Большинство пакетов запросов на предложение (RFQ) по кабинам для взвешивания, отбора проб и дозирования поступают к поставщикам, содержа в себе лишь информацию о классе помещения, внешних габаритах и расплывчатом требовании “соответствия стандартам GMP”. Поставщики составляют базовую ценовую предложения, исходя из минимальных допущений, указанных в пакете документов, и разрыв между проектом, разработанным с учетом минимальных допущений, и установкой, готовой к работе в соответствии с GMP, становится заметным только на этапе ввода в эксплуатацию — или во время первой инспекции регулирующих органов. К этому моменту кабина уже установлена на объекте внутри помещения с определенным классом чистоты, а модификации на месте сопряжены как с давлением со стороны графика работ, так и с риском несоблюдения нормативных требований, на которые никто не заложил средства в бюджете. Документом, устраняющим этот разрыв, является Спецификация требований пользователя, составленная до отправки запроса на предложение, в которой указаны обрабатываемые материалы, определена концепция воздушных потоков, решены вопросы локализации и перечислены результаты квалификационных испытаний, которые потребуются заказчику при сдаче объекта. Читатели, которые ознакомятся с приведенной ниже структурой, смогут более эффективно сформировать запрос предложений, позволяющий получить сопоставимые коммерческие предложения, избежать изменений в требованиях к системам локализации после присуждения контракта и подготовить к сдаче объекта пакет документов, необходимый для получения разрешения на эксплуатацию зоны в соответствии с GMP.

С чего начинается URS: материалы, помещение, технологический процесс и функции стенда

Первый вопрос, на который должна ответить URS, не касается размеров — он носит функциональный характер. Кабина для взвешивания, кабина для отбора проб и кабина для дозирования не являются взаимозаменяемыми конфигурациями одного и того же базового блока. При взвешивании основное внимание уделяется точности измерений и локализации порошка во время статической обработки. Дозирование включает активные этапы перемещения порошка — открытие контейнеров, перемещение материала, закрытие мешков — которые создают события выброса, которые система воздушного потока должна активно контролировать. URS, в котором указана лишь “кабина для работы с порошком”, оставляет поставщику право интерпретировать функциональные требования, и в результате проект будет оптимизирован под ту функцию, которую поставщик сочтёт основной.

Помимо описания функции камеры, в URS необходимо указать название обрабатываемого материала. В зависимости от того, является ли материал неопасной вспомогательной субстанцией, цитотоксическим активным фармацевтическим ингредиентом (API) или сильнодействующим соединением с присвоенным уровнем OEB, меняются требуемая степень фильтрации, схема создания отрицательного давления и меры защиты оператора. Это не просто дополнительные сведения — именно они определяют, требуется ли для камеры одноступенчатая система HEPA или многоступенчатая, необходимо ли для отвода отработанного воздуха внешнее воздуховодное соединение, а также какая степень герметичности требуется на соединениях фильтров. Исключение классификации материала из URS означает, что поставщик не сможет обоснованно выбрать конструктивные решения по этим параметрам.

Уровень чистоты фонового помещения является третьим исходным параметром, который должен быть указан в URS с самого начала. Камера, установленная в зоне класса D или ISO 8, имеет иные целевые показатели внутреннего класса чистоты, чем камера, установленная в среде более высокого класса, и эти показатели влияют на интенсивность воздухообмена, технические характеристики фильтров и объем необходимых квалификационных работ. Концепция воздушного потока — как правило, однонаправленный нисходящий поток с отрицательным давлением по отношению к фоновому помещению — также должна быть четко сформулирована, а не оставаться предметом предположений. Отрицательное давление по отношению к фоновому помещению является основным механизмом, предотвращающим попадание порошка из камеры в окружающее классифицированное пространство; если не указать это в URS, останется открытым вопрос о том, будет ли поставщик проектировать систему с учетом этого требования или по умолчанию выберет конфигурацию с положительным давлением или нейтральную, которая не сможет выполнять предусмотренную функцию локализации.

