Расчет размеров камеры и получение предложений от поставщиков зачастую начинаются до того, как отдел EHS подтвердит обязательную классификацию OEB для обрабатываемых материалов. Если эта последовательность нарушается, показатели, зафиксированные в заказе на поставку — объем воздушного потока, конфигурация фильтров, габаритные размеры камеры — могут не соответствовать фактической степени опасности материала. Это несоответствие выявляется на этапе ввода в эксплуатацию или квалификации, когда реальные данные о воздействии или завершённая оценка комплексной опасности противоречат предварительным проектным допущениям, и проект несет расходы, связанные с изменениями в проекте, задержками поставок и переделкой в рамках валидации, которых можно было бы избежать. Решением этой проблемы является не сам выбор камеры, а последовательность проверок, которые должны предшествовать ему: классификация опасности, пределы воздействия на оператора, трудоёмкость очистки и требования к интерфейсам — всё это необходимо задокументировать до того, как будут утверждены какие-либо технические характеристики.

Обзор OEB до того, как будут окончательно определены размеры стендов и параметры воздушного потока

Классификация OEB не является просто фоновой информацией при покупке бокса — это основной фактор, определяющий, подходит ли с технической точки зрения стандартный бокс с нисходящим потоком воздуха, требуются ли защитные экраны или же конструкцию необходимо полностью перепроектировать в конфигурацию изолятора. Рассматривать это как деталь, которую нужно уточнить после получения предложения от поставщика, — это ошибка в последовательности действий, последствия которой в дальнейшем исправить будет сложно и дорого.

Связь между уровнем OEB и технологией локализации не является линейной. Камеры с нисходящим потоком воздуха могут обеспечить значимую защиту оператора на уровне OEB 3, а при использовании соответствующих экранов повышенной локализации — и на уровне OEB 4; однако речь идет о конструктивных показателях конкретных производителей, а не об универсальных нормативных пороговых значениях. Значения воздействия, используемые в технических характеристиках поставщиков (такие как защита ниже 100 мкг/м³ без экранов или ниже 10 мкг/м³ с усовершенствованными экранами), отражают проектные намерения для конкретных конфигураций и должны оцениваться с учетом ваших собственных предельно допустимых концентраций (OEL) для материалов и требований к средневзвешенной концентрации (TWA), а не рассматриваться как общие гарантии производительности, применимые ко всему оборудованию. Наиболее значимый скачок происходит на уровне OEB 5: как только материал попадает в этот диапазон, камера с нисходящим потоком воздуха в любой конфигурации перестает быть подходящей технологией первичного локализации. Этот порог переносит требования к спецификации на перчаточные боксы или изоляторы, которые предъявляют принципиально иные требования к занимаемой площади, интерфейсу и валидации.

На практике это означает, что проект системы вентиляции и размеры камеры не могут быть окончательно определены до тех пор, пока не будет подтверждена классификация OEB. Объем воздуха, целевые значения скорости потока на передней поверхности, конфигурация (рециркуляционная или однопроходная) и схема установки фильтров HEPA зависят от уровня локализации, а не только от масштабов весовых операций.

Раздел «Технологии локализации» в данной таблице следует рассматривать как отправную точку для определения требований, а не как жесткое предписание. Проект, связанный с веществом, относящимся к пограничной категории OEB 4 и находящимся в нижней части данного диапазона, все же может потребовать использования изолятора в зависимости от масштаба, продолжительности работ и возможности использования респираторного защитного снаряжения (RPE) в качестве дополнительного средства контроля. Сначала определите категорию OEB, а уже затем обсуждайте вопрос об оборудовании.

