Выбор агрегата LAF до подтверждения рабочей высоты, расположения оператора и траектории обратного воздушного потока является одной из наиболее распространенных причин задержки сертификационных испытаний в проектах фармацевтических чистых помещений. Агрегат поставляется, устанавливается, и только во время ввода в эксплуатацию или дымовых испытаний выясняется, что высота фильтрующей поверхности не соответствует рабочей поверхности или что корпус фильтра HEPA прилегает вплотную к стене, что не позволяет провести испытания на герметичность. На этом этапе возможными вариантами являются изготовление кронштейна на заказ, переустановка агрегата или отложение проверки на соответствие требованиям до устранения проблемы. Чтобы избежать подобных ситуаций, необходимо рассматривать выбор агрегата LAF в первую очередь как решение, касающееся планировки и квалификации, а уже во вторую очередь — как решение о закупке. Это означает, что точки воздействия, направление воздушного потока, доступ для проведения дымового теста и отверстия для проверки фильтра должны быть определены до выбора агрегата, а не после его поставки.

Роль подразделения Ливанских вооруженных сил в обеспечении защиты местного уровня «А»

Чистый воздух на уровне помещения определяет общую классификацию, но не обеспечивает надежную защиту отдельной точки воздействия. На линии розлива, в чаше для пробок или в открытой таре во время перекачки критическое воздействие носит локальный характер — а система подачи воздуха в помещении не рассчитана на обеспечение профиля скорости, однонаправленного потока и контроля за частицами, которые требуются для открытых стерильных операций. Установка LAF решает эту проблему, создавая четко очерченную зону высокой скорости непосредственно вокруг открытой рабочей зоны, независимо от того, что происходит в остальной части помещения в данный момент.

Приложение 1 к GMP ЕС требует, чтобы в открытых стерильных зонах обеспечивались условия класса A, причем в качестве эталона для оценки количества частиц в данной классификации используется класс 5 по стандарту ISO 14644-1. На практике это означает, что установка с локальным принудительным вентилированием (LAF) несет ответственность за обеспечение соответствия требованиям в локальной зоне. Независимо от того, относится ли фоновое помещение к классу B или C, это не влияет на показатели, которые должна обеспечивать установка на рабочей поверхности — меняется лишь уровень риска в окружающей среде.

Здесь стоит упомянуть следующий инженерный компромисс: правильно спроектированный блок LAF позволяет создать локальные условия класса A, не требуя при этом, чтобы все помещение было построено и обслуживалось в соответствии с этим стандартом. Для операций, при которых воздействию подвергаются только определенные этапы обработки, это является целесообразным проектным решением: усилия по контролю загрязнения, а также связанные с этим капитальные затраты и нагрузка, связанная с аттестацией, сосредоточены именно там, где фактически происходит воздействие. Однако эта логика справедлива только в том случае, если установка LAF расположена и эксплуатируется таким образом, что защищенная зона фактически покрывает точку воздействия. Установка, размещенная исходя из удобства, а не с учетом геометрии воздействия, не обеспечивает достижения этого компромисса — она создает ложное ощущение соответствия требованиям.

Направление воздушного потока и рабочее положение перед выбором агрегата

Направление воздушного потока — это не второстепенная деталь технических характеристик: именно от него зависит, находится ли оператор в зоне риска загрязнения или за её пределами при нормальном использовании. В установке с вертикальным нисходящим потоком фильтрующая поверхность расположена над головой, воздух направляется вниз над рабочей поверхностью, а оператор работает у передней или боковой стороны. В установке с горизонтальным поперечным потоком фильтр расположен сзади, воздух движется поперек рабочей поверхности в направлении оператора, а тело оператора выступает в качестве конечной поверхности, на которую попадает вытяжной воздух. Последствия с точки зрения риска загрязнения в каждом случае различны, и ни одна из конфигураций не является универсально предпочтительной — правильный выбор зависит от того, с чем работают, как оператор должен к этому добраться и какое другое оборудование или контейнеры находятся в рабочей зоне.

