Elaborar una lista de equipos para salas blancas antes de que se hayan confirmado la distribución de la sala y el flujo del proceso es una de las causas más evitables de retrasos en la validación de los proyectos de instalaciones farmacéuticas. La consecuencia no es solo un problema de planificación: las aberturas de paso realizadas en la pared equivocada, las posiciones de los filtros HEPA terminales que entran en conflicto con el patrón de flujo de aire previsto y las dimensiones de las cabinas que bloquean el acceso para el mantenimiento requieren todos ellos una revisión de la distribución una vez aprobados los planos, y esa revisión tiene implicaciones en la cualificación. La decisión que evita esto es la secuenciación: la clasificación del grado de la sala y la definición del riesgo del proceso deben preceder a la elaboración del paquete de equipamiento, no seguirla. Al finalizar este artículo, estará en mejores condiciones para asignar a cada familia de equipos una función clara de control de la contaminación, detectar las lagunas de coordinación que suelen surgir durante la validación y determinar cuándo el paquete está listo para su adquisición.

Flujo del proceso previo a la selección del paquete de equipos

La clasificación de la sala es el dato que permite tomar decisiones sobre el conjunto de equipos. Hasta que no se haya trazado el flujo del proceso y se haya asignado una clase ISO a cada zona —normalmente entre la clase ISO 5 y la clase ISO 8 para la fabricación farmacéutica—, la lista de equipos es meramente especulativa. Una sala clasificada como Clase ISO 5 requiere una densidad de filtración, un sistema de ventilación y un tratamiento de superficies fundamentalmente diferentes a los de una sala que funcione en Clase ISO 7 u 8. Seleccionar unidades FFU, unidades LAF o cajas de paso antes de que se confirme dicha clasificación significa elegir el equipamiento basándose en suposiciones que podrían no superar la revisión de control de la contaminación.

La secuencia práctica comienza por la fase del proceso, no por la sala. Hay que identificar qué se manipula, dónde existe riesgo de exposición, dónde el material cruza el límite de una zona y dónde se cruzan las rutas del personal y de los productos. Cada uno de esos puntos representa una obligación en materia de control de la contaminación. El conjunto de equipos se convierte entonces en la respuesta a esas obligaciones, y no en una lista preestablecida basada en una configuración estándar. Una operación de dispensación que se lleva a cabo dentro de una zona de flujo de aire unidireccional de Clase 5 tiene requisitos de cabina, filtración y flujo de aire diferentes a los de la misma operación situada en una zona tampón con una clasificación menos estricta.

El riesgo de omitir esta secuencia es que la ambigüedad inicial se agrave a medida que se avanza en el proceso. Cuando se fija la distribución de la sala antes de que se hayan confirmado las funciones de los equipos, es posible que las características estructurales de la sala —aberturas en las paredes, posición de las rejillas del techo, pasillos de transferencia— ya no se adapten a la lógica de control de la contaminación que el proceso realmente requiere. Corregir una abertura de paso situada entre zonas de presión inadecuadas, o reubicar un banco de filtros terminales una vez finalizada la coordinación del techo, resulta mucho más problemático que confirmar primero el flujo del proceso.

Comparación de las funciones de las unidades FFU, LAF, cajas de paso, cabinas y filtros HEPA

Estas cinco familias de equipos suelen agruparse en la misma categoría de adquisición, pero abordan diferentes aspectos del control de la contaminación y deben especificarse teniendo en cuenta esa distinción. Confundir sus funciones durante el montaje de los envases es una fuente segura de ambigüedad en la cualificación posterior.

La filtración HEPA —ya sea integrada en carcasas de filtro terminales, unidades de ventilación con filtro o sistemas de flujo laminar— es el mecanismo que determina la pureza del aire en el punto de uso. Los filtros HEPA se definen por su rendimiento frente a partículas de 0,3 micras, el tamaño en el que la eficiencia de captación es mínima; el rendimiento real frente a partículas más grandes es superior. El aire suministrado a través de instalaciones HEPA situadas a la altura del techo garantiza el cumplimiento de los requisitos de «grado de sala» a nivel de zona. Esta es la base fundamental: sin una eficiencia HEPA confirmada que se ajuste al «grado de sala», ningún equipo situado aguas abajo puede mantener de forma fiable la función de control de la contaminación que se supone que debe desempeñar.

