Перечни оборудования, составленные на основе каталогов продукции, а не с учетом логики конкретных помещений, как правило, дают сбой именно в тот момент, когда это наиболее важно: при вводе в эксплуатацию и валидации. Неблокируемый проход, допускающий потерю перепада давления, или воздушный душ с поверхностью, которую невозможно протереть стерильным дезинфицирующим средством, не выявляется как недостаток на этапе планирования — он становится задокументированным каналом загрязнения, когда группы по квалификации приступают к испытаниям. Исправление спецификации материала или блокировки на этой стадии, как правило, влечет за собой задержку закупок, возможное повторное изготовление и повторный запуск квалификации для затронутого участка. Решения, позволяющие избежать этого, принимаются на более раннем этапе, когда каждой производственной зоне присваивается классификация по ISO, цель контроля загрязнения и семейство продуктов — до того, как хоть одна позиция поступит в отдел закупок. Приведенная ниже информация дает инженерам и группам контроля качества структурированную основу для оценки того, построен ли их перечень на этом фундаменте или же он просто обходит его стороной.

Перечень оборудования для фармацевтических чистых помещений с учетом площади

Уровень классификации в большей степени определяет выбор оборудования, чем категория производства. В фармацевтическом производстве существуют как зона нестерильного выпуска твердых лекарственных форм для перорального применения, так и асептический цех розлива, однако логика подбора оборудования для этих зон настолько различна, что использование единого перечня приводит к несоответствиям в обе стороны — к избыточным техническим требованиям в зоне с более низким уровнем риска и к недостаточным требованиям в критически важной зоне.

Для операций по производству нестерильных твердых лекарственных форм для перорального применения и отбора проб материалов, как правило, подходят условия класса 7 или 8 по стандарту ISO. Конфигурация чистой комнаты с мягкими стенами позволяет обеспечить эти условия при меньших затратах на строительство и с большей гибкостью планировки, чем в случае конструкции с жесткими стенами. Применение требований к жестким стенам в этих зонах не является мерой безопасности — это непроверенное стандартное решение, которое увеличивает затраты, не обеспечивая при этом дополнительного контроля загрязнения, необходимого с учетом существующего технологического риска.

Совершенно иной случай — асептический вход. Воздушный душ на этом границе должен быть изготовлен из нержавеющей стали не потому, что нержавеющая сталь является предпочтительным эстетическим решением, а потому, что это единственная поверхность, которая надежно выдерживает протирание стерильным дезинфицирующим средством. Стандартный воздушный душ с порошковым покрытием или окрашенный не может быть эффективно обеззаражен этим методом; остатки средства накапливаются в стыках и неровностях поверхности, создавая постоянный риск биологической загрязненности в точке входа в наиболее критическую зону объекта.

Буферные помещения для операций по изготовлению лекарственных препаратов в соответствии с USP 797 предполагают третью конфигурацию: само помещение должно соответствовать требованиям класса 7 по стандарту ISO, однако его основная функция заключается в том, чтобы обеспечить изоляцию биологического шкафа безопасности или ламинарного бокса на критическом рабочем месте. Перечень оборудования для данной зоны должен отражать оба уровня защиты — классификацию помещения и устройство локальной защиты — поскольку ни один из них не заменяет другой.

Общая тенденция для всех трёх конфигураций заключается в том, что тип оборудования определяется исходя из классификации и целей контроля загрязнения, а не на основе общего перечня элементов, входящих в состав чистых помещений. Когда эта логика применяется в обратном порядке, в перечне, как правило, пропускаются наиболее важные элементы, в то время как менее значимые описываются с излишней подробностью.

Потребности в области асептического производства, твердых пероральных лекарственных форм, биотехнологий, передачи технологий и вспомогательных помещений

Каждая производственная зона имеет свои конкретные требования по контролю загрязнения, и оборудование, обеспечивающее соблюдение этих требований, не может использоваться в других зонах, даже если категории продукции кажутся схожими.

Для твердых лекарственных форм для перорального применения соответствующими проектными показателями являются температура в диапазоне от 68 °F до 72 °F и относительная влажность от 30% до 50%. Эти показатели являются исходными данными для планирования, отражающими чувствительность продукта — стабильность таблеток и их растворимость, — а не нормативными пороговыми значениями, закрепленными в каком-либо едином регулирующем стандарте. Превышение этих значений не приводит к автоматическому нарушению требований, но создает риск для качества продукта, который может накапливаться незаметно до тех пор, пока не произойдет сбой в испытаниях на стабильность.

