В проектах чистых помещений, в которых правила перемещения воздуха на границах уровней определены недостаточно четко, эта проблема обычно выявляется во время проведения дымовых испытаний на этапе ввода в эксплуатацию или при первой инспекции регулирующих органов — а не на этапе рассмотрения проекта. Ламинарный бокс, правильно установленный в фоновом помещении, может эффективно защищать рабочую поверхность, но если пути переноса, последовательность открытия дверей и соотношения давления вокруг этого бокса не будут проанализированы до начала строительства, защита может нарушиться в ходе нормальной эксплуатации, не вызвав при этом никакой тревоги. Практические последствия — это работы по повторной аттестации, задержка ввода в эксплуатацию или выявленные недостатки, вынуждающие провести более дорогостоящую модернизацию всего помещения после завершения отделочных работ. Решение, позволяющее на раннем этапе устранить большинство этих проблем, заключается не в том, чтобы по умолчанию выбирать более высокую классификацию, а в том, чтобы точно определить, где происходит критическое воздействие и сможет ли контролируемая локальная оболочка надежно сдерживать его в полном диапазоне эксплуатационных условий.

Площадь облучения как основной фактор принятия решения

Отправной точкой является не сам класс чистоты помещения, а физическая граница зоны риска загрязнения. Когда критическое воздействие действительно ограничивается одной рабочей поверхностью, ламинарный бокс или установка ламинарного потока воздуха Создание локальной зоны класса ISO 5 в помещении класса ISO 7 является широко применяемой и поддерживаемой регулирующими органами стратегией для асептического производства фармацевтической продукции. Регулирующие органы и специалисты-практики рассматривают это как экономичную альтернативу полному соответствию всего помещения стандарту ISO 5, а не как компромисс, при условии, что границы локальной зоны четко определены и обоснованы.

Условием, обеспечивающим такую возможность, является локализация. Если операторы, материалы и незавершенная продукция на протяжении всего процесса остаются в пределах локальной зоны или непосредственно рядом с ней, локальную оболочку можно сохранить. Как только работа выходит за пределы этой зоны — в результате перемещения в промежуточную зону, проведения вторичного этапа обработки на отдельном участке или обычных действий оператора, при которых частицы попадают обратно на критическую поверхность, — допущение о локализации перестает действовать. Это не второстепенная проблема: именно это является наиболее распространённой причиной, по которой стратегии локальной зоны требуют корректировки после валидации.

Рассматривать это как компромисс полезнее, чем как жесткое правило. Стандарт ISO 14644-7 определяет рамки для сепаративных устройств, на которые стоит ссылаться при определении локальной зоны как отдельной контролируемой среды, однако он не классифицирует само помещение. Решение об использовании локальной зоны вместо классификации всего помещения должно быть задокументировано с четким обоснованием, привязанным к фактической схеме технологического процесса — где продукт находится в открытом состоянии, в течение какого времени, на каких рабочих местах и при каких ограничениях на передвижение оператора. Это обоснование становится основой как для стратегии верификации, так и для любых будущих аргументов по контролю изменений.

Полная классификация помещений с учетом распределения рисков

Когда риск загрязнения не ограничивается одной поверхностью — когда он возникает на нескольких технологических линиях, переносится операторами, перемещающимися между рабочими местами, или перераспределяется во время смены персонала — стратегии локальной защиты становятся всё более трудноосуществимыми. Локальная зона может защитить то, что находится внутри неё; она не способна учесть частицы, возникающие на другой станции и переносимые воздушными потоками или перемещением операторов к критически важной поверхности, расположенной за пределами зоны действия вытяжного колпака.

Классификация «полная комната» решает эту проблему, рассматривая весь занятый объём как контролируемую оболочку. В соответствии с ISO 14644-1:2015, классификация основана на концентрации взвешенных частиц в воздухе в диапазоне пороговых размеров от 0,1 мкм до 5 мкм, измеряемой в трёх определённых состояниях: «по завершении строительства», «в состоянии покоя» и «в рабочем состоянии». Для обеспечения соответствия нормативным требованиям в средах GMP наиболее важно именно рабочее состояние, и оно должно отражать фактическую концентрацию частиц, вносимых людьми, технологическими процессами и одновременно работающим оборудованием. Этот последний момент часто недооценивается на этапе проектирования: помещение, прошедшее классификацию в состоянии покоя, может не соответствовать требованиям при полной эксплуатационной нагрузке, если система ОВКВ не рассчитана на фактическое тепловыделение и образование частиц в ходе работающего технологического процесса.