Unidades de filtro de ventilador Amplían el aire limpio a nivel de sala mediante la distribución de un flujo de aire filtrado por las zonas cubiertas por el techo, lo que permite flexibilidad en la distribución de la sala sin necesidad de un sistema central de tratamiento de aire para cada zona. Contribuyen al control de la contaminación a nivel de sala, pero no sustituyen a la protección local en los puntos de exposición. Las unidades LAF —bancadas y campanas de flujo laminar horizontal o vertical— se encargan de la protección local en dichos puntos de exposición: productos abiertos, envases abiertos y cualquier paso en el que sea posible el contacto de la contaminación con el flujo del producto. Las cajas de paso controlan la transferencia de material entre zonas sin que el personal tenga que cruzar el límite de una zona, lo que mantiene la cascada de presión y evita la contaminación cruzada en el punto físico donde la ruta de transferencia se cruza con la pared de la zona. Las cabinas —en configuraciones de dispensación, muestreo y pesaje— crean entornos con flujo de aire unidireccional y contenido para operaciones de manipulación de polvos de alto riesgo o compuestos potentes que requieren la protección simultánea tanto del operario como del producto.

El error que hay que evitar es considerar estas opciones de cobertura como intercambiables. Especificar una cobertura adicional con unidades FFU para compensar la ausencia de una unidad LAF local en un punto de exposición no reproduce la protección unidireccional que proporciona una unidad LAF correctamente colocada. Por el contrario, especificar una unidad LAF donde se requiere una cabina por motivos de potencia o contención crea una laguna que no se subsanará durante la cualificación. Asigne cada función a una obligación de control de la contaminación antes de ultimar el paquete. Para obtener orientación detallada sobre la clasificación de cumplimiento en estos tipos de equipos, Normas de cumplimiento de la norma ISO 14644 y las buenas prácticas de fabricación (GMP) para equipos de salas blancas ofrece una referencia útil para comprender los requisitos de certificación por categoría de equipo.

Riesgos en la fabricación de productos estériles: controles de cada familia de equipos

Los entornos de fabricación estériles acentúan las consecuencias de las deficiencias en el control de la contaminación, ya que el producto no puede someterse a una inspección final de la misma manera que las formas farmacéuticas no estériles. Cada familia de equipos del paquete aborda una categoría de riesgo específica, y comprender esas categorías ayuda a identificar en qué puntos una deficiencia en el paquete genera una exposición inaceptable.

Las unidades FFU y los sistemas HEPA con suministro centralizado controlan la presencia continua de partículas en suspensión y de microorganismos en todo el recinto. El Anexo 1 de las BPF de la UE especifica un diferencial de presión positiva de al menos 10 Pa con respecto a las zonas adyacentes como umbral mínimo para evitar la entrada de contaminantes. Las especificaciones de las unidades FFU y de los filtros terminales deben ajustarse para mantener ese diferencial en condiciones de funcionamiento: con la máxima ocupación de personal, durante la apertura y cierre de puertas y ante los transitorios de presión que se producen durante las transferencias de material. Un sistema que cumpla el umbral de 10 Pa en condiciones estáticas y sin ocupación, pero que falle en condiciones dinámicas, puede superar una prueba parcial sin que por ello quede confirmada la función real de control de la contaminación.

Las unidades LAF controlan el riesgo localizado de exposición directa al producto durante el llenado, el montaje o la manipulación de envases abiertos. El riesgo que abordan no es el fondo de la sala, sino el microentorno situado inmediatamente por encima y alrededor del flujo de producto expuesto. Si la unidad LAF se coloca incorrectamente con respecto a la superficie de trabajo, o si su flujo de aire se ve alterado por equipos adyacentes o por el movimiento del personal, la protección que está especificada que debe proporcionar no funciona según lo previsto. Se trata de una cuestión de ubicación y coordinación, no solo de especificaciones, y es una de las razones por las que el flujo del proceso debe determinar la ubicación de los equipos antes de fijar la distribución.