Наконец, в URS должны быть перечислены квалификационные требования, которым должен соответствовать стенд, включая физические характеристики, обеспечивающие возможность проведения этих испытаний — порты для впрыска PAO или DOP, расположение манометров дифференциального давления и точки доступа для проверки целостности фильтров. Стандарт ISO 14644-4:2022 предоставляет соответствующую основу для проектирования и строительства систем чистых помещений, а структурирование URS таким образом, чтобы инфраструктура для испытаний была определена заранее, означает, что эти элементы будут встроены изначально, а не добавлены впоследствии. Камера, поступившая на объект без портов впрыска, вынуждает прибегать к обходным решениям во время ввода в эксплуатацию, которые ни одна команда контроля качества не должна документировать как отклонение.

Решения по воздушным потокам и герметизации, влияющие на коммерческое предложение поставщика

Нерешенные вопросы, касающиеся воздушных потоков, являются основной причиной появления изменений в заказах после заключения контракта при реализации проектов по строительству выставочных стендов. Если в техническом задании (URS) не указаны параметры локализации, поставщики составляют коммерческие предложения, исходя из разных проектных допущений, в результате чего эти предложения не поддаются прямому сравнению, а самая низкая цена зачастую соответствует наиболее консервативному — то есть обеспечивающему наименьшую степень защиты — базовому варианту.

Соотношение между рециркуляцией и вытяжкой — это решение, которое должно быть зафиксировано в техническом задании (URS) до направления запроса предложений (RFQ). В инженерной практике обычно используется соотношение 90/10, но главное — чтобы это соотношение было четко указано, а не оставлено на усмотрение поставщика. Неуказанное соотношение влияет как на эффективность локализации, так и на расчет мощности вентиляторов; поставщик, исходящий из полной рециркуляции, и поставщик, проектирующий систему с использованием значительного объема вытяжных воздуховодов, представят существенно различающиеся коммерческие предложения, и ни один из них не будет неправ с точки зрения требований URS.

Выбор типа уплотнения HEPA — это сопутствующее решение, характеризующееся аналогичной динамикой закупок. Фильтры HEPA с прокладковым уплотнением являются стандартным базовым вариантом и подходят для многих областей применения, однако при длительном использовании прокладки являются известным источником утечек в местах соединения фильтра с рамой. Фильтры с гелевым уплотнением обеспечивают более надежную защитную барьерную поверхность и должны быть явно указаны в техническом задании (URS) для применений, связанных с работой с опасными или высокоактивными материалами. Если гелевое уплотнение не указано, в базовом предложении будет предусмотрено уплотнение с прокладкой, и разница в стоимости проявится только тогда, когда служба контроля качества запросит модернизацию после присуждения контракта.

Выбор между фиксированной и регулируемой скоростью воздушного потока — это компромисс, который стоит решить на раннем этапе. Фиксированная скорость — обычно около 0,45 м/с ±20% в системах с нисходящим потоком — дешевле в реализации и вполне достаточна в тех случаях, когда материал и технологический процесс четко определены. Регулируемый диапазон, например от 0,3 до 0,6 м/с, увеличивает сложность и стоимость системы управления вентилятором, но обеспечивает гибкость для камер, в которых могут обрабатываться материалы с различными характеристиками плотности или диспергируемости. Ни один из этих вариантов не является универсально правильным; в техническом задании (URS) должно быть указано, какой из них требуется для данного технологического процесса.

Каждое из этих решений оказывает цепной эффект на объем работ поставщика. В приведенной ниже таблице представлены ключевые моменты принятия решений, уровень детализации технических требований, необходимый в техническом задании (URS), а также риски, возникающие в случае отсутствия такой детализации.

Помимо данных таблицы следует особо отметить два момента. Двухслойная конструкция с отрицательным давлением — при которой в камере поддерживается отрицательное давление на внутренней границе и дополнительный перепад давления на внешней оболочке — является элементом системы локализации, который обычно не указывается в базовых предложениях. При работе с активными фармацевтическими ингредиентами (API) высокого риска ее отсутствие представляет собой пробел в проектировании, который может проявиться только на этапе тестирования количества частиц в ходе квалификации. Аналогичным образом, регулировочная пластина вытяжного воздуха — это недорогой компонент, отсутствие которого может сделать невозможным правильную настройку объема вытяжки на объекте, а это как раз тот вид проблем на месте, устранение которых в помещении с контролируемыми условиями обходится дорого.

