Составление перечня оборудования для чистых помещений до утверждения планировки помещения и технологического процесса является одной из тех причин задержки валидации в проектах фармацевтических объектов, которых вполне можно избежать. Последствия этого заключаются не только в проблемах с графиком работ — проемы, прорезанные в неправильной стене, расположение конечных HEPA-фильтров, противоречащее запланированной схеме воздушных потоков, а также габариты кабин, препятствующие доступу для технического обслуживания, — все это требует переработки планировки после утверждения чертежей, а такая переработка влечет за собой последствия для квалификации. Решением, позволяющим избежать этого, является правильная последовательность действий: классификация класса чистоты помещений и определение технологических рисков должны предшествовать формированию пакета оборудования, а не следовать за ним. К концу этой статьи вы будете лучше подготовлены к тому, чтобы присвоить каждому семейству оборудования чёткую роль в контроле загрязнения, выявить пробелы в координации, которые обычно всплывают на этапе валидации, и определить, когда пакет оборудования готов к закупке.

Последовательность действий перед выбором комплекта оборудования

Классификация помещений по классам является исходной информацией, позволяющей принимать решения о комплекте оборудования. До тех пор, пока не будет составлена схема технологического процесса и каждой зоне не будет присвоен класс ISO — как правило, в диапазоне от класса ISO 5 до класса ISO 8 для фармацевтического производства — перечень оборудования носит предположительный характер. Помещение, классифицированное как класс ISO 5, требует принципиально иной плотности фильтрации, схемы воздушных потоков и обработки поверхностей, чем помещение, работающее в соответствии с классом ISO 7 или 8. Выбор FFU, установок LAF или проходных боксов до подтверждения этой классификации означает выбор оборудования на основе предположений, которые могут не выдержать проверки системы контроля загрязнения.

Практическая последовательность начинается с технологической операции, а не с помещения. Необходимо составить схему того, с чем ведется работа, где существует риск воздействия, где материал пересекает границу зоны и где пересекаются пути движения персонала и продукции. Каждая из этих точек представляет собой обязательство по контролю загрязнения. В этом случае комплекс оборудования становится ответом на эти обязательства, а не заранее составленным списком, взятым из стандартной конфигурации. Операция дозирования, выполняемая внутри зоны с однонаправленным воздушным потоком класса 5, предъявляет иные требования к камере, фильтрации и воздушному потоку, чем та же операция, выполняемая в буферной зоне с менее строгой классификацией.

Риск, связанный с пропуском этой последовательности действий, заключается в неопределённости на начальных этапах, которая усугубляется на последующих. Если планировка помещения будет утверждена до того, как будут определены функции оборудования, конструктивные особенности помещения — проёмы в стенах, расположение потолочной решётки, соединительные коридоры — могут оказаться несовместимыми с логикой контроля загрязнения, необходимой для данного технологического процесса. Исправление проходного отверстия, расположенного между неправильными зонами давления, или перемещение блока конечных фильтров после завершения согласования потолочной конструкции вызывает гораздо больше сбоев, чем предварительное подтверждение технологического потока.

Сравнение функций FFU, LAF, проходного шкафа, камеры и фильтров HEPA

Эти пять семейств оборудования часто объединяют в одну категорию закупок, однако они предназначены для обеспечения контроля загрязнения в разных точках и должны указываться в техническом задании с учетом этого различия. Смешение их функций на этапе сборки комплекта является верной причиной возникновения неоднозначностей при квалификации на более поздних этапах.

HEPA-фильтрация — будь то встроенная в корпуса конечных фильтров, вентиляторно-фильтрующие агрегаты или системы ламинарного воздушного потока — является механизмом, определяющим степень чистоты воздуха в точке использования. Эффективность HEPA-фильтров оценивается по их способности улавливать частицы размером 0,3 микрона — именно при этом размере эффективность улавливания достигает своего минимума; фактическая эффективность в отношении более крупных частиц выше. Воздух, подаваемый через установленные на уровне потолка системы HEPA, обеспечивает соответствие стандарту «room-grade» на уровне отдельных зон. Это базовый уровень: без подтвержденной эффективности фильтров HEPA, соответствующей стандарту «room-grade», ни одно последующее оборудование не сможет надежно выполнять функцию контроля загрязнения, которую оно должно обеспечивать.