Las cajas de paso plantean una categoría de riesgo específica: la propia ruta de transferencia. Cada vez que el material cruza el límite de una zona, existe la posibilidad de que se produzca una igualación de presión a través de la abertura de paso, de que se produzca contaminación superficial transmitida por los envases o contenedores, y de que se produzcan fallos en los procedimientos si el protocolo de transferencia no queda garantizado por el diseño físico de la caja de paso. Cajas de pases VHP Abordar directamente el riesgo de contaminación superficial mediante la integración de la descontaminación con peróxido de hidrógeno vaporizado en la etapa de transferencia, lo cual es fundamental cuando los materiales que entran en una zona de grado A o B no pueden transportar la carga biológica del embalaje exterior a la zona más limpia de la instalación. Las cabinas controlan la interfaz de contaminación entre el operador y el producto durante la dispensación, el muestreo o el pesaje de compuestos potentes o sensibilizantes, en los que deben especificarse tanto la dirección de la protección (contención hacia el interior frente a protección del producto hacia el exterior) como la clasificación del flujo de aire del entorno inmediato para que se ajusten al riesgo del proceso.

Un requisito de diseño que se aplica a todas estas familias —y que es fácil posponer hasta que la cualificación lo ponga de manifiesto— es la exigencia de que los cambios de filtros y de los elementos de higienización se realicen sin romper el precintado. Las zonas ocultas que no pueden limpiarse sin romper un sellado, las carcasas de los filtros cuyo mantenimiento requiere alterar el espacio, y las repisas o grietas internas que albergan contaminación residual son riesgos recurrentes para el cumplimiento normativo a lo largo del ciclo de vida del equipo. Las directrices de la FDA sobre el procesamiento aséptico refuerzan la facilidad de limpieza y el drenaje como consideraciones de diseño, y no solo como preferencias operativas. Especificar un equipo que se ajuste al espacio de instalación pero que no pueda desinfectarse completamente in situ crea una exposición recurrente que se agrava en cada ciclo de limpieza tras la cualificación inicial.

Problemas de coordinación de paquetes que surgen durante la validación

La validación pone de manifiesto fallos de coordinación que a menudo pasan desapercibidos en las revisiones de diseño, ya que permite probar el sistema en condiciones reales de funcionamiento, en lugar de compararlo únicamente con los planos. Los problemas que surgen en esta fase suelen estar relacionados con los límites entre las distintas familias de equipos: aquellos puntos en los que la gestión del flujo de aire, el control de la presión y el acceso para el mantenimiento se dieron por supuestos en lugar de confirmarse.

Estas deficiencias no se deben a que las unidades individuales se hayan especificado de forma incorrecta, sino a que el conjunto se ha configurado como una lista de unidades en lugar de como un sistema coordinado. Una rejilla de techo FFU que se colocó para cubrir la sala sin tener en cuenta la dirección de la extracción de la cabina, una caja de paso cuya especificación de estanqueidad se comprobó según la ficha técnica del fabricante, pero no en función de la diferencia de presión que deben soportar las salas adyacentes, o una unidad LAF cuyo acceso para el mantenimiento requiere el desmontaje parcial de los equipos adyacentes: cada uno de estos casos es un fallo de coordinación, no un fallo de los componentes.

El problema de los plazos agrava el coste. Las deficiencias de coordinación detectadas durante la puesta en servicio o la cualificación requieren la revisión de los equipos ya instalados, lo que puede suponer afectar a sistemas adyacentes, volver a cualificar salas que, de otro modo, estarían completas, y reasignar la responsabilidad por los fallos en las pruebas entre el paquete de equipos, el sistema de climatización y el contratista de las instalaciones. Las mismas deficiencias detectadas antes de que se aprueben los planos se resuelven mediante anotaciones: una nota en el plano de coordinación, una especificación revisada o una aclaración sobre la dirección del flujo de aire antes de la instalación. La implicación práctica no es que la validación deba iniciarse antes, sino que las revisiones de coordinación de los equipos deben estar vinculadas a la aprobación de los planos, y no al calendario de puesta en servicio.

Activación del proceso de adquisición una vez que se hayan determinado la categoría de la sala y el riesgo del proceso

El punto de activación práctico de la adquisición es aquel en el que tanto la clasificación de grado de sala como la definición del riesgo del proceso están confirmadas y estabilizadas. Antes de ese momento, las especificaciones del equipo son provisionales. A partir de entonces, son ejecutables. Esta secuencia no es una preferencia de la gestión de calidad, sino la condición bajo la cual el paquete puede especificarse, coordinarse y validarse de forma coherente.