Документы, подтверждающие соответствие требованиям, которые покупатели должны запросить до передачи объекта

Принцип, заложенный в Приложении 15 к 4-му тому EudraLex, заключается в том, что документация по квалификации должна подтверждать соответствие требованиям URS до того, как система будет допущена к эксплуатации в соответствии с GMP. В случае с кабиной это означает, что покупатель должен запросить определённый пакет подтверждающих документов до момента передачи — не в качестве формальности, а потому, что отсутствие конкретных результатов испытаний на момент передачи приводит к пробелам в квалификации, которые необходимо устранить, прежде чем кабину можно будет использовать в производстве.

Запрос данного пакета документов до передачи оборудования, а не после его установки, также влияет на поведение поставщиков на этапе производства. Поставщики, знающие, что при поставке потребуется протокол испытаний на герметичность по методу DOP или PAO, с большей вероятностью предусмотрят в корпусе фильтра отверстие для доступа к впускному отверстию. Поставщики, знающие, что результаты измерений скорости воздушного потока будут проверяться на соответствие значению 0,45 м/с ±20%, с большей вероятностью правильно наладят вентилятор перед отправкой. Требование к документации, указанное в URS, выступает в равной степени как проектное ограничение и как требование к оформлению документов.

Пакет документации, который должен запросить покупатель, охватывает пять аспектов: целостность фильтра HEPA, скорость воздушного потока, сертификат эффективности фильтра, классификация чистоты и уровень шума. Каждый из этих аспектов имеет конкретную основу для измерения и свою значимость для квалификации в соответствии с GMP.

Помимо контрольного списка следует обратить внимание на два момента. Сертификат эффективности фильтра HEPA — подтверждающий проникновение частиц размером 0,3 мкм на уровне не менее 99,995%, что соответствует классу H14 — представляет собой документ заводского уровня, подтверждающий рабочие характеристики фильтра до его установки. Он отличается от проводимого на объекте испытания на герметичность (DOP или PAO), которое подтверждает, что фильтр установлен без утечек. Оба документа обязательны; один не заменяет другой. Покупатели, которые запрашивают только сертификат эффективности и не требуют отчёт о тесте герметичности, лишаются доказательства, подтверждающего качество монтажа, а не качество изготовления фильтра. Тест на соответствие классу чистоты — подсчёт количества частиц в рабочей зоне, демонстрирующий, что камера соответствует заданному классу, например ISO 5 или классу A, — является эксплуатационным подтверждением того, что интегрированная система работает в соответствии с проектом. Это невозможно определить, опираясь исключительно на сертификаты на уровне отдельных компонентов.

Для покупателей, находящихся на ранних этапах определения технических требований, Основные технические характеристики весовой кабины для соответствия требованиям GMP: контрольный список 8 критических параметров содержит дополнительные справочные данные по эксплуатационным параметрам, которые напрямую влияют на выполнение данного требования к доказательствам.

В запросах на предложение часто упускаются сведения об очистке, техническом обслуживании и интеграции систем удаления накипи

В ранних пакетах запросов на предложение (RFQ) неизменно отсутствуют три категории исходных данных URS: геометрия внутреннего пространства для очистки, доступ для технического обслуживания фильтров и геометрия интеграции приборов. Каждый из этих факторов влияет на функциональность системы после установки, и исправить любой из них после монтажа кабины в помещении с ограниченным доступом бывает сложно или дорого.

Геометрия внутренней поверхности имеет большое значение, поскольку валидация очистки в соответствии с GMP зависит от доказанной очищаемости. Внутренняя поверхность из нержавеющей стали, обозначенная общим термином “SS304”, но имеющая внутренние стыки каркаса, открытые крепежные элементы или углы под прямым углом, не будет очищаться как однородная поверхность. Требованием, устраняющим этот риск, является полностью сварная цельная внутренняя поверхность с закруглёнными углами на всех переходах от стены к полу и от стены к потолку. Если в запросе предложений указан только сорт материала без требования о сварке и закругленных углах, поставщик не обязан его выполнять, и полученная поверхность может не пройти проверку в ходе валидации очистки.