Оперативные сценарии, в которых классификация всего помещения является более обоснованным выбором, имеют свои отличительные особенности.

Следствием выбора классификации всего помещения с точки зрения верификации является то, что мониторинг частиц должен охватывать всю рабочую зону, а не только непосредственную область вокруг критически важной рабочей станции. Это влияет на планирование расположения точек отбора проб, частоту мониторинга и количество приборов или точек отбора проб, необходимых для обеспечения постоянного соответствия требованиям. Команды, которые проектируют помещение с учетом полной классификации, но затем сосредотачивают мониторинг вблизи одной рабочей станции, на практике работают без подтверждения того, что остальная часть помещения сохраняет свою классификацию во время производства.

Правила входа и выхода из локальной зоны

Локальная зона, для которой отсутствует четко определённая схема перемещения, представляет собой стратегию локализации с неопределённым периметром. Состояние чистого воздуха внутри вытяжного шкафа хорошо охарактеризовано; в то же время путь, по которому компонент или материал попадает в этот шкаф или покидает его, зачастую не определён. В средах, регулируемых требованиями GMP, карта классов объекта должна быть преобразована в карту давления и перемещений, которая четко отражает, как люди, материалы, отходы, пробы и оборудование перемещаются между классифицированными зонами — и где одновременное перемещение создает риск нарушения герметичности. Без этого локальная зона функционирует в соответствии с проектом во время квалификации, но не обязательно во время рутинной эксплуатации.

Границам дверей следует уделить особое внимание, поскольку именно там чаще всего возникают сбои в работе систем разделения уровней, чем на любом другом стыке. Неудачная конструкция дверей, ненадлежащая герметизация, некорректная логика блокировки или задержки в цикле последовательности открытия-закрытия дверей — все это может снизить или на короткое время свести на нет перепад давления между фоновым помещением и более контролируемой прилегающей зоной. Даже кратковременного выравнивания давления на границе уровней во время перемещения достаточно, чтобы частицы проникли в пространство, которое казалось защищенным. Это не конструктивный недостаток, который можно выявить только с помощью подсчета частиц — для его обнаружения требуется функциональное тестирование последовательности блокировок и реакции давления в реальных условиях перемещения.

Ниже приведены элементы инженерных систем и факторы, связанные с дверями, которые необходимо проверить и официально испытать до заселения, для справки.

При проектировании зачастую недооценивается степень дисциплины, необходимой для соблюдения правил перехода между зонами. Поведение блокировок должно быть определено в техническом задании (URS), протестировано в ходе приемочных испытаний на месте (FAT) и на стороне заказчика (SAT), а также проверено в ходе функциональных испытаний перед началом квалификационных испытаний (IQ/OQ). Определение этих правил после завершения монтажных работ — когда двери уже установлены, а перепады давления уже настроены — создает риск необходимости доработок и может потребовать физических модификаций для достижения предполагаемого разделения.

Совместимость фоновой комнаты с локальной системой защиты

Локальная зона класса ISO 5 не функционирует независимо от помещения, в котором она расположена. Условия окружающей среды определяют минимальный уровень загрязнения, который локальная зона должна преодолеть. В отношении асептического производства фармацевтической продукции в руководствах FDA минимальный уровень чистоты фонового помещения класса ISO 7 рассматривается как нормативный требование в тех случаях, когда локальная зона является основным средством защиты при выполнении критически важных операций. Это не является универсальным правилом для всех отраслей, но в сфере регулируемого фармацевтического производства оно выступает в качестве базового требования, отклонение от которого должно быть обосновано.