Вертикальный нисходящий поток чаще всего используется при розливе и дозировании фармацевтических препаратов, поскольку он обеспечивает более надежную защиту оператора и занимает меньшую глубину в плане помещения. Ограничивающим фактором является высота объектов: любой предмет, расположенный под лицевой поверхностью фильтра и приближающийся к свободному пространству рабочей зоны, нарушит профиль скорости нисходящего потока до того, как воздух достигнет критической поверхности. Это не незначительный эффект — высокие емкости, каркасы оборудования или поднятые вверх руки оператора могут нарушить ламинарное течение именно в той точке, где защита продукта имеет наибольшее значение. Перед настройкой установки необходимо подтвердить рабочую высоту и максимальную высоту объектов под лицевой поверхностью фильтра.

Агрегаты с горизонтальным поперечным потоком обеспечивают более открытую рабочую зону, в которой можно размещать более высокие предметы и которая позволяет расширить боковой охват, не препятствуя прохождению воздушного потока. Существует реальный компромисс в плане защиты оператора: поскольку фильтр расположен сзади, а вытяжка направлена в сторону оператора, любые загрязнения, попадающие от оператора, перемещаются по рабочей поверхности, а не удаляются от неё. Положение оператора относительно пути вытяжки должно контролироваться в соответствии с установленным порядком, и этот порядок должен быть отражён в протоколе квалификации. Установленная правильно установка, но используемая с оператором, находящимся с неправильной стороны, создаёт тот же путь распространения загрязнений, который она была призвана предотвратить.

Для операций, требующих гибкости — отбор проб сырья, этапы перемещения, происходящие в различных местах — предусмотрены мобильные конфигурации с резервным питанием от ИБП, что позволяет перемещать оборудование и обеспечивать кратковременную работу без подключения к сети. В технических спецификациях для данного сценария использования указано время автономной работы в пределах 2–4 часов. Это расчетное значение, зависящее от конкретных конфигураций аккумуляторов и ИБП, а не стандартизированное требование; время автономной работы аккумулятора должно соответствовать фактической продолжительности и частоте проведения операций.

Целостность фильтров HEPA и требования к доступу для проведения исследований по дыму

HEPA-фильтр, установленный в блоке LAF без доступного контрольного порта, не является установкой, готовой к аттестации — это потенциальная проблема при вводе в эксплуатацию. Испытания с использованием аэрозоля DOP или DEHS, применяемые для проверки целостности фильтра в соответствии с методами испытаний, предусмотренными стандартом ISO 14644-3:2019, требуют физического доступа для впрыскивания испытательного аэрозоля на входе и сканирования поверхности фильтра на выходе. Если такой доступ не был предусмотрен при проектировании установки до начала её изготовления, его невозможно создать с соблюдением требований чистоты после установки оборудования.

Контрольные порты DOP являются стандартным элементом правильно спроектированных установок LAF, однако их размещение не определяется автоматически. Где будет расположен контрольный порт, как зонд будет достигать поверхности фильтра и не будет ли траектория сканирования заблокирована геометрией корпуса — все эти вопросы необходимо решить на этапе проектирования. Для установок, монтируемых у стен или под навесными конструкциями, ориентация доступа — то есть доступ к фильтру HEPA снизу, сбоку или сверху — определяет, будет ли проведение плановых испытаний герметичности практически осуществимо или потребует частичного демонтажа при каждом испытательном интервале.

Исследования с визуализацией дыма, проводимые для демонстрации однонаправленного воздушного потока и подтверждения того, что защищаемая зона функционирует в соответствии с проектом, вводят второе требование к доступу. Дым должен вводиться таким образом, чтобы сделать схему воздушных потоков видимой в критической зоне, а исследование должно быть воспроизводимым в условиях квалификационных испытаний. Если тракт обратного воздуха агрегата или профиль корпуса препятствуют обзору камеры или точке ввода дыма, исследование либо не может быть выполнено в соответствии с проектом, либо требует обходных решений, которые сложно документировать в качестве стандартной процедуры. Эти ограничения не могут быть устранены во время монтажа — они обусловлены геометрией агрегата и должны быть проанализированы до завершения изготовления.