Решения, касающиеся доступа для технического обслуживания, должны быть отражены в техническом задании (URS), поскольку они влияют на внутреннюю компоновку, а не только на удобство обслуживания. Камера, в которой доступ к фильтрам предусмотрен только сзади или сверху, требует перемещения или частичного демонтажа установки для плановой замены фильтров — операция, которая в помещении с контролируемым доступом приводит к загрязнению. Указание в техническом задании (URS) возможности замены фильтров с передней или боковой стороны ограничивает внутреннюю конструкцию таким образом, что техническое обслуживание становится практически осуществимым в условиях GMP. В связи с этим наличие одного манометра перепада давления для всей цепочки фильтров сообщает оператору о том, что сопротивление где-то увеличилось, но не позволяет определить, какой именно каскад загрязнён. Наличие отдельных манометров для каждого каскада — предварительного фильтра, тонкофильтра и фильтра HEPA — позволяет проактивно заменять загрязнённый каскад без ненужного вмешательства в работу остальных.

Установка весов — это элемент, который с наибольшей вероятностью может стать причиной физического конфликта после монтажа. Если в техническом задании (URS) не указаны тип весов, габариты встроенного весового стола, требования к виброизоляции и материал поверхности стола, камера будет спроектирована с универсальной внутренней геометрией, которая может не соответствовать фактическим размерам весов. Частым следствием этого является невозможность размещения весов в зоне эффективного нисходящего воздушного потока, что ставит под сомнение саму целесообразность использования камеры с точки зрения локализации.

Одним из деталей монтажа, который стоит включить в техническое задание (URS), является высота кабины по отношению к потолку помещения. Проектирование кабины с учетом того, что она будет на 20–30 мм ниже высоты потолка, позволяет избежать проблем с установкой, возникающих в тех случаях, когда агрегат, рассчитанный на высоту потолка, сталкивается с обычными строительными допусками. Это скорее показатель, основанный на практическом опыте специалистов, чем нормативное требование к размерам, однако его упущение неизменно приводит к запросам на внесение изменений на месте во время монтажа.

Для покупателей, которые хотят понять, как эти решения по конфигурации соотносятся с конкретными типами стендов, Стенд для выдачи лекарственных средств и стенд для раздачи проб — как выбрать подходящую конфигурацию с учетом требований к обращению с активными фармацевтическими ингредиентами (API) и локализации OEB В статье более подробно рассматриваются компромиссы, связанные с архитектурой систем локализации.

Пакет документов поставщика, необходимый перед вводом в эксплуатацию зоны GMP

Камера, прошедшая визуальный осмотр и работающая в пределах проектных параметров, ещё не считается пригодной для использования в зоне GMP. Для ввода в эксплуатацию в зоне GMP требуется задокументированная цепочка доказательств, подтверждающая, что камера была построена в соответствии с техническими требованиями и что она корректно функционировала на объекте. Установленный в EudraLex, том 4, приложение 15, принцип — согласно которому мероприятия по квалификации должны быть задокументированы и демонстрировать соответствие требованиям URS до ввода системы в эксплуатацию — напрямую применим в данном случае. Пакет документации поставщика является механизмом, с помощью которого подтверждается данное соответствие.

Основным документом в пакете является заявление поставщика о соответствии URS — построчный или раздельный ответ, показывающий, как каждое требование URS выполняется поставленным оборудованием. Без этого у покупателя нет отслеживаемого основания для утверждения, что стенд был построен в соответствии со спецификацией. Во время аудита GMP отсутствие заявления о соответствии URS вынуждает команду по обеспечению качества (QA) восстанавливать информацию о соответствии на основе разрозненных технических документов, что не только отнимает много времени, но и затрудняет обоснование результатов в случае возникновения вопросов.