Фильтры для вентиляторов обеспечивают распределение очищенного воздуха по всему помещению за счет подачи отфильтрованного воздушного потока в зоны, охватываемые потолком, что обеспечивает гибкость планировки помещения без необходимости установки центральной системы кондиционирования для каждой зоны. Они способствуют контролю загрязнения на уровне помещения, но не заменяют локальную защиту в точках воздействия. Установки LAF — горизонтальные или вертикальные столы и вытяжные шкафы с ламинарным потоком воздуха — обеспечивают локальную защиту в этих точках воздействия: при работе с открытыми продуктами, открытыми контейнерами и на любом этапе, где возможен контакт загрязнений с потоком продукта. Передаточные боксы контролируют перемещение материалов между зонами, не требуя от персонала пересечения границы зоны, поддерживая каскад давления и предотвращая перекрестное загрязнение в той точке, где маршрут перемещения пересекает стену зоны. Камеры — в конфигурациях для дозирования, отбора проб и взвешивания — создают изолированную среду с однонаправленным воздушным потоком для операций с порошками высокого риска или сильнодействующими соединениями, требующих одновременной защиты как оператора, так и продукта.

Необходимо избегать ошибки при выборе, заключающейся в том, чтобы рассматривать эти варианты как взаимозаменяемые. Указание дополнительного покрытия с помощью FFU для компенсации отсутствия локальной установки LAF в точке воздействия не обеспечивает такую же однонаправленную защиту, какую обеспечивает правильно размещенная установка LAF. И наоборот, указание установки LAF там, где по соображениям эффективности или локализации загрязнения требуется камера, создает пробел, который не будет устранен в ходе квалификационных испытаний. Перед окончательным утверждением комплектации привяжите каждую функцию к конкретному требованию по контролю загрязнения. Для получения подробных рекомендаций по классификации соответствия для этих типов оборудования, Стандарты соответствия ISO 14644 и GMP для оборудования чистых помещений является полезным справочным материалом для понимания требований к сертификации в разбивке по категориям оборудования.

Риски, связанные с производством стерильных изделий, меры контроля для каждого семейства оборудования

В стерильных производственных условиях последствия пробелов в системе контроля загрязнения усугубляются, поскольку конечный контроль продукции невозможно проводить так же, как в случае с нестерильными лекарственными формами. Каждая группа оборудования в комплексе предназначена для устранения рисков определенной категории, и понимание этих категорий помогает выявить, в каких случаях пробелы в комплексе приводят к недопустимому уровню риска.

Блоки FFU и системы HEPA с централизованным питанием обеспечивают постоянный контроль за содержанием взвешенных в воздухе частиц и микроорганизмов по всей площади помещения. Приложение 1 к директиве ЕС по GMP устанавливает перепад давления не менее 10 Па относительно смежных зон в качестве минимального порога для предотвращения проникновения загрязняющих веществ. Технические характеристики блоков FFU и конечных фильтров должны быть подобраны таким образом, чтобы поддерживать этот перепад давления в рабочих условиях — при максимальной заполняемости помещением персоналом, во время открывания и закрывания дверей, а также при перепадах давления, возникающих при перемещении материалов. Система, которая соответствует пороговому значению 10 Па в статических условиях при отсутствии персонала, но не справляется с этой задачей в динамических условиях, может пройти частичные испытания, однако фактическая способность системы контролировать загрязнение останется неподтвержденной.

Установки LAF позволяют контролировать локальный риск прямого контакта с продуктом во время розлива, сборки или работы с открытыми емкостями. Риск, который они устраняют, связан не с фоновым уровнем загрязнения в помещении, а с микросредой непосредственно над потоком продукта и вокруг него. Если установка LAF расположена неправильно относительно рабочей поверхности или если её воздушный поток нарушается соседним оборудованием или движением персонала, защита, которую она должна обеспечивать, не работает должным образом. Это вопрос размещения и координации, а не только вопрос технических характеристик, и именно по этой причине расположение оборудования должно определяться технологическим процессом до того, как будет утверждён окончательный план помещения.

