wykazać, że zainstalowano komorę przekaźnikową. Jest to słabsza pozycja, niż ta, w której zdecydowałaby się znaleźć większość zespołów ds. zapewnienia jakości.

W praktyce oznacza to, że każda kategoria sprzętu w sterylnym środowisku produkcyjnym powinna posiadać wpis w systemie CCS, w którym określono kontrolowane ryzyko zanieczyszczenia, uzasadnienie wyboru środka kontroli (QRM) oraz ramy dowodowe potwierdzające, że środek kontroli działa zgodnie z zamierzeniami. Wpis ten nie musi być obszerny, ale musi istnieć i musi być powiązany z dokumentacją kwalifikacji sprzętu oraz monitorowania eksploatacyjnego. W przypadku braku takich powiązań wpływ sprzętu na kontrolę zanieczyszczeń pozostaje jedynie przypuszczeniem, a nie udokumentowanym środkiem kontroli.

Przed każdym Projekt załącznika 1 W momencie przejścia od etapu wyboru sprzętu do etapu zaopatrzenia system CCS powinien już określać ryzyko zanieczyszczenia, któremu ma przeciwdziałać każde urządzenie, oraz dowody potwierdzające jego skuteczność. Taka kolejność działań — najpierw identyfikacja ryzyka, następnie określenie roli sprzętu, a na końcu wymagania dotyczące dokumentacji dostawcy — ogranicza konieczność ponownej pracy wynikającą z sytuacji, w której raporty kwalifikacyjne i certyfikaty dostawców są dostarczane w formatach, do których dział kontroli jakości nie może się odwołać bez dodatkowej dokumentacji uzupełniającej.

Dla zespołów, które obecnie analizują specyfikacje sprzętu lub listy dostawców, najbardziej przydatnym kryterium sprawdzenia jest to, czy każde z rozważanych urządzeń pełni określoną rolę w systemie CCS, czy dostawca jest w stanie dostarczyć dokumentację dostosowaną do tej roli oraz czy dane wyjściowe z systemów monitorowania i kontroli transferu są zgodne z procesem przeglądu cyklu życia CCS w danym obiekcie. Braki w którymkolwiek z tych trzech obszarów oznaczają prace, które trzeba będzie wykonać przed wprowadzeniem produktu na rynek — pytanie brzmi, czy są one zaplanowane i czy zapewniono na nie środki, czy też zostaną wykryte pod presją czasu.

Często zadawane pytania

Pytanie: Nasze pomieszczenie czyste zostało oddane do użytku wiele lat temu, a urządzenia takie jak komory przelotowe i systemy barierowe zostały zainstalowane, zanim wprowadziliśmy formalny system kontroli zanieczyszczeń (CCS). Czy możemy dostosować je do wymagań załącznika 1 bez konieczności wymiany wszystkich elementów?
O: Tak, dostosowanie z mocą wsteczną jest możliwe. Nie ma potrzeby wymiany sprawnie działającego sprzętu; należy jedynie udokumentować jego obecną rolę w ramach systemu CCS. Należy zacząć od przeprowadzenia oceny ryzyka, która pozwoli zidentyfikować drogę zanieczyszczenia kontrolowaną przez każde urządzenie, a następnie powiązać istniejące dokumenty kwalifikacyjne z tym scenariuszem ryzyka. Powstały w ten sposób wpis w systemie CCS zapewnia działowi zapewnienia jakości niezbędną identyfikowalność bez konieczności wprowadzania zmian sprzętowych, pod warunkiem że pierwotne dane dotyczące wydajności są nadal aktualne, a urządzenie spełnia obecne wymagania eksploatacyjne.

Pytanie: Stwierdziliśmy, że dokumenty naszego dostawcy nie są zgodne z naszym systemem CCS. Jaki jest najbliższy krok, który powinniśmy podjąć przed sfinalizowaniem zakupu nowego sprzętu?
A: Należy opracować specyfikację dokumentacji dostawcy, w której zostaną określone ryzyka związane z CCS, którym ma zaradzić każde urządzenie, oraz format dowodów, które dział kontroli jakości musi bezpośrednio uwzględnić. Przed złożeniem zamówienia należy przesłać tę specyfikację dostawcom zakwalifikowanym do wąskiego wyboru i poprosić ich o potwierdzenie, które z ich standardowych dokumentów są z nią zgodne, a gdzie występują braki. Dzięki temu problem związany z dokumentacją, który mógłby pojawić się po dostawie, zostaje przekształcony w działanie dostosowawcze na etapie zamówień, co pozwala uniknąć nieplanowanych poprawek w późniejszym terminie.

Pytanie: Czy ten wymóg dotyczący udokumentowanej roli w zakresie CCS ma zastosowanie do procedur nieaseptycznych? wyposażenie pomieszczeń czystych takie jak prysznice powietrzne czy meble do pomieszczeń czystych?
Odp.: Wymóg pełnego udokumentowania roli CCS wynika z załącznika 1 do wytycznych UE dotyczących GMP, który dotyczy produkcji sterylnych produktów leczniczych. W przypadku pomieszczeń czystych przeznaczonych do produkcji produktów niesterylnych lub o niższym stopniu czystości załącznik 1 nie stanowi normy nadrzędnej, jednak zasada powiązania środków technicznych z ryzykiem zanieczyszczenia nadal stanowi dobrą praktykę. W przypadku urządzeń nieaseptycznych uzasadnienie QRM nie musi być tak szczegółowe, ale powinno być możliwe powiązanie ich z uzasadnieniem kontroli środowiskowej.

Pytanie: Wybierając między izolatorem zamkniętym a systemem RABS do nowej linii rozlewniczej, które z tych rozwiązań zazwyczaj wiąże się z mniejszą ilością poprawek w dokumentacji podczas integracji z systemem CCS?
O: Żadne z tych rozwiązań nie jest wolne od problemów, jednak systemy RABS często generują więcej prac poprawkowych, jeśli nie doceni się procedur interwencyjnych i zależności od operatora. Izolator zamknięty wymaga szeroko zakrojonej walidacji cyklu dekontaminacji oraz testów integralności, jednak po ich udokumentowaniu ryzyko związane z interakcją operatora jest ograniczone z technicznego punktu widzenia. Systemy RABS są w większym stopniu uzależnione od procedur, więc luki w protokołach zakładania odzieży ochronnej i dokumentacji interwencji stają się częstszą przyczyną konieczności retrofitów CCS z mocą wsteczną. Kluczem jest ocena, który system pozwala zespołowi zachować dyscyplinę operacyjną niezbędną do rygorystycznego dokumentowania od samego początku.

Pytanie: Czy jako producent kontraktowy dysponujący wieloma starszymi liniami rozlewniczymi warto sporządzać z mocą wsteczną indywidualne wpisy w systemie CCS dla każdego urządzenia z osobna, czy też możemy prowadzić dokumentację w ujęciu systemowym?
O: Tak, warto — jednak dokumentacja na poziomie systemu może być dopuszczalna, jeśli ocena ryzyka wykaże, że grupa urządzeń wspólnie kontroluje konkretną ścieżkę zanieczyszczenia. Grupowanie nie może być jedynie kwestią wygody; musi wykazać, że awaria dowolnego pojedynczego urządzenia w grupie nie spowodowałaby powstania niekontrolowanego ryzyka. Koszt braku dokumentacji podczas kontroli zazwyczaj przewyższa inwestycję w uporządkowane, identyfikowalne wpisy w systemie CCS, więc wysiłek ten zwraca się w postaci skutecznej obrony podczas audytu i uniknięcia opóźnień w dopuszczeniu produktu do obrotu.