Для асептических рабочих мест критического уровня требуется однонаправленная циркуляция воздуха класса ISO 5, что на практике означает горизонтальную или вертикальную установка ламинарного потока воздуха расположенные в каждой точке воздействия. Задача заключается не в общем улучшении качества воздуха, а в поддержании контролируемой, направленной воздушной завесы над зоной воздействия на продукт, которая предотвращает осаждение частиц сверху или их поступление сбоку. Помещение класса ISO 7, в котором отсутствует локальное однонаправленное воздушное течение на критическом рабочем месте, не соответствует целям обеспечения стерильности данного рабочего места, независимо от количества частиц на уровне всего помещения.

Именно при проектировании переходных зон списки оборудования чаще всего теряют свою детализацию. В Приложении 1 к GMP ЕС четко указано на важность поддержания перепада давления между смежными зонами при асептическом производстве, а проход без механической блокировки представляет собой конструктивный пробел в этой целостности: когда обе двери открыты одновременно — даже на короткое время — перепад давления между двумя зонами может исчезнуть, и поток воздуха может изменить направление. Блокировка — это не просто удобная функция; это механизм, обеспечивающий сохранность границы.

Определение размеров помещений для перегрузки материалов с учетом габаритов изделий — это сопутствующий критерий планирования, который, как правило, решается неформально и с опозданием. Использование проходного помещения там, где требуется помещение для перегрузки материалов, или помещения для перегрузки материалов там, где необходимы моторизованные рулонные ворота, создает физические узкие места в ходе эксплуатации и может вынуждать прибегать к обходным решениям, нарушающим границы классификации помещений.

Раздевалки и зоны работы с порошком относятся к вспомогательным помещениям, требования к которым, как правило, занижаются с учетом их роли в контроле загрязнения. Недостаточный размер комнаты для переодевания приводит к скоплению персонала во время смен, что увеличивает образование частиц и риск перекрестного загрязнения во время процедуры надевания и снятия спецодежды. Вытяжные колпаки с фиксированной скоростью обдува могут не улавливать высокопыльные или летучие соединения во время грануляции или измельчения, подвергая как операторов, так и прилегающие зоны риску перекрестного загрязнения, которое можно было бы предотвратить с помощью правильно регулируемого колпака.

Сопоставление семейств продуктов с рисками процессов

Указание семейства продуктов — HEPA-фильтры, ламинарные боксы, вентиляторно-фильтрующие установки, проходные камеры — без привязки к классификации зоны по стандарту ISO и химической среде приводит к формированию списка, который выглядит полным, но содержит скрытые пробелы.

Наиболее наглядным примером являются пороговые значения эффективности фильтров. Фильтры HEPA с номинальной эффективностью 99,97% при размере частиц ≥0,3 мкм подходят для сред с классом чистоты ISO от 5 до 7. В случаях, когда технологические риски требуют более высокого уровня удаления частиц — например, в некоторых биотехнологических приложениях, радиофармацевтике или при работе с полупроводниками, требующей очень высокой чувствительности, — следует использовать фильтрацию ULPA с номинальной эффективностью 99,999% при размере частиц ≥0,12 мкм. Выбор фильтра HEPA для зоны, требующей характеристик ULPA, — это не просто незначительное несоответствие по эффективности; это выбор, который не позволяет соблюсти предельные значения концентрации частиц для данного класса ISO, что становится очевидным не на этапе закупки, а во время квалификационных испытаний.

Общие технические требования к фильтрам, предназначенным исключительно для улавливания частиц по стандарту HEPA, также полностью игнорируют опасности, связанные с конкретными химическими веществами. В зонах, где имеет место воздействие растворителей, выделение кислых газов, а также присутствие формальдегида или аммиака, помимо фильтрации твердых частиц требуются фильтрующие материалы, специально предназначенные для улавливания конкретных химических веществ — фильтры с активированным углем, фильтры для кислых газов, аммиака или формальдегида. Исключение этих групп фильтров из перечня из-за того, что оценка рисков, связанных с продуктом, была сосредоточена на частицах, а не на химическом загрязнении, является пробелом в планировании, который негативно сказывается как на качестве продукции, так и на безопасности операторов.

Выбор материалов для проходных камер и воздушных душей основан на той же логике. Нержавеющая сталь является подходящим материалом для любого оборудования для перемещения или входа, которое будет протираться стерильным дезинфицирующим средством в асептических зонах. Полипропилен подходит в тех случаях, когда главным требованием является химическая стойкость к агрессивным чистящим средствам. Конструкция со свинцовой облицовкой требуется там, где радиационная защита является частью мер по контролю загрязнения. Ни один из этих вариантов не является универсальным стандартом — каждый из них представляет собой правильную спецификацию для конкретной ситуации с учетом существующих рисков.