La clasificación de la sala determina directamente las especificaciones de eficiencia de los filtros HEPA. La clase ISO 5 exige una filtración HEPA capaz de mantener el recuento de partículas en o por debajo de los umbrales definidos en condiciones dinámicas, y la eficiencia del filtro, la densidad de cobertura y la velocidad del flujo de aire necesarias para lograrlo difieren significativamente de lo que exigen las clases ISO 7 u 8. Adquirir bancos de filtros, conjuntos de FFU o unidades LAF antes de que se haya fijado el grado de la sala supone realizar la adquisición partiendo de la suposición de que la estrategia de control de la contaminación aún no se ha confirmado. Si posteriormente se revisa el grado —lo cual ocurre cuando las evaluaciones de riesgo del proceso modifican el uso previsto de una zona—, es posible que las especificaciones del equipo no se ajusten, y el coste del ajuste es menor en el momento de la adquisición que en el de la instalación.

El riesgo de proceso añade una segunda dimensión. Dos salas con la misma clasificación ISO pueden requerir diferentes configuraciones de cajas de paso, diferentes especificaciones de cabinas y diferentes orientaciones del flujo de aire en las cabinas de flujo laminar (LAF), dependiendo de lo que se manipule, del grado de peligrosidad y de cuáles sean las vías de exposición. Una operación de pesaje que implique un principio activo farmacéutico potente en un entorno de grado B requiere unas especificaciones de cabina diferentes a las de una operación de etiquetado o envasado en el mismo grado. El grado de la sala establece el umbral mínimo; el riesgo del proceso define la configuración específica del equipo dentro de ese umbral. Las decisiones de adquisición tomadas antes de que se confirme el riesgo del proceso pueden cumplir el requisito de grado sobre el papel, pero no satisfacer el requisito de protección en la práctica.

Considera que el paquete está listo para su adquisición cuando cada unidad incluida en la lista cuente con una función en el proceso confirmada, una ubicación definida, unos requisitos de flujo de aire especificados y unos requisitos documentales identificados. Una unidad que figure en la lista de equipos sin estos cuatro atributos aún no está especificada: se trata de un marcador de posición, y su adquisición conlleva un riesgo de validación.

Fijar el diseño de una sala antes de que el conjunto de equipos se haya coordinado con la lógica de control de la contaminación que el proceso realmente requiere es el error que, sistemáticamente, genera los mayores costes posteriores —no porque las unidades individuales sean inadecuadas, sino porque los límites entre ellas no están definidos—. El sellado de las cajas de transferencia, el equilibrio de presión de las cabinas, la ubicación de las unidades LAF con respecto a los puntos de exposición y la cobertura de las FFU con respecto a las posiciones de los filtros terminales son cuestiones de coordinación que deben resolverse antes de que se aprueben los planos, y no durante la puesta en marcha, cuando el coste de las modificaciones es máximo.

La comprobación práctica previa a la adquisición consiste en verificar si a cada unidad del paquete se le ha asignado una obligación específica de control de la contaminación que sea trazable hasta el flujo del proceso y el grado de sala confirmado. Si dicha asignación se ha realizado y documentado, el paquete es coherente y la base de la cualificación es defendible. Si la lista se ha elaborado a partir de una configuración estándar o de un proyecto anterior sin ese paso de asignación, las deficiencias saldrán a la luz; la cuestión es únicamente si se detectarán durante la revisión de los planos o en la prueba de mapeo de presión.

Preguntas frecuentes

P: ¿Qué ocurre si la distribución de la sala ya está fijada antes de que se haya coordinado el paquete de equipamiento?
R: Hay que prever trabajos de rectificación, no solo un retraso en el calendario. Una vez fijadas las perforaciones en las paredes, las posiciones de la rejilla del techo y los pasillos de transferencia, cualquier desajuste entre los elementos estructurales y la lógica de control de la contaminación —una abertura de paso entre zonas de presión incorrectas, la posición de un filtro terminal que entre en conflicto con la dirección prevista del flujo de aire, la superficie ocupada por una cabina que bloquee el acceso para el mantenimiento— deberá corregirse tras la instalación. Esa corrección tiene implicaciones en la cualificación y, por lo general, cuesta mucho más que resolver la misma discrepancia en la fase de anotaciones del plano. Si la distribución ya está fijada, la prioridad es realizar una auditoría de coordinación inmediata con respecto al flujo del proceso antes de que comience la puesta en servicio, de modo que los fallos se identifiquen antes de que se prueben los sistemas, en lugar de durante el mapeo de presiones o la cualificación mediante recuento de partículas.