Сертификаты на материал для контактных поверхностей из нержавеющей стали — марки SUS304 или SUS316L в зависимости от требований технического задания — подтверждают, что материал, использованный при изготовлении, соответствует марке, выбранной с учетом требований к очищаемости и коррозионной стойкости. В этих сертификатах должны быть указаны конкретный завод-производитель или партия поставки, а не просто подтверждение соответствия. Поставщик, который не может предоставить сертификаты на материал для контактных поверхностей с возможностью отслеживания партии, допускает пробел в документации, на который, скорее всего, обратит внимание аудитор.

Чертеж общих видов изделия, как правило, представляющий собой CAD-файл с размерами, необходимо подготовить до того, как стенд будет доставлен на объект. Это позволяет техническому персоналу убедиться, что конструкция поместится в отведенное место, что панели доступа для обслуживания соответствуют планировке помещения, а также что подключения к инженерным сетям расположены правильно относительно систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) и электросети помещения. Проверка этого чертежа после того, как стенд уже погружен в грузовик, не имеет большого смысла.

Отчет о пуско-наладочных испытаниях — включающий результаты измерений скорости воздушного потока, показания перепада давления на каждом этапе фильтрации и результаты подсчета частиц в рабочей зоне — представляет собой протокол эксплуатационных характеристик объекта, завершающий цепочку доказательств квалификации. В сочетании с заводскими сертификатами эффективности фильтров для каждого этапа (как правило, предварительный фильтр G4, тонкофильтр F8 и HEPA-фильтр H14) данный отчет предоставляет полный набор доказательств эксплуатационных характеристик, необходимый для перехода от этапа монтажа к этапу эксплуатационной квалификации. Требования к обеспечению качества, специфичные для конкретного объекта, могут предусматривать предоставление дополнительных документов помимо этого минимального набора, однако перечисленные здесь элементы представляют собой базовый минимум, ниже которого трудно обосновать ввод зоны в эксплуатацию в соответствии с GMP.

Кабины для дозирования, отбора проб и взвешивания Документация, разработанная для условий GMP, должна входить в этот пакет в качестве стандартного компонента поставки; если поставщик рассматривает её как дополнительный элемент или взимает отдельную плату за документацию, это свидетельствует о наличии пробелов в поддержке процесса квалификации, которые следует устранить до заключения контракта.

Техническое задание (URS), в котором до публикации запроса предложений (RFQ) указаны функции кабины, обрабатываемый материал, класс фоновой комнаты, концепция воздушного потока и требуемые результаты аттестации, устраняет наиболее существенные неясности из процесса закупок. Поставщики, составляющие коммерческие предложения на основе четко определённого URS, предоставляют сопоставимые предложения; покупатели, оценивающие эти предложения, могут выявить пробелы в объёме работ, а не гадать о них. Решения по герметизации — коэффициент рециркуляции, тип уплотнения, система поддержания отрицательного давления, регулирование скорости воздушного потока — должны быть отражены в URS именно потому, что именно эти пункты с наибольшей вероятностью станут предметом изменений в заказе после установки камеры на объекте.

Перед отправкой любого запроса предложений (RFQ) целесообразно провести внутреннюю проверку на согласованность: убедиться, что производственный отдел, отдел контроля качества и инженерный отдел работают с одной и той же версией технического задания (URS) и что все они одобрили одинаковые допущения относительно герметичности, класса чистоты и объема квалификации. Если эти одобрения расходятся, URS по-прежнему считается черновиком. Устранение таких расхождений до начала взаимодействия с поставщиком — это решение, которое в наибольшей степени влияет на то, сможет ли стенд получить разрешение на ввод в зону GMP в срок и без доработок.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что делать, если на производственной линии в разное время приходится работать с несколькими материалами, имеющими разные уровни OEB? Должны ли требования URS охватывать все эти материалы или только материал с наибольшим риском?
A: Объем работ по URS должен определяться с учетом материала с наибольшим риском, с которым когда-либо будет работать камера, а не исходя из среднестатистического сценария эксплуатации. Проект системы локализации, конфигурация ступеней фильтрации HEPA, технические характеристики отрицательного давления и требования к герметичности уплотнений — все эти параметры определяются исходя из материала, представляющего наибольший риск. Камера, спроектированная для вспомогательного вещества с низким показателем OEB, а впоследствии используемая для активного фармацевтического ингредиента (API) высокой активности без пересмотра проекта, создает угрозу несоответствия нормативным требованиям и риск для безопасности оператора, которые невозможно устранить исключительно с помощью процедурных мер контроля.