Вопросы, касающиеся воздействия на персонал, на которые отдел по охране труда, технике безопасности и охране окружающей среды должен ответить на раннем этапе

Термины «OEB» и «OEL» не являются взаимозаменяемыми, и их смешение на ранних этапах планирования проекта впоследствии создает проблемы с обоснованием принятых решений. Классификация по OEB представляет собой определяемые компанией внутренние диапазоны — как правило, по шкале от одного до пяти — которые используются для присвоения категории опасности в тех случаях, когда полные токсикологические данные еще отсутствуют или когда количественный предел профессионального воздействия (OEL) официально не установлен. OEL — это конкретные количественные пределы, устанавливаемые внешними органами, такими как ACGIH, EMA или национальные регулирующие органы. Решение о мерах локализации в конечном итоге должно быть обоснованным с точки зрения OEL, а не только внутреннего диапазона, и чем раньше специалисты по охране труда, окружающей среды и безопасности (EHS) смогут определить, какой внешний стандарт применяется, тем точнее будут технические характеристики оборудования.

Схема возникновения неисправностей в данном случае предсказуема: инженерно-технический и закупочный отделы начинают работу, исходя из внутреннего диапазона OEB, поскольку он уже доступен, в то время как отдел по охране труда, технике безопасности и охране окружающей среды (EHS) ещё завершает или проводит ввод в эксплуатацию официальной комплексной оценки. К моменту подтверждения или пересмотра предельно допустимой концентрации (OEL) на проектирование камеры уже выдан коммерческий расчет, а во многих случаях — и размещен заказ. Если окажется, что OEL требует более низкого уровня воздействия, чем предполагал внутренний диапазон, оборудование может оказаться недостаточным, а варианты исправления ситуации — физическая модификация, дополнительные средства индивидуальной защиты (RPE) или ограничение технологического процесса — сопряжены с затратами на валидацию и эксплуатацию.

Вопросы, на которые служба EHS должна ответить на раннем этапе, касаются не только классификации опасности. Они охватывают масштаб операций, продолжительность отдельных задач и потенциал образования пыли — ведь одно и то же соединение OEB 4, с которым работают порциями по два килограмма в соответствии с контролируемой стандартной операционной процедурой (SOP), демонстрирует иной профиль средневзвешенного по времени (TWA) воздействия, чем то же самое соединение, взвешенное партиями по пятьдесят килограммов, при длительном пребывании оператора в камере. USP <800> предоставляет полезную основу для анализа вопросов оценки воздействия и проверки эффективности средств локализации в данном контексте, даже если конкретные категории OEB, на которые в ней делается ссылка, ориентированы скорее на медицинские учреждения, чем на фармацевтическое производство. Принцип, согласно которому выбор средств локализации должен основываться на оценке опасности и подтверждаться проверкой уровня воздействия, применим напрямую.

Междисциплинарный подход, заложенный в этой структуре, не является чисто процедурной формальностью. Он существует потому, что ответы отделов эксплуатации и инжиниринга, касающиеся затрат и трудоемкости очистки, зачастую противоречат ответам отдела охраны труда, окружающей среды и безопасности (EHS) относительно эффективности локализации утечек, и это противоречие необходимо урегулировать до привлечения поставщика, а не во время монтажа.

Гибкая камера по сравнению со стратегией локализации, ориентированной на конкретный продукт

Выбор между универсальным многофункциональным стендом и конфигурацией, предназначенной для конкретного продукта, на первый взгляд кажется простым вопросом пропускной способности, но в себе таит менее очевидный компромисс: стенд, рассчитанный на работу с различными уровнями OEB, проще обосновать с точки зрения капиталовложений и планирования, однако он влечет за собой постоянную нагрузку, связанную с валидацией очистки и ведением документации по воздействию, которую специалисты на этапе закупки систематически недооценивают.

В случае материалов, относящихся к уровню OEB 3, стандартная камера с нисходящим потоком воздуха может использоваться в условиях производства смешанных продуктов без существенных изменений конструкции между технологическими циклами. Требования к очистке и переналадке являются выполнимыми, а квалификация для ряда продуктов в пределах данной зоны риска, как правило, достижима без проведения отдельных циклов валидации для каждого конкретного материала. Ситуация существенно меняется на уровне OEB 4 и выше. Использование одной камеры, предназначенной для последовательной обработки как соединений уровня OEB 2, так и соединений уровня OEB 4, предъявляет значительные требования к программе валидации очистки — пределы остаточных количеств, отбор проб с поверхностей, аналитические пороги обнаружения и защита оператора во время очистки должны быть рассчитаны с учётом самого опасного материала, с которым когда-либо будет работать камера, независимо от того, насколько редко этот материал используется.