На практике ориентация доступа к фильтру и расположение порта DOP должны подтверждаться в ходе предварительного рассмотрения технических требований к изготовлению, а не рассматриваться как стандартные настройки подрядчика. Для проектной группы, занимающейся планированием квалификационных испытаний IQ/OQ/PQ, Протоколы валидации шкафов LAF | IQ OQ PQ Данная методология служит полезным справочным материалом для определения того, какой доступ к испытаниям необходим на каждом этапе аттестации, а также для подтверждения его наличия в установленном агрегате.

Тип отказа, когда LAF рассматривается как обычная мебель

Схема нарушений в данном случае предсказуема: агрегат LAF устанавливается в чистой комнате с учетом имеющегося места на рабочем столе, операторы размещают на нем оборудование, воспринимая его как чистый рабочий стол, а не как систему защиты, и геометрия воздушного потока, которая послужила основанием для установки, нарушается без каких-либо сигналов тревоги или видимых индикаторов. Счетчик частиц не срабатывает. Показания манометра не меняются. Агрегат продолжает работать, целостность фильтра сохраняется, а нарушение заключается исключительно в схеме размещения и использования.

Загрязнение воздуха твердыми частицами в процессе производства фармацевтической продукции не является отдаленным риском — согласно оценкам, приведенным в литературе по контролю загрязнений, оно является одним из значимых факторов, приводящих к нарушениям качества продукции, а локальная защита, которую призвана обеспечивать установка с локальным принудительным вентилированием (LAF), эффективна только в том случае, если установка расположена и загружена таким образом, чтобы сохранялась предусмотренная схема воздушных потоков. Если это условие не соблюдается, установка не обеспечивает практической защиты в критической зоне, независимо от характеристик ее фильтров.

Большая часть этих погрешностей позиционирования обусловлена двумя конкретными типами отказов.

Оба типа отказов имеют одну и ту же первопричину: установка LAF была спроектирована и смонтирована без подтверждения того, что операторы поняли логику её защиты, и без включения этой логики в процедуру настройки, стандартные операционные процедуры (SOP) или программу обучения операторов. Устройство, защитный эффект которого зависит от положения оператора и высоты объекта, требует оперативного контроля этих условий — они не обеспечиваются автоматически только за счёт конструкции оборудования. В ходе квалификационных испытаний результаты дымовых исследований непосредственно выявят оба режима отказа: затрудненный нисходящий поток или неправильно направленный поперечный поток будут видны на визуализации ещё до того, как подсчёт частиц покажет какие-либо отклонения. Если рассматривать дымовые исследования как формальность квалификационных испытаний, а не как диагностический этап, то упускаются самые прямые доказательства того, действительно ли устройство работает так, как задумано.

Определены пороговое значение отбора после облучения и порядок аттестации

Выбор становится технически обоснованным только после подтверждения точки облучения, направления воздушного потока, положения оператора и маршрута квалификационных испытаний. До этого технические характеристики агрегата представляют собой лишь предположение относительно геометрии и доступа для испытаний, которое может как соответствовать, так и не соответствовать фактической установке. На практике это означает, что работы по закупке и проектированию должны вестись параллельно, а не последовательно — откладывание определения требований к квалификационным испытаниям до момента заказа агрегата приводит к несоответствиям в конфигурации, которые вынуждают вносить изменения на поздних этапах или вызывают замечания по результатам квалификационных испытаний.

Для обеспечения защиты фармацевтического класса A технические характеристики фильтра не являются факультативными: фильтр HEPA с гелевым уплотнением и эффективностью H14 (≥99,995%) представляет собой минимальный порог производительности, необходимый для прохождения квалификации в соответствии с GMP, и именно гелевое уплотнение делает испытания на герметичность фильтра значимыми. Фильтр, установленный в механическую раму без сплошного гелевого уплотнения, допускает утечку по периметру фильтрующего материала — это путь, который предназначено выявлять испытание с аэрозольным нагрузочным тестом, но который невозможно устранить после сборки устройства без замены корпуса фильтра. Указание требования к фильтру класса H14 с гелевым уплотнением до начала изготовления устраняет эту уязвимость.

