Выбор устройства передачи до того, как определено, что именно будет через него проходить, является одной из наиболее частых причин задержек с аттестацией в проектах по строительству асептических объектов. На этапе разработки концепции команды останавливают свой выбор на статическом или базовом динамическом проходном шкафу, а затем во время ввода в эксплуатацию обнаруживают, что для соответствующих предметов требуются документально подтвержденные данные о деконтаминации — этот пробел проявляется в виде несоответствий при аудите и блокировки материального потока, а не простой заменой оборудования. Устранение этой проблемы на данном этапе влечет за собой повторную закупку, удлинение цикла разработки, а в некоторых случаях — перепланировку зоны передачи. Решение, позволяющее избежать этого, заключается не в сравнении устройств, а в определении до начала закупки типа предметов, направления передачи, степени загрязнения и стандарта доказательств, требуемого для выпуска материала на принимающей стороне.

Обеспечение перевозки начинается с оценки рисков, связанных с грузом

В Приложении 1 к GMP ЕС перемещение оборудования и материалов в чистые помещения и критические зоны, а также из них, определено как один из наиболее вероятных источников загрязнения. Такая формулировка важна, поскольку она позиционирует перемещение как событие, приводящее к загрязнению, которое необходимо контролировать, а не как логистический этап, с которым нужно мириться. Выбранное устройство является лишь одним из элементов этого контроля; риск определяется тем, что перемещается, куда это направляется и в каком состоянии находится по прибытии.

На практике это означает, что выбор устройства не может предшествовать определению характеристик объекта. Прежде чем определять технические характеристики любого оборудования, каждый объект, входящий в сферу применения, должен быть классифицирован: является ли он чистым, стерильным, обеззараженным, жидкостью, потоком отходов, пробой или элементом оборудования? Эта классификация определяет, должно ли устройство для переноса обеспечивать только предотвращение загрязнения, активное обеззараживание или валидированный интерфейс, поддерживающий стерильность. Смешивание этих категорий — или их неопределённость — означает, что устройство может оказаться технически неспособным соответствовать стандарту доказательности, требуемому для целевого уровня стерильности.

Предметы, которые нельзя стерилизовать — емкости для смазочных материалов, некоторые электронные приборы, калибровочные инструменты — требуют совершенно иного подхода к планированию. Для этих предметов перед каждым вводом в зону должна быть предусмотрена проверенная процедура дезинфекции. По возможности, постоянное хранение такого оборудования в зоне асептической обработки снижает совокупный риск переноса микроорганизмов и избавляет от необходимости каждый раз запускать проверенный цикл дезинфекции. Это является критерием планирования при классификации предметов и анализе рабочей нагрузки до закупки, а не характеристикой какого-либо устройства для перемещения.

Статические, динамические, VHP и SLTP-роли

Нормативные требования к статическим камерам пропускания в соответствии с Приложением 1 к GMP ЕС однозначны: статические камеры без подачи воздуха больше не допускаются к использованию в асептическом производстве фармацевтической продукции. Это требование, обязательное для соблюдения, а не техническое предпочтение, и оно исключает данную категорию оборудования из числа возможных вариантов для переноса материалов классов A и B без дополнительного анализа.

То, чем заменяется статический проходной шкаф, зависит от требований к предмету и класса зоны, в которую он поступает. В Приложении 1 описана практическая иерархия передачи предметов в зоны класса A: стерилизация в автоклавах или туннелях для депирогенизации имеет приоритет в тех случаях, когда предмет может это выдержать; автоматизированные камеры деконтаминации — включая камеры с высокочастотным паром (VHP) — являются предпочтительным способом для предметов, для которых требуется подтверждение деконтаминации; динамические проходные люки с подачей воздуха, прошедшего фильтрацию через фильтры HEPA, представляют собой вариант с более низким приоритетом в тех случаях, когда деконтаминация не требуется; а также следует рассмотреть возможность применения технологии быстродействующих проходных портов для интерфейсов класса A, особенно там, где зона передачи соединяется с изолятором или барьером ограниченного доступа. Данная иерархия основана на рекомендациях Приложения 1 и должна рассматриваться как практическая основа для планирования, а не как иерархическое требование соответствия с четко очерченными условиями «прошел/не прошел».

Стандарт ISO 14644-4:2022 устанавливает критерии проектирования, относящиеся к подаче воздуха, прошедшего фильтрацию по стандарту HEPA, в сепарационных устройствах, что служит основой для проектирования динамических переходных камер. Он выступает в качестве вспомогательного справочного документа для проектных групп, однако нормативные требования к асептическим технологическим процессам в фармацевтической промышленности вытекают из Приложения 1.

Эта иерархия имеет значение не только для выбора оборудования, но и для того, как маршруты передачи документируются в URS, а также для определения границ объема квалификационных испытаний. Предприятие, которое устанавливает динамические проходные камеры для предметов, которые должны были пройти через автоматическую камеру дезактивации, не допустило технической ошибки — оно создало несоответствие между имеющимися данными и данными, необходимыми для выпуска материала в зону класса A, что представляет собой проблему с точки зрения обоснованности результатов аудита.

Результаты дезактивации влияют на выбор устройства

Ручная дезинфекция методом «распыление и протирание» не является эквивалентом проверенной автоматизированной деконтаминации. Это различие заключается не в предпочтении той или иной процедуры, а в разнице между четко определенным и поддающимся проверке стандартом доказательности и неопределенным стандартом. В случае деконтаминации парами перекиси водорода стандартом доказательности является снижение концентрации на шесть логарифмов, подтвержденное с помощью Geobacillus stearothermophilus биологические индикаторы. Для соблюдения этого порогового значения требуется автоматизированная камера для VHP с контролируемыми параметрами — температурой, влажностью, концентрацией биоцида и временем контакта — поскольку