Взаимосвязь давления между фоновым помещением и локальной зоной имеет значение в обоих направлениях. Фоновое помещение класса ISO 7, в котором давление выше, чем в прилегающих коридорах, создает каскадную систему разделения, которая поддерживает локальную зону за счет снижения количества частиц, которые могут проникнуть извне. Типичным ориентиром при проектировании смежных помещений с разными классами чистоты является перепад давления не менее 10 Па, хотя это и не является требованием ISO — это практическое проектное значение, которое необходимо проверять с учетом фактической геометрии помещений, размеров зазоров в дверях и времени отклика системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) во время циклов открытия и закрытия дверей. Реальный перепад давления через дверной проем в течение нескольких секунд во время перемещения может быть значительно ниже измеренного значения в установившемся режиме, поэтому динамические испытания давления в реальных условиях перемещения имеют большое значение.

Компромисс заключается в следующем: более высокие номинальные перепады давления улучшают изоляцию в статических условиях, но затрудняют эксплуатацию дверей и увеличивают энергонагрузку на систему ОВКВ. В помещениях, спроектированных с большими перепадами давления, при открытии дверей также может возникать турбулентность, которая временно ухудшает рабочие характеристики локальной зоны, а не защищает её. Поэтому соответствие помещения требованиям стандарта ISO 7 — это не просто подтверждение того, что в состоянии покоя оно соответствует стандарту; необходимо оценить, остаются ли соотношения давления и воздушного потока стабильными во время перемещений и движений операторов, которые происходят в ходе нормального производственного процесса.

Нагрузка, связанная с проверкой, при управлении из комнаты по сравнению с локальным управлением

Выбор между классификацией по локальным зонам и классификацией всего помещения влияет не только на строительство — он приводит к перестройке всей программы проверки, начиная с ввода в эксплуатацию и заканчивая постоянным контролем соответствия. Это не равнозначные подходы с разным объемом работ; они различаются по методам, периодичности и типам доказательств, необходимых для поддержания уверенности в течение длительного времени.

Для локальной зоны однонаправленного воздушного потока основной вопрос проверки заключается в том, полностью ли воздушный поток охватывает критическую зону воздействия с достаточной скоростью и направленностью, чтобы предотвратить проникновение частиц. Исследования с визуализацией дыма и картирование воздушных потоков, упомянутые в IEST-RP-CC002, являются стандартными инструментами для подтверждения этого. Речь идет о периодических проверках работоспособности, а не о рутинных мероприятиях по мониторингу — они проводятся при квалификации, после технического обслуживания, затрагивающего систему воздушных потоков, а также при изменениях в схеме технологического процесса. Они подтверждают, что локальная зона функционирует как сепарационное устройство в используемых условиях испытаний; они не обеспечивают непрерывного подтверждения защиты в ходе производственного процесса.

Проверка соответствия классификации всего помещения осуществляется иначе. Методология классификации по стандарту ISO 14644-1 определяет рамки отбора проб для подсчета частиц по всему объему помещения, при этом места отбора проб и минимальное количество проб зависят от площади помещения и уровня классификации. Постоянное соблюдение требований опирается на программу непрерывного или периодического мониторинга окружающей среды, охватывающую всю зону эксплуатации — подсчет частиц, отбор проб с поверхностей, а в классифицированных фармацевтических помещениях — микробиологический мониторинг, распределенный по всему рабочему пространству. Объем работ по верификации шире и требует большего количества ресурсов с точки зрения приборооборудования, трудозатрат на отбор проб и управления данными, однако он позволяет получать постоянные данные о характеристиках всего помещения, а не данные на уровне отдельных зон, фиксированные в конкретный момент времени.

Распространенной ошибкой является рассмотрение выбора локальной зоны защиты как способа сокращения объема программы верификации без полного учета того, что в обмен на это требует подход с использованием локальных зон. Необходимо запланировать, провести и задокументировать исследования дымовых испытаний, картирование скорости воздушного потока на рабочей поверхности, а также определение фоновых характеристик помещения в условиях эксплуатации. Если это с самого начала не включено в план квалификации, то в ходе IQ/OQ или предсертификационной инспекции возникает незапланированный пробел, и к этому моменту затраты по срокам выполнения работ, как правило, превышают ту экономию, которую должен был обеспечить более простой подход.