Для уровней OEB 4 и выше более обоснованным подходом, как правило, является многоуровневая система локализации, а не использование одной гибкой технологии. В одном коммерческом примере, касающемся работы с высокоактивными АФИ, описывается использование изолятора для взвешивания небольших партий (в диапазоне от нуля до пяти килограммов) и специализированного высокопроизводительного оборудования для дозирования твердых веществ при работе с большими объемами — конкретные пороговые значения массы в данном примере служат скорее для иллюстрации логики, чем являются универсальными инженерными критериями, однако лежащий в основе принцип применим в широком смысле. Одна универсальная камера не может обслуживать оба конца этого диапазона без ущерба либо для эффективности локализации, либо для производственной пропускной способности.

Стенд, предназначенный для конкретного продукта, проще классифицировать по одному профилю риска и проще обосновать его соответствие этому профилю при аудите. Гибкий стенд сохраняет возможности для будущих изменений, но требует разработки и поддержания процедур валидации очистки, мониторинга воздействия и контроля в соответствии со стандартными операционными процедурами (SOP) для всего спектра материалов, с которыми он будет работать. Ни один из этих подходов не является по сути неправильным, но компромисс между ними должен быть четко обозначен до покупки, а не обнаруживаться только во время первого цикла валидации очистки.

Для предприятий, на которых обрабатываются сырьевые материалы с различными профилями риска, Открытая барьерная система ограниченного доступа (ORABS) представляет собой промежуточную конфигурацию, заслуживающую внимания: она обеспечивает более эффективное отделение оператора по сравнению с открытой камерой с нисходящим потоком воздуха, сохраняя при этом гибкость доступа, которой не обладает полностью закрытый изолятор, и может быть целесообразной в случаях, когда материалы класса OEB 4 обрабатываются в ограниченных объемах наряду с соединениями, представляющими меньший риск.

Переработка проекта, вызванная несвоевременным рассмотрением рисков, связанных с материалами

Самый дорогостоящий этап, на котором можно обнаружить неверность технических характеристик воздухоочистительной установки, — это период после оформления заказа на поставку. На этом этапе внесение изменений в конфигурацию воздушных потоков, схему расположения фильтров, конструкцию корпуса, обеспечивающего безопасную замену, или механические соединения с системой ОВКВ здания требует либо оформления официального заказа на внесение изменений у поставщика (что приведет к задержке поставки), либо модернизации после монтажа, которая может оказаться технически или пространственно неосуществимой без значительной переделки уже установленной системы.

Конкретные элементы, которые при позднем определении вызывают наибольший объем доработок, — это точки подключения систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), трассировка вытяжных воздуховодов, взаимосвязи давления с соседними помещениями, а также подключения к системе водоотвода и каналам для уборки. Кабина, спецификация которой не содержит подтвержденных требований к объему вытяжки, может быть поставлена с соединениями воздуховодов, несовместимыми с системой здания. Кабина, спецификация которой не содержит подтвержденного метода очистки, может поступить без устройства слива или с материалами отделки, несовместимыми с дезинфицирующим или чистящим средством, используемым на объекте. Модернизация этих элементов после установки становится тем сложнее, чем позже проводится проверка — а в некоторых конфигурациях изменения в конструкции корпуса фильтра с безопасной заменой или интеграции вытяжки фактически невозможны без замены основных конструктивных элементов.

Риск, связанный с несоблюдением сроков, усугубляется последовательностью проведения валидаций. Согласно документации по IQ, установленное оборудование должно соответствовать утвержденным техническим требованиям (URS) и проектной спецификации. Если поставленное оборудование отличается от проектного — например, из-за того, что поздний анализ рисков, связанных с материалами, вынудил внести изменение, которое было реализовано частично, но не полностью, — IQ либо не проходит, либо требует оформления документации об отклонении, которая станет предметом пристального внимания во время инспекции по GMP. Проведение OQ и PQ еще больше задерживается, поскольку они зависят от завершенной и принятой валидации IQ. Проект, который позволяет сэкономить три недели за счет сокращения времени на начальный этап анализа рисков, может легко потерять три месяца на этапе ввода в эксплуатацию.