P: ¿Basta con una única designación de clase ISO para dar por cerrado el paquete completo de equipamiento, o hay que confirmar algo más antes?
R: El grado de la sala por sí solo es necesario, pero no suficiente. La clase ISO establece el umbral mínimo —la eficiencia del filtro HEPA, la velocidad del flujo de aire y la densidad de cobertura deben ajustarse al grado asignado—, pero el riesgo del proceso define la configuración específica del equipo dentro de ese umbral. Dos salas de clase ISO 7 en las que se manipulen materiales diferentes pueden requerir especificaciones de descontaminación de las cajas de transferencia distintas, orientaciones diferentes del flujo de aire en las cabinas y una ubicación diferente de los sistemas de flujo de aire local (LAF), en función del nivel de riesgo y las vías de exposición de lo que se esté manipulando. Adquirir el conjunto de equipos basándose únicamente en la clasificación de grado sin haber confirmado el riesgo del proceso significa que las unidades pueden cumplir el requisito de grado sobre el papel, pero no el requisito de protección en la práctica.

P: ¿En qué momento el aumento de la cobertura de FFU deja de compensar las deficiencias en los puntos de exposición locales?
R: La cobertura de las FFU se centra en la limpieza del aire a nivel de sala y no puede replicar el microentorno unidireccional que proporciona una unidad LAF correctamente colocada directamente sobre y alrededor de un flujo de producto expuesto. A partir de una determinada densidad, las FFU adicionales mejoran los recuentos de partículas de fondo, pero no modifican el comportamiento del flujo de aire localizado en la superficie de trabajo donde se produce la exposición del producto. Si un punto de exposición local requiere protección unidireccional de clase ISO 5, la especificación adecuada es una unidad LAF colocada en relación con esa superficie de trabajo específica; ninguna configuración de FFU a nivel de sala puede sustituirla. El umbral a partir del cual esta distinción es relevante es cualquier etapa del proceso en la que haya productos a la vista, envases abiertos u operaciones de llenado; esas etapas requieren una protección local que las FFU no están diseñadas para proporcionar.

P: ¿Cómo afecta la elección entre una caja de paso estándar y una caja de paso VHP al resto de la coordinación del paquete?
R: Esta elección modifica tanto los requisitos de gestión de la presión como la obligación de descontaminación de superficies en el punto de transferencia. Una caja de paso estándar controla el cruce de los límites de zona y mantiene la cascada de presión, pero no aborda la carga biológica presente en las superficies del embalaje exterior. Una caja de paso VHP integra un ciclo de descontaminación en la etapa de transferencia, lo cual es la especificación pertinente cuando los materiales que entran en una zona de grado A o B no pueden introducir contaminación externa en el área más limpia. En cuanto a la coordinación, esto implica que una caja de paso VHP introduce un tiempo de ciclo —el periodo de descontaminación y aireación— que debe tenerse en cuenta en la programación de la transferencia de materiales. Si ese tiempo de ciclo no se tuvo en cuenta en el flujo de trabajo de la sala al diseñar la distribución, puede crear cuellos de botella en el pasillo de transferencia que afecten al rendimiento de la diferencia de presión de las zonas adyacentes.

P: ¿Cómo debe evaluar un equipo de proyecto si un conjunto de equipos montado para una instalación anterior es reutilizable en una nueva?
R: Considéralo como una referencia, no como una especificación. Un paquete de un proyecto anterior puede reflejar un grado de sala diferente, un perfil de riesgo del proceso distinto, una lógica de cascada de presión diferente y un conjunto distinto de obligaciones de validación. Los tipos de unidades pueden ser los mismos, pero las asignaciones de funciones —qué obligación de control de la contaminación cumple cada unidad, en qué zona y frente a qué riesgo del proceso— son específicas de la instalación y del proceso para los que se especificaron originalmente. La prueba de reutilización consiste en comprobar si cada unidad de la lista anterior puede asignarse a una función de proceso confirmada, una relación con la sala, unas expectativas de flujo de aire y un requisito documental en la nueva instalación. Cualquier unidad que no pueda asignarse de esta manera es un elemento provisional que conlleva un riesgo de validación, independientemente de lo bien que haya funcionado en la instalación anterior.