Вопрос: В какой момент установка регулируемого диапазона скорости воздушного потока перестает оправдывать связанные с этим дополнительные затраты и сложность?
A: Фиксированная скорость — это правильный выбор в тех случаях, когда камера будет обрабатывать один класс материалов или узкий набор продуктов с схожими характеристиками диспергируемости. Регулируемый диапазон оправдывает свои затраты только в том случае, когда камера должна обрабатывать действительно разные типы порошков — например, мелкодисперсный активный фармацевтический ингредиент (АФИ) с низкой плотностью наряду с плотным гранулированным наполнителем — когда использование одной фиксированной скорости либо приведет к недостаточному удержанию более легкого материала, либо создаст чрезмерную турбулентность при работе с более тяжелым. Если технологический процесс четко определен на этапе URS, по умолчанию следует выбирать фиксированную скорость и избегать сложностей, связанных с управлением вентилятором.

Вопрос: Если до публикации запроса предложений не удастся достичь согласованности между внутренними заинтересованными сторонами — производством, отделом контроля качества и инженерным отделом, — какой вариант действий будет наиболее обоснованным в качестве запасного?
A: Размещайте запрос предложений (RFQ) с четким указанием спорных моментов в качестве открытых вопросов, требующих комментариев от поставщиков, а не скрывая их за расплывчатыми формулировками. Это заставляет каждого поставщика изложить свои проектные допущения в письменной форме, что дает команде закупщиков конкретные варианты для обсуждения на внутреннем совещании по согласованию. Этот процесс занимает больше времени, чем публикация полностью согласованного технического задания (URS), но он менее рискован, чем заключение контракта, основанного на допущении, которое отделы контроля качества, производства и инжиниринга интерпретируют по-разному — этот разрыв в понимании проявится во время квалификационных испытаний, а не до них.

Вопрос: Является ли фильтр HEPA с гелевым уплотнением всегда правильным выбором для применения с высокоактивными фармацевтическими ингредиентами (API), или существуют ситуации, когда фильтр с прокладкой-уплотнением допустим даже для применения в условиях высокой степени изоляции?
A: Фильтры с прокладковым уплотнением могут быть допустимы для применения с активными фармацевтическими ингредиентами (API) только в том случае, если целостность уплотнения проверяется с помощью испытаний DOP или PAO при каждом вводе в эксплуатацию и в соответствии с интервалами повторной аттестации, а также если программа технического обслуживания предусматривает регулярный визуальный осмотр уплотнения под нагрузкой. Практическая проблема заключается в том, что прокладковые уплотнения изнашиваются со временем и в результате многократных циклов замены фильтров, причем такие изменения не всегда заметны визуально до появления утечки. Для областей применения, где отказ даже одного уплотнения может повлечь за собой последствия для безопасности пациентов или подвергнуть оператора воздействию вредных веществ, использование гелевых уплотнений полностью исключает этот вид отказа, а разница в стоимости незначительна по сравнению с затратами на квалификацию и устранение последствий невыявленной утечки.

Вопрос: После того как URS будет окончательно утвержден и будет выпущен запрос на предложение (RFQ), какой следующий шаг необходимо предпринять, чтобы требования к пакету документов не рассматривались как необязательные при передаче проекта?
A: Сделайте пакет документов обязательным предметом договора с поэтапными платежами или этапами приемки, привязанными к его завершению, — а не просто вежливой просьбой в приложении к URS. В частности, заявление о соответствии URS, сертификаты на материалы и обзорный чертеж изделия должны быть обязательными условиями перед утверждением производства, а отчет о пуско-наладочных испытаниях — условием окончательной приемки. Поставщики, знающие, что документация является условием оплаты, относятся к ней как к производственному результату; поставщики, воспринимающие её лишь как запрос на передачу, обычно откладывают её выполнение на второй план, пока заказчик не поднимет этот вопрос на более высокий уровень.