Практическая методика, позволяющая избежать подобных ситуаций, в принципе проста: перед отправкой запроса на предложение необходимо определить характер опасности материала, риски воздействия на оператора, метод очистки и все требования к механическим соединениям, а этап получения предложения от поставщика рассматривать как этап проверки, а не как отправную точку. Статья о Проектирование дозирующих кабин и конфигурация систем локализации рассматривает некоторые вопросы, связанные с интерфейсом и проектированием, которые необходимо решить на данном этапе.

Этап согласования по вопросам опасности, очистки и методов эксплуатации

Момент, предшествующий принятию решения о закупке, — это единственный этап проекта, на котором все соответствующие решения еще остаются открытыми одновременно. После размещения заказа на поставку технические требования фактически фиксируются с учетом сроков выполнения, а затраты на пересмотр какого-либо элемента возрастают с каждым последующим этапом проекта. Если рассматривать проверку перед размещением заказа как формальный этап утверждения, а не как чисто документальную формальность, это меняет то, какие вопросы выявляются и в какой момент.

В заявке необходимо подтвердить как минимум следующее: классификацию OEB и подтверждающие данные об опасности соединений, предельно допустимую концентрацию для оператора и показатели локализации загрязнения, которые камера должна доказанно обеспечивать, метод очистки, а также поверхности и дренажные системы, требуемые для данного метода, и схему замены фильтров, включая указание на то, предусмотрены ли корпуса для безопасной замены. Корпуса фильтров с безопасной системой замены для фильтров HEPA и предфильтров не являются дополнительным оборудованием, которое можно установить позже — после того как кабина установлена и интегрирована в конструктивную оболочку помещения, добавление или изменение конструкции корпусов требует вмешательства, которое может оказаться практически неосуществимым на действующем объекте. Это необходимо подтвердить в техническом задании до размещения заказа.

Что касается методов эксплуатации, то в рекомендациях поставщиков по системам камер с ламинарным потоком воздуха, как правило, предусмотрено ежегодное обследование вентиляционных систем на наличие твердых загрязнителей воздуха, при этом для проверки газообразных загрязнителей предусмотрены более длительные интервалы, а также четкий график замены фильтров HEPA, в котором проводится разграничение между заменой на первом этапе и последующими заменами. Эти интервалы являются исходными данными для разработки программы технического обслуживания, а не универсальными нормативными требованиями, однако программа технического обслуживания, которую предприятие должно будет документировать в целях соблюдения GMP, должна соответствовать конструкции оборудования. Камера, в которой осмотр или замена фильтров затруднены — из-за того, что не был предусмотрен безопасный доступ для замены, — создает постоянный риск несоблюдения нормативных требований при каждом наступлении срока технического обслуживания.

Руководство ВОЗ по надлежащей производственной практике (GMP) в отношении фармацевтических продуктов, содержащих опасные вещества, подкрепляет общий принцип: выбор и техническое обслуживание систем локализации должны основываться на оценке опасности и документироваться, при этом необходимо периодически проверять, что система продолжает функционировать в соответствии с назначением. Процедура утверждения гарантирует, что закупаемое оборудование способно обеспечить реализацию этой постоянной программы — не только на этапе ввода в эксплуатацию, но и на протяжении всего цикла технического обслуживания.

Для объектов, оценивающих конфигурации кабинок с учетом этих критериев, Стенд для выдачи, стенд для отбора проб и весовой стенд Ассортимент продукции служит ориентиром для оценки того, как различные конфигурации решают вопросы многоступенчатой фильтрации, вариантов защитных решеток и проектирования воздушных потоков на разных уровнях OEB.