Затраты и последствия для процессов изменения при каждом подходе

Исходная стоимость оборудования редко является основным фактором, определяющим реальную разницу в затратах. Система ОВКВ является основным фактором, определяющим затраты для любого помещения с определенной степенью чистоты, и в случаях классификации всего помещения энергетические затраты и механическая сложность, необходимые для обработки всего объема — а не только фонового пространства плюс локального рециркуляционного агрегата — растут нелинейно в зависимости от уровня классификации. На долю вентиляционно-кондиционирующих установок в комплексах чистых помещений может приходиться более 60% от общего энергопотребления объекта; эта цифра является ориентиром на уровне объекта, а не точным проектным показателем, но она отражает порядок величины, в котором решения в области ОВКВ влияют на эксплуатационные расходы в течение всего жизненного цикла объекта.

Здесь приводится структурированное сравнение затрат по всем переменным, влияющим на принятие решения.

Два фактора затрат в данном сравнении обычно недооцениваются. Первый — это соблюдение операторами правил при выборе локальной зоны: когда локальная зона выбирается отчасти из-за более низких затрат на строительство, в основе этого решения лежит допущение о том, что операторы будут надежно соблюдать поведенческие ограничения, от которых зависит данная зона. Случаи загрязнения, возникающие из-за техники работы оператора или его передвижения по локальной зоне, не учитываются в первоначальной модели затрат, но отражаются в отчетах об отклонениях, затратах на повторные исследования и утилизации партий. Второй фактор — будущая гибкость технологического процесса. Помещение фонового уровня, спроектированное с учетом конкретной планировки локальной зоны, зачастую может адаптироваться к изменениям рабочих мест без необходимости переклассификации. Полностью классифицированное помещение, в котором расположение оборудования, высота потолков и расположение точек подачи воздуха системы отопления, вентиляции и кондиционирования (ОВКВ) были утверждены в соответствии с конкретной планировкой, может потребовать частичной или полной переаттестации при изменении технологического процесса — а это почти всегда происходит в течение срока эксплуатации объекта.

A блоки фильтра с вентилятором Стратегия, основанная на локальных зонах, может обеспечить реальную гибкость для объектов, где предполагается изменение площади технологических процессов, при условии, что классификация фоновых помещений и связанные с ней правила перемещения были разработаны с учетом такой возможности переконфигурации с самого начала. Внедрение этих правил впоследствии обходится гораздо дороже.

Основное суждение, которое требует данное решение, касается не номиналов классов ISO, а того, можно ли достоверно ограничить критическое облучение пределами локальной зоны в реальных условиях эксплуатации, включая перемещения, передвижения оператора и движение персонала при смене смены. Если это возможно, то правильно спроектированная локальная зона, дополненная совместимым фоновым помещением и четко определенной схемой перемещения, представляет собой обоснованный и экономически эффективный подход. Если же облучение распределено по всему пространству или если невозможно систематически обеспечивать и контролировать соблюдение эксплуатационной дисциплины, необходимой для поддержания целостности локальной зоны, классификация всего помещения обеспечивает более надежную защиту и более понятные аргументы в пользу соответствия требованиям.

Прежде чем остановиться на том или ином подходе, необходимо провести следующие практические проверки: определена ли в карте переходов каждая граница зон с учетом последовательности действий и логики блокировок; проверены ли классификация фоновых помещений и перепады давления в эксплуатационных, а не в статических условиях; а также отражен ли объем проверок — исследования распространения дыма для локальных зон, полное картирование распространения частиц для классифицированных помещений — в бюджете на ввод в эксплуатацию и квалификацию с самого начала, а не выявлен ли он уже после завершения строительства.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наше производство связано с упаковкой полупроводников, а не с асептическим производством фармацевтической продукции — применяется ли требование к фоновому уровню чистоты ISO 7 при использовании локальной чистой зоны класса ISO 5?
A: Нет, это не является универсальным требованием. Требование к фоновому уровню ISO 7, о котором говорится в статье, вытекает из руководства FDA по асептической обработке. Для применений в полупроводниковой, промышленной или нефармацевтической отраслях класс фонового уровня должен определяться на основе оценки рисков, специфичной для конкретного продукта. При этом учитываются чувствительность к размеру частиц, коэффициент защиты локального устройства с однонаправленным потоком воздуха, а также вероятность перекрестного загрязнения со стороны соседних технологических процессов. Зачастую фонового уровня ISO 8 бывает достаточно, если визуализация воздушного потока подтверждает, что локальная зона полностью охватывает критическую поверхность в эксплуатационных условиях.