Передаточные камеры создают отдельную категорию риска: сам маршрут передачи. Каждый раз, когда материал пересекает границу зоны, возникает вероятность выравнивания давления через проходное отверстие, загрязнения поверхности, переносимого на упаковке или контейнерах, а также нарушений процедур, если протокол передачи не обеспечивается физической конструкцией передаточной камеры. Пропускные пункты VHP непосредственно устранить риск загрязнения поверхностей за счет включения деконтаминации с использованием испаренной перекиси водорода в этап перемещения, что имеет важное значение в тех случаях, когда материалы, поступающие в зону класса A или B, не должны переносить биологическую нагрузку с внешней упаковки в самую чистую зону объекта. Камеры контролируют взаимодействие между оператором и продуктом, приводящее к загрязнению, во время дозирования, отбора проб или взвешивания сильнодействующих или сенсибилизирующих соединений, где необходимо определить как направление защиты (локация внутрь по сравнению с защитой продукта от внешнего воздействия), так и классификацию воздушных потоков в непосредственной окружающей среде в соответствии с риском технологического процесса.

Требованием к конструкции, которое применимо ко всем этим семействам оборудования и которое легко отложить до тех пор, пока оно не выявится в ходе квалификации, является требование обеспечения санитарной обработки и замены фильтров без нарушения герметичности. Скрытые участки, которые невозможно очистить без нарушения герметичности, корпуса фильтров, обслуживание которых требует вторжения в рабочее пространство, а также внутренние выступы или щели, в которых скапливаются остатки загрязнений, являются постоянными источниками риска несоответствия требованиям на протяжении всего жизненного цикла оборудования. Руководство FDA по асептической обработке подчеркивает, что возможность очистки и слива являются конструктивными факторами, а не просто эксплуатационными предпочтениями. Выбор оборудования, которое соответствует габаритам установки, но не может быть полностью продезинфицировано на месте, создает постоянный риск, который усугубляется с каждым циклом очистки после первоначальной квалификации.

Проблемы с согласованием пакетов, возникающие в ходе валидации

Валидация выявляет сбои в координации, которые часто упускаются при проектных проверках, поскольку она позволяет протестировать систему в реальных условиях эксплуатации, а не по чертежам. Проблемы, выявляемые на этом этапе, как правило, связаны с границами между группами оборудования — точками, в которых вопросы распределения воздушных потоков, управления давлением и доступа для технического обслуживания были лишь предположительно определены, а не подтверждены.

Эти пробелы возникают не из-за неправильного подбора отдельных агрегатов. Они возникают из-за того, что комплексное решение было сформировано в виде перечня агрегатов, а не как согласованная система. Потолочная решетка FFU, установленная с целью обеспечения покрытия помещения без учета направления вытяжки из кабины; проходной шкаф, герметичность которого была проверена в соответствии с техническим паспортом производителя, но не с учетом перепада давления, который должны выдерживать соседние помещения; или установка LAF, доступ к которой для технического обслуживания требует частичного демонтажа соседнего оборудования — в каждом из этих случаев речь идет о сбое в координации, а не о неисправности компонента.

Проблема сроков усугубляет затраты. Несогласованности, выявленные в ходе ввода в эксплуатацию или квалификационных испытаний, требуют доработки уже установленного оборудования, что может повлечь за собой необходимость вмешательства в соседние системы, повторную квалификацию помещений, которые в ином случае были бы готовы, а также перераспределение ответственности за неудачные испытания между поставщиком оборудования, подрядчиком по системе ОВКВ и подрядчиком по строительству объекта. Те же несогласованности, выявленные до утверждения чертежей, устраняются с помощью аннотаций — примечаний на координационном чертеже, пересмотренных технических условий или уточнений направления воздушных потоков до начала монтажа. Практическое следствие заключается не в том, что валидацию следует начинать раньше, а в том, что проверки согласованности оборудования должны быть привязаны к утверждению чертежей, а не к графику ввода в эксплуатацию.

Срабатывание механизма закупок после определения класса помещения и риска процесса

Практическим поводом для начала закупок является момент, когда классификация по классу помещения и определение технологических рисков являются подтверждёнными и стабильными. До этого момента технические характеристики оборудования носят предварительный характер. После этого они становятся окончательными. Такая последовательность действий не является предпочтением системы управления качеством — это условие, при котором пакет может быть последовательно специфицирован, скоординирован и проверен.