A динамическая коробка для пропусков с HEPA-фильтрацией и механической блокировкой представляет собой конкретный выбор из семейства продуктов для критически важных путей передачи. Замена стандартного статического проходного шкафа в данной области применения не является альтернативой, равноценной по стоимости — это другой продукт с иными возможностями по контролю загрязнения. Ценность сопоставления каждой зоны с конкретным семейством продуктов перед закупкой заключается именно в том, что это позволяет четко обозначить эти различия и предотвратить замену, которая при сравнении по позициям сметы может казаться эквивалентной, но не является таковой с точки зрения контроля загрязнения.

Ошибки при формировании списков, при которых упускаются критически важные контрольные точки

Ошибки, которые наиболее часто приводят к последующим проблемам, имеют общую структуру: они остаются незаметными на этапах закупки и планирования и становятся очевидными только при вводе в эксплуатацию или валидации — на этапе, когда их исправление сопряжено с серьезными сбоями в работе, а не является рутинной процедурой.

Наиболее значимой с конструктивной точки зрения ошибкой является отсутствие механической блокировки на проходах между зонами с заданным перепадом давления. Проход без блокировки не выходит из строя сразу или явно. Сбой происходит в нормальных эксплуатационных условиях — при неаккуратном открытии двери или в спешке при смене смены — и проявляется в виде срыва перепада давления с последующим обратным потоком воздуха. Это изменение направления может привести к попаданию неклассифицированного воздуха в чистую комнату без срабатывания какой-либо сигнализации, а без механической блокировки отсутствуют инженерные меры контроля, предотвращающие повторное возникновение данной ситуации. К моменту выявления этой проблемы в ходе валидации технические характеристики проходного отверстия должны быть изменены, что означает необходимость установки нового оборудования, проведения новых монтажных работ и повторной валидации границы зоны.

Аналогичная ситуация наблюдается при использовании поверхностей из нержавеющей стали в асептических зонах. Поверхности, не изготовленные из нержавеющей стали — окрашенная сталь, алюминий с порошковым покрытием, стандартный поликарбонат — впитывают дезинфицирующие средства, со временем подвергаются коррозии или на них появляются неровности, в которых скапливается жизнеспособная микробиологическая нагрузка. Проблема носит не механический, а микробиологический характер и, как правило, проявляется не в виде единичного случая, а в виде накопления загрязнений. В асептической зоне, где воздушный душ, проходная камера или поверхности оборудования не могут быть эффективно обеззаражены стерильным дезинфицирующим средством, существует постоянный канал загрязнения, который невозможно устранить с помощью протокола дезинфекции, независимо от частоты его применения.

Фильтрация HEPA в проходных камерах критического пути часто не указывается в перечнях оборудования, поскольку проходная камера классифицируется как переходный элемент, а не как фильтрующий. При открытии двери между зоной с более низким уровнем чистоты и чистой зоной воздух со стороны с более низким уровнем чистоты поступает в переходную зону. Без завесы из фильтрованного воздуха в этот момент частицы попадают в чистую зону. Конструкция динамического переходного шкафа решает эту проблему за счёт поддержания воздушного потока, проходящего через HEPA-фильтр, в переходной камере, однако для данного применения она должна быть указана в спецификации как отдельная серия продукции — её невозможно установить дополнительно после монтажа стандартного статического устройства.

Погрешность расчета тепловой нагрузки в биотехнологических помещениях менее очевидна, но не менее значима. Расчеты системы регулирования температуры в чистых помещениях, учитывающие только мощность системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) и нагрузку от окружающей среды — без учета тепла, выделяемого технологическим оборудованием, персоналом, освещением и двигателями фильтров, — могут привести к созданию системы, которая поддерживает температуру в расчетных условиях, но допускает отклонения при эксплуатационной нагрузке. Для термочувствительных биологических препаратов такие отклонения создают риск для качества продукции. Что касается поддержания давления, тепловая нестабильность влияет на баланс воздушных потоков таким образом, что системы мониторинга могут не фиксировать это в режиме реального времени, если расположение датчиков и частота отбора проб были рассчитаны для номинальных условий, а не для эксплуатационных.