Вопрос: Что должна сделать наша проектная группа в первую очередь, сразу после прочтения этого текста, чтобы приступить к процессу принятия решения?
A: Составьте подробную карту зон воздействия до того, как будут утверждены технические характеристики оборудования или планировка помещения. Отметьте каждую точку, где продукт или критические поверхности находятся в открытом доступе, продолжительность каждого воздействия, а также маршруты перемещения операторов, материалов и отходов между этими точками. Этот единый документ показывает, сосредоточены ли все зоны воздействия в зоне действия одного или двух устройств ламинарного потока — что говорит в пользу локального подхода — или распределены по нескольким рабочим местам, что подталкивает к полной классификации помещения. Карта также становится основой для последующего проектирования систем переноса и каскада давления.

Вопрос: При каких физических размерах “локальная” чистая зона становится слишком большой, чтобы быть целесообразной, что вынуждает прибегнуть к классификации всего помещения?
A: Фиксированного ограничения по площади в квадратных метрах нет, однако практический порог определяется пределами зоны охвата одного ламинарного вытяжного шкафа — как правило, это 1,2–1,8 м эффективной рабочей ширины на один шкаф. Объединение нескольких установок в группу позволяет расширить зону покрытия, однако когда защищаемая площадь охватывает большую часть помещения, и операторам приходится регулярно перемещаться между установками, чистота окружающей среды и схемы воздушных потоков становятся столь же важными, как и состояние локальных зон. На этом этапе работа по верификации начинает напоминать картирование частиц во всем помещении, и многие команды выбирают полную классификацию, чтобы упростить обеспечение соответствия требованиям и снизить риск появления незащищенных зон переноса.

Вопрос: Может ли возникнуть ситуация, при которой в помещении с полной степенью секретности потребуется установка локальных устройств ламинарного обдува в дополнение к этой степени секретности?
A: Да, когда отдельные этапы технологического процесса требуют уровня чистоты, превышающего классификацию помещения. Например, в зале класса ISO 6, используемом для производства лекарственных средств для передовой терапии, этапы работы с открытыми клетками могут по-прежнему выполняться на рабочем месте с ламинарным потоком класса ISO 4 или ISO 5. Локальное устройство обеспечивает дополнительный фактор защиты, и в таком случае программа проверки должна охватывать как подсчёт взвешенных в воздухе частиц по всему помещению, так и целостность воздушного потока в локальной зоне с помощью дымовых испытаний. Эта гибридная модель отличается от стратегии «локальная зона с более низким фоновым уровнем», описанной в статье, и широко применяется в случаях, когда уязвимость продукта исключительно высока.

Вопрос: Как можно объективно сравнить затраты на весь жизненный цикл при классификации всего помещения и при зонировании отдельных зон, выходя за рамки первоначальной сметы на строительство?
A: Моделируйте три категории затрат на 10-летний период. Во-первых, затраты на электроэнергию: умножьте удельное энергопотребление системы ОВКВ объекта (кВт/м²) для каждой классификации на площадь и годовое количество часов эксплуатации, используя местные тарифы на электроэнергию. Во-вторых, гибкость: оцените затраты на повторную квалификацию, вызванные изменениями в планировке технологического процесса — полная перепланировка помещений обычно требует перебалансировки и повторного тестирования всего пространства, в то время как локальные зоны часто можно перепозиционировать с минимальной повторной проверкой. В-третьих, риск несоответствия нормативным требованиям: присвойте скорректированную с учетом вероятности стоимость результатов аудита или потерь партий продукции, которые могут возникнуть из-за нарушений дисциплины операторов в пределах локальной зоны. Представление этих данных в виде диапазонов, а не точечных оценок, дает руководству возможность провести реалистичное сравнение, на которое указывают факторы затрат, упомянутые в статье, но которое они не количественно оценивают.