Наиболее обоснованный подход перед приобретением весовой кабины заключается в том, чтобы подтвердить классификацию OEB, определить соответствующий предельно допустимый уровень воздействия (OEL), выбрать метод очистки и определить механические интерфейсы — и все это до того, как коммерческое предложение поставщика станет окончательной спецификацией. Каждый из этих факторов влияет на конструкцию оборудования, а изменения, внесенные после оформления заказа на поставку, обходятся дороже, чем время, сэкономленное за счет сокращения этапа предварительной экспертизы.

Что необходимо подтвердить перед фиксацией: что отдел EHS выдал обязательную классификацию опасности для данного материала; что эта классификация была проверена с учетом фактического предельного уровня воздействия на персонал, а не только внутреннего диапазона; что метод очистки и порядок замены фильтров были зафиксированы в письменной форме; и что все вопросы, касающиеся систем вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) и канализации, были согласованы с инженерной службой здания. Если какой-либо из этих четырех пунктов остается нерешенным, техническое задание не готово для проведения закупок.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что делать, если у нас пока нет официальной классификации OEB для нового соединения из-за неполноты токсикологических данных?
A: Совместно с отделом по охране труда, технике безопасности и охране окружающей среды (EHS) следует установить консервативный предварительный диапазон OEB (как правило, OEB 4) и спроектировать камеру с учетом этого наихудшего сценария локализации. Это позволяет избежать закрепления технических характеристик, которые впоследствии могут оказаться недостаточными, а проведение официальной оценки опасности на этапе, предшествующем эксплуатационной аттестации, дает возможность обновить классификацию без внесения изменений в оборудование.

Вопрос: После того как мы согласовали значения OEB, OEL и метод очистки, какие конкретные критерии эффективности следует включить в запрос предложений для поставщика?
A: Укажите предельно допустимый уровень воздействия на оператора, соответствие которому камера должна подтверждаться, требуемую конфигурацию защитного экрана, безопасный доступ к корпусу фильтра для его замены, совместимость материалов поверхности с используемыми вами чистящими средствами, а также перечень документации, подлежащей предоставлению для IQ/OQ. Это позволяет преобразовать результаты оценки опасности в поддающиеся проверке технические требования и избежать несоответствия ожиданий во время ввода в эксплуатацию.

Вопрос: Мы работаем с жидкими активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ) и непылящими твердыми веществами. Применяется ли в этом случае та же логика локализации, основанная на принципах OEB?
A: Нет — рекомендации, приведенные в данной статье, предназначены для работы с пылеобразными материалами. В случае жидкостей или материалов, не образующих пыли, риск воздействия взвешенных в воздухе частиц минимален, поэтому камера с нисходящим потоком воздуха может оказаться неподходящим средством защиты. Вместо этого следует рассмотреть возможность использования устройств для перекачки в закрытой системе или локальной вытяжной вентиляции с учетом давления паров и рисков, связанных с прямым контактом.

Вопрос: В случае соединения OEB 4, когда следует перейти с камеры с нисходящим потоком воздуха и высоким уровнем биологической защиты на изолятор?
A: Переходите к использованию изолятора, если расчетное средневзвешенное по времени воздействие при работе в камере с нисходящим потоком воздуха и усиленными экранами по-прежнему превышает ваш предельно допустимый уровень воздействия (OEL), либо если объемы партий и продолжительность операций настолько велики, что невозможно удержать время пребывания оператора в камере в безопасных пределах. Для небольших объемов работ с короткими операциями может быть достаточно камеры с нисходящим потоком воздуха и высоким уровнем локализации; при более высокой производительности необходимую защиту обеспечивают изоляторы или закрытые системы дозирования.

Вопрос: Оправданы ли дополнительные затраты на гибкий многопродуктовый стенд, если на данный момент мы выпускаем продукцию только одного семейства?
A: Это редко оправдано. Специализированная камера для конкретного продукта снижает сложность валидации очистки, капитальные затраты и риски при аудите в случае одного профиля опасности. Инвестировать в универсальную камеру следует только в том случае, если у вас есть подтвержденный портфель продуктов, охватывающий различные диапазоны OEB в течение 3–5 лет, поскольку последующая доработка специализированной камеры обойдется гораздо дороже и будет сопряжена с более значительными перебоями в работе.