Класс 5 по стандарту ISO 14644-1 является эталонной классификацией для показателей количества частиц класса A, при этом класс 3 применяется для более строгих условий эксплуатации. Эти пороговые значения связывают уровень загрязнения с классификацией чистой комнаты, которая должна быть подтверждена в рамках протокола квалификации — они являются проектными целевыми показателями и исходными данными для квалификации, а не самостоятельными нормативными требованиями, и конкретная требуемая классификация должна вытекать из оценки рисков технологического процесса, а не из исходных допущений.

В случае более сложных конфигураций — систем RABS, установленных над линиями розлива, или интегрированных модулей LAF в системах переноса изоляторов — схема квалификации должна быть определена до окончательного утверждения конфигурации, поскольку протокол приемочных испытаний для обеспечения стерильности зависит от геометрии агрегата таким образом, что исправить это после изготовления будет невозможно. Конфигурация RABS требует подхода к квалификации, который учитывает не только целостность фильтров, но и всю логику разделения и перекачки, и эта логика должна быть зафиксирована в плане IQ/OQ/PQ до начала производства.

Для команд, занимающихся рассмотрением технических требований и конфигурации, Устройство ламинарного потока воздуха и Рабочий стол с локальной системой подачи воздуха (LAF) для чистых помещений В рамках предварительной настройки конструкций следует проверить их соответствие требованиям к рабочей высоте, зоне досягаемости оператора и доступу к фильтрам.

Наиболее эффективная проверка технических характеристик агрегата LAF перед закупкой заключается в том, чтобы до размещения заказа убедиться в определении пяти аспектов: где находится точка воздействия; какое направление воздушного потока соответствует положению оператора и высоте объекта; как будет проводиться проверка герметичности фильтра HEPA и с какой стороны будет осуществляться доступ; какие условия проведения дымового теста потребуются во время квалификации; а также является ли данная конфигурация стандартной или требует индивидуальной процедуры квалификации. Если какой-либо из этих моментов останется не определённым на этапе закупки, это создаст ограничения на последующих этапах — либо в виде компромисса по конфигурации во время монтажа, либо в виде нерешённого вопроса во время квалификации.

Чаще всего команды недооценивают, насколько график проверочных испытаний зависит от решений, которые на первый взгляд кажутся лишь конструктивными выборами. Расположение портов DOP, ориентация доступа к фильтрам и геометрия траектории обратного воздуха выглядят как конструктивные детали до тех пор, пока не начнется ввод в эксплуатацию и не станет ясно, что испытание на герметичность провести невозможно, визуализация дыма не соответствует ожидаемому рисунку или протокол квалификации требует доступа, который установленное устройство не обеспечивает. Проверка этих ограничений до начала изготовления — это не лишняя осторожность, а шаг, от которого зависит, пройдет ли квалификация по графику или придётся начинать заново.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Может ли установка LAF обеспечить защиту класса A в помещении с фоновым уровнем защиты класса C, или класс защиты окружающего помещения устанавливает жесткий предел?
A: Установка LAF способна обеспечить уровень чистоты поверхности рабочей зоны класса A независимо от того, соответствует ли фоновое помещение классу B или C — технические характеристики фильтра установки и скорость воздушного потока обеспечивают соответствие местным требованиям независимо от системы подачи воздуха в помещении. Изменение классификации фонового уровня влияет на контекст риска загрязнения вокруг защищаемой зоны, а не на то, каких показателей должен достигать сам агрегат на критической поверхности. Протокол квалификации по-прежнему должен подтверждать соответствие местным требованиям класса ISO 5, а оценка рисков для всей системы в целом должна учитывать более высокий фоновый уровень — однако классификация помещения не мешает агрегату LAF обеспечивать условия класса A локально.