Точка замерзания после того, как каждой области будет назначена роль оборудования

Перечень оборудования, который является полным с точки зрения структуры, но пока не закреплён документально принятыми решениями, не готов к фиксации. Риск заключается не в том, что перечень содержит ошибки, а в том, что его невозможно проверить, а это означает, что отдел закупок не может оценить альтернативные предложения поставщиков, отдел контроля качества не может подтвердить соответствие выбранного оборудования целям контроля загрязнения в данном помещении, а группы по валидации не имеют отслеживаемого обоснования, которое можно было бы представить во время инспекции.

Последовательность утверждений представляет собой ряд подтверждений, а не однократное одобрение. Классификация по стандарту ISO должна быть определена для каждой зоны, прежде чем можно будет окончательно утвердить эффективность фильтров, требования к давлению в системе и технические условия мониторинга частиц. Без определённого класса ISO выбор между фильтрами HEPA и ULPA, целевые значения перепада давления и частота отбора проб для мониторинга остаются нерешёнными вопросами — и отдел закупок восполнит эти пробелы значениями по умолчанию, которые могут не соответствовать фактическому профилю риска.

Цель контроля загрязнения должна быть задокументирована на уровне конкретной зоны, а не определяться исходя из категории производства. Цель контроля загрязнения в биотехнологическом блоке, где работают с живыми организмами, отличается от цели в блоке, где обрабатываются нежизнеспособные биологические препараты, даже если оба работают в условиях класса ISO 7. Оборудование, предназначенное для контроля жизнеспособных частиц — биологические шкафы безопасности, вытяжные системы с фильтрами HEPA, системы переноса с локализацией — отличается от оборудования, предназначенного исключительно для контроля количества частиц. Отсутствие документального подтверждения цели делает это различие незаметным до тех пор, пока оно не будет конкретизировано в ходе квалификационных испытаний.

Перед определением характеристик оборудования раздевальной комнаты, воздушных душей и мест хранения одежды необходимо разработать правила работы персонала и процедуры одевания. Последовательность одевания определяет, какое оборудование требуется и в каком порядке — скамейка для надевания бахил в сидячем положении, зеркало на последнем контрольном пункте, специальная стеллажная система для хранения стерильной одежды, — а поток персонала определяет, какая линейная площадь и сколько проходов необходимо предусмотреть в помещении. Определение этих элементов до документирования последовательности одевания приводит к приобретению оборудования, которое может не соответствовать процедуре, а пересмотр процедуры с целью приведения её в соответствие с оборудованием является проблемой квалификации, а не вопросом проектных предпочтений.

Оборудование для мониторинга состояния окружающей среды — это категория, требования к которой чаще всего не уточняются в данной последовательности. Счетчики частиц, датчики перепада давления, а также датчики температуры и влажности требуют определения диапазона измерения, места отбора проб и частоты мониторинга. Эти параметры невозможно правильно установить до тех пор, пока не будут задокументированы классификация зоны и план мониторинга. Датчик с неправильным диапазоном измерения или установленный в месте, не представляющем критическую зону, генерирует данные, которые, казалось бы, подтверждают соответствие требованиям, но не позволяют надежно выявлять отклонения. Эта ненадежность, как правило, выявляется во время инспекции или расследования отклонений — и именно в этот момент сама квалификация мониторинга становится частью документации о проблеме.

Для получения более подробной информации о том, как категории оборудования соотносятся с требованиями GMP, см. Оборудование для фармацевтических чистых помещений | Руководство по стандартам GMP описывает нормативно-правовую базу, лежащую в основе ряда решений, касающихся семейств продуктов, рассматриваемых в данной статье.

Фармацевтическая компания оборудование для чистых помещений Список, готовый к закупке, — это не отсортированный каталог продукции, а задокументированный протокол принятия решения, в котором для каждой зоны указана подтвержденная классификация по ISO, сформулирована цель контроля загрязнения, определено семейство продукции и установлен набор требований к документации, прежде чем какая-либо позиция будет отправлена на запрос предложений. Контрольные точки в последовательности «замораживания» существуют именно потому, что пробелы, которые они устраняют — неклассифицированные зоны, неуточненные требования к блокировке, недокументированные последовательности переодевания — являются именно теми факторами, которые приводят к задержкам ввода в эксплуатацию и выявленным несоответствиям при валидации, а не к исправлениям, вносимым до заключения контракта.