Класс чистоты помещения напрямую определяет требования к эффективности фильтров HEPA. Класс ISO 5 требует, чтобы фильтрация HEPA обеспечивала поддержание количества частиц на уровне, не превышающем установленные пороговые значения, в динамических условиях, при этом эффективность фильтра, плотность покрытия и скорость воздушного потока, необходимые для достижения этой цели, существенно отличаются от требований классов ISO 7 или 8. Закупка фильтрующих батарей, массивов FFU или установок LAF до того, как будет окончательно определена степень чистоты помещения, означает закупку на основе предположения, которое ещё не подтверждено стратегией контроля загрязнения. Если впоследствии степень чистоты будет пересмотрена — что происходит, когда оценка технологических рисков приводит к изменению предполагаемого назначения зоны — технические характеристики оборудования могут не соответствовать требованиям, причём затраты на корректировку на этапе закупки будут ниже, чем на этапе монтажа.

Процессный риск добавляет второе измерение. Два помещения с одинаковой классификацией по ISO могут требовать разных конфигураций проходных камер, разных технических характеристик камер и разных направлений воздушного потока в камерах с локальной принудительной вентиляцией (LAF) в зависимости от того, с чем ведется работа, насколько это опасно и каковы пути воздействия. Этап взвешивания, связанный с использованием сильнодействующего активного фармацевтического ингредиента в среде класса B, требует иных технических характеристик камеры, чем этап маркировки или упаковки в среде того же класса. Класс помещения устанавливает минимальный порог; технологический риск определяет конкретную конфигурацию оборудования в пределах этого порога. Решения о закупках, принятые до подтверждения технологического риска, могут на бумаге соответствовать требованиям к классу, но на практике не обеспечивать необходимый уровень защиты.

Считайте, что пакет готов к закупке, когда для каждого указанного агрегата подтверждена технологическая роль, определено его расположение в помещении, указаны требования к воздушному потоку и определены требования к документации. Агрегат, указанный в перечне оборудования без всех четырёх этих атрибутов, ещё не определён — он является лишь заполнителем, и его закупка сопряжена с риском несоответствия требованиям.

Завершение проектирования планировки помещения до согласования комплекта оборудования с логикой контроля загрязнения, фактически требуемой для данного технологического процесса, является ошибкой, которая неизменно приводит к наибольшим затратам на последующих этапах — не потому, что отдельные агрегаты выбраны неверно, а потому, что границы между ними не определены. Герметичность проходных камер, балансировка давления в камерах, расположение установок с локальным притоком воздуха (LAF) относительно точек воздействия и зона покрытия установок с чистым воздухом (FFU) относительно положения конечных фильтров — все это вопросы согласования, которые необходимо решить до утверждения чертежей, а не во время ввода в эксплуатацию, когда затраты на доработку достигают максимального уровня.

Практическая проверка перед закупкой заключается в том, чтобы убедиться, что каждому элементу комплекта присвоено конкретное требование по контролю загрязнения, которое можно проследить до технологического процесса и подтвержденного класса чистоты помещения. Если такое присвоение было выполнено и задокументировано, комплект является целостным, а основа для его квалификации обоснована. Если же список был сформирован на основе стандартной конфигурации или предыдущего проекта без данного этапа привязки, пробелы обязательно проявятся — вопрос лишь в том, проявятся ли они на этапе рассмотрения чертежей или во время испытания с измерением распределения давления.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если планировка помещения будет уже утверждена до того, как будет согласован комплект оборудования?
A: Следует ожидать не просто задержки в графике, а необходимости доработок. После того как будут определены места проходов через стены, расположение потолочной решетки и коридоры перехода, любые несоответствия между конструктивными особенностями и логикой контроля загрязнения — например, проходное отверстие между зонами с несоответствующим давлением, расположение конечного фильтра, противоречащее предполагаемому направлению воздушного потока, или площадь кабины, препятствующая доступу для технического обслуживания — должны быть исправлены после монтажа. Такое исправление влечет за собой последствия для квалификационных испытаний и, как правило, обходится значительно дороже, чем устранение того же несоответствия на этапе внесения поправок в чертежи. Если планировка уже утверждена, приоритетной задачей является немедленная проверка согласованности с технологическим процессом до начала ввода в эксплуатацию, чтобы выявить несоответствия до тестирования систем, а не во время картирования давления или квалификационных испытаний по подсчету частиц.