Вопрос: После того как результаты дымовых испытаний подтвердят правильность схемы воздушных потоков, какой следующий этап аттестации необходимо провести, прежде чем устройство можно будет передать в серийное производство?
A: Проверка целостности фильтра HEPA с помощью аэрозольного теста с использованием DOP или DEHS является этапом подтверждения, который должен следовать за успешным испытанием с дымом перед проведением эксплуатационной квалификации установки. Испытание с использованием дыма демонстрирует, что схема распределения воздушного потока охватывает предполагаемую зону; испытание герметичности фильтра подтверждает, что в самом фильтрующем материале отсутствуют обходные пути или дефекты уплотнений, которые могли бы позволить нефильтрованному воздуху достигать рабочей поверхности. Оба эти этапа являются обязательными условиями для утверждения операционной квалификации — одного лишь успешного прохождения испытания с использованием дыма недостаточно для подтверждения того, что фильтр обеспечивает номинальную эффективность H14 по всей площади фильтрующей поверхности.

Вопрос: В каком случае мобильное устройство LAF с резервным аккумулятором перестает быть целесообразным решением для операций, проводимых в различных местах?
A: Использование мобильной конфигурации становится нецелесообразным, если для проведения операций требуется непрерывный поток воздуха в течение времени, превышающего время автономной работы от аккумулятора, либо если маршрут квалификации предполагает фиксированную геометрию установки, которую невозможно воспроизвести в различных положениях. Время автономной работы ИБП в течение 2–4 часов позволяет охватить определённые этапы перемещения или отбора проб в различных местах, но оно не подходит для непрерывных производственных операций или любых процессов, в которых документация по исследованию дыма должна подтверждать повторяемость воздушного потока при определённой фиксированной геометрии. Если протокол квалификации требует визуализации дыма с учётом конкретного объекта, которую невозможно воспроизвести при каждом перемещении устройства, мобильная конфигурация не сможет обеспечить это без проведения отдельного мероприятия по квалификации в каждом положении.

Вопрос: Как выбор конфигурации RABS, установленной над линией розлива, влияет на объем работ по квалификации по сравнению с автономной установкой LAF?
A: Конфигурация RABS предполагает значительно больший объем квалификационных испытаний, поскольку при приемочных испытаниях необходимо проверить не только целостность фильтров и схему воздушного потока, но и логику разделения и передачи, которая определяет обеспечение стерильности всего интерфейса линии. Автономный блок LAF проходит квалификацию по показателям локальной циркуляции воздуха и целостности фильтра; система RABS требует, чтобы план IQ/OQ/PQ учитывал, как материалы, компоненты и вмешательства проходят через барьер без ущерба для зоны класса A — и эта логика должна быть заложена в геометрии устройства до начала изготовления, поскольку ее невозможно исправить задним числом. Команды, которые рассматривают спецификацию RABS как просто увеличенную версию спецификации LAF при закупке, постоянно сталкиваются с незавершенными замечаниями по квалификации, связанными с механизмами передачи и процедурами вмешательства, которые не были определены до момента ввода в эксплуатацию.

Вопрос: Может ли возникнуть ситуация, при которой инвестирование в оборудование класса A на уровне всего помещения для всей чистой комнаты будет более выгодным решением, чем использование установок LAF для локальной защиты?
A: Система класса A на уровне помещения становится более обоснованным выбором, когда количество точек одновременного воздействия достаточно велико, в результате чего отдельные зоны охвата LAF создают перекрывающиеся зоны защиты, которые сложно оценить независимо друг от друга, либо когда схема технологического процесса меняется достаточно часто, так что поддержание фиксированной геометрии LAF и проведение повторной квалификации становятся невозможными без неприемлемых эксплуатационных затрат. Для операций розлива с одной стабильной линией розлива и четко определёнными точками обработки более эффективным проектным решением является концентрированная локальная защита с помощью LAF. В случаях, когда геометрия воздействия распределена, изменчива или её трудно ограничить — например, в помещении для производства нескольких видов продукции с частыми переналадками оборудования — затраты на квалификацию и процедурная нагрузка, связанные с поддержанием соответствующего расположения LAF в каждой активной точке воздействия, могут превысить капитальные затраты на строительство помещения в соответствии с более высоким стандартом.