Наиболее целесообразным следующим шагом перед фиксацией списка является тщательная проверка каждого производственного участка и подтверждение того, действительно ли оборудование, закрепленное за ним, соответствует требованиям по контролю загрязнения, необходимым именно для данного участка, или же оно было перенесено из предыдущего проекта либо из общего справочного списка без соответствующего подтверждения. Позиции, прошедшие такую проверку, имеют обоснованное обоснование. Позиции, не прошедшие проверку, представляют собой риски, связанные с несоответствием техническим требованиям, устранить которые на этапе составления списка обходится гораздо дешевле, чем на этапе квалификации.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применяется ли этот подход, основанный на площади, в том случае, если объект не строится с нуля, а подвергается реконструкции?
A: Да, но порядок действий меняется. При модернизации, прежде чем добавлять или заменять какое-либо оборудование, необходимо подтвердить соответствие классификации ISO и целям контроля загрязнения с учетом существующих конструктивных характеристик помещения — поскольку существующая планировка может ограничивать маршруты переодевания, размеры путей перемещения или мощность системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) таким образом, что это повлияет на то, какие группы продуктов физически возможны для использования. Логика «точки замораживания» по-прежнему применима; просто она должна проверяться с учетом того, что помещение может фактически обеспечить, а не в соответствии с идеализированным планом этажа.

Вопрос: На каком этапе реализации проекта следует определять требования к оборудованию для мониторинга состояния окружающей среды по сравнению с остальными пунктами перечня?
A: Это следует указывать в конце раздела по каждому участку, после того как будут зафиксированы классификация по ISO, цель контроля загрязнения и периодичность мониторинга. Для счетчиков частиц, манометров, а также датчиков температуры и влажности требуется определить диапазон измерения и место установки, которые невозможно правильно установить до того, как будут окончательно приняты вышеуказанные решения. Указание оборудования для мониторинга на более раннем этапе — например, для соблюдения сроков закупки — часто приводит к тому, что датчики имеют диапазоны измерения или расположение, которые не позволяют надежно обнаруживать отклонения в реальных условиях эксплуатации.

Вопрос: В каких случаях чистая комната с мягкими перегородками перестает подходить для зоны производства твердых лекарственных форм для перорального применения, даже при классе чистоты ISO 7 или 8?
A: В тех случаях, когда химическая среда, протокол дезинфекции или механическая нагрузка превышают пределы, допустимые для систем панелей с мягкими стенками с точки зрения конструкции или химической стойкости. Конструкции с мягкими стенками соответствуют требованиям ISO 7/8 по содержанию частиц в нормальных условиях OSD, но если в зоне используются агрессивные чистящие средства, требуются проемы в стенах на одном уровне с поверхностью для технологического оборудования или необходимо размещать оборудование, подверженное постоянной сильной вибрации, физические ограничения ограждения с мягкими стенками становятся проблемой технического обслуживания и целостности, а не проблемой классификации. Этот порог определяется технологическим процессом, а не классом ISO.

Вопрос: Как следует учитывать в перечне оборудования зоны, выполняющие более одной функции по контролю загрязнения — например, переходную зону, которая также выполняет функцию шлюза для персонала?
A: Каждое назначение необходимо задокументировать отдельно, а затем объединить в единую техническую спецификацию оборудования для данной зоны. Комбинированный шлюз для передачи материалов и прохода персонала предъявляет одновременные требования: механическая блокировка на проходе для материалов, воздушный душ для деконтаминации персонала и достаточный объем шлюза для предотвращения потери перепада давления во время любой из операций. Рассматривать его как однофункциональное помещение и указывать в техническом задании только одно из этих требований — один из наиболее распространённых способов, из-за которых зоны двойного назначения в конечном итоге оказываются недооцененными при квалификации.

Вопрос: Существует ли предел, при достижении которого добавление дополнительных семейств фильтров — для кислотных газов, активированного угля, аммиака, формальдегида — не улучшает, а ухудшает эксплуатационные характеристики чистой комнаты?
A: Да. Каждая дополнительная ступень фильтрации создает сопротивление в пути воздушного потока, что увеличивает нагрузку статического давления на вентилятор и снижает эффективную скорость воздушного потока, если мощность вентилятора не рассчитана на компенсацию этого эффекта. Выбор серий фильтров, предназначенных для конкретных химических веществ, без соответствующей оценки мощности вентиляторно-фильтрующего агрегата или воздухообрабатывающей установки может одновременно ухудшить герметизацию помещения и снизить эффективность фильтров HEPA. Выбор фильтров должен основываться на задокументированной оценке химической опасности, а не на превентивном подходе, предполагающем использование всех доступных типов фильтрующих материалов.