Вопрос: Достаточно ли одного обозначения класса по стандарту ISO для окончательного согласования полного комплекта оборудования, или сначала необходимо уточнить что-то ещё?
A: Сам по себе класс чистоты помещения является необходимым, но не достаточным условием. Класс ISO устанавливает минимальный порог — эффективность фильтров HEPA, скорость воздушного потока и плотность покрытия должны соответствовать заданному классу — однако именно риск технологического процесса определяет конкретную конфигурацию оборудования в пределах этого порога. Два помещения класса ISO 7, в которых обрабатываются разные материалы, могут требовать разных технических характеристик деконтаминации проходных камер, разной ориентации воздушных потоков в камерах и разного расположения локальных воздушных фильтров (LAF) в зависимости от уровня опасности и путей воздействия обрабатываемых материалов. Закупка оборудования в соответствии с классификацией классов без подтвержденного технологического риска означает, что устройства могут формально соответствовать требованиям класса на бумаге, но на практике не обеспечивать необходимую защиту.

Вопрос: В какой момент увеличение площади покрытия FFU перестает компенсировать пробелы в точках локального облучения?
A: Системы FFU обеспечивают чистоту воздуха на уровне помещения и не могут воссоздать однонаправленную микросреду, которую создает правильно установленный блок LAF непосредственно над потоком открытых продуктов и вокруг него. При превышении определенной плотности дополнительные блоки FFU улучшают фоновые показатели количества частиц, но не изменяют характер локального воздушного потока на рабочей поверхности, где происходит контакт с продуктом. Если точка локального воздействия требует однонаправленной защиты класса ISO 5, то надлежащим решением является установка блока LAF, расположенного относительно данной конкретной рабочей поверхности; никакая конфигурация с FFU на уровне помещения не может заменить его. Пороговое значение, при котором это различие становится значимым, — это любой этап процесса, на котором присутствуют открытые продукты, открытая тара или осуществляются операции розлива — эти этапы требуют локальной защиты, которую FFU не предназначены обеспечивать.

Вопрос: Как выбор между стандартной проходной камерой и проходной камерой VHP влияет на остальные аспекты координации проекта?
A: Этот выбор влияет как на требования к поддержанию давления, так и на обязательства по деконтаминации поверхностей в точке передачи. Стандартный переходной бокс контролирует переход через границу зон и поддерживает каскад давления, но не решает проблему биологической нагрузки, находящейся на поверхностях внешней упаковки. Переходной бокс с обработкой высокочастотным паром (VHP) интегрирует цикл деконтаминации в этап передачи, что является обязательным требованием в тех случаях, когда материалы, поступающие в зону класса A или B, не должны заносить внешнее загрязнение в самую чистую зону. С точки зрения координации это означает, что проходная камера с VHP вводит время цикла — период деконтаминации и вентиляции — которое необходимо учитывать при планировании передачи материалов. Если время этого цикла не было учтено в рабочем процессе помещения при проектировании планировки, это может привести к возникновению узких мест в коридоре передачи, которые повлияют на показатели перепада давления в соседних зонах.

Вопрос: Как проектной группе следует определить, можно ли повторно использовать комплект оборудования, смонтированный для предыдущего объекта, на новом объекте?
A: Рассматривайте это как справочный материал, а не как техническое задание. Пакет из предыдущего проекта может отражать иной класс помещения, иной профиль технологического риска, иную логику каскада давления и иной набор требований по валидации. Типы агрегатов могут быть одинаковыми, но распределение ролей — то есть, какую задачу по контролю загрязнения решает каждый агрегат, в какой зоне и в отношении какого технологического риска — зависит конкретно от объекта и технологического процесса, для которых они изначально были предусмотрены. Тест на повторное использование заключается в том, можно ли каждому агрегату из предыдущего списка сопоставить подтвержденную технологическую роль, связь с помещением, ожидания по воздушным потокам и требования к документации на новом объекте. Любой агрегат, который не может быть сопоставлен таким образом, является «заполнителем», несущим риск валидации, независимо от того, насколько хорошо он работал в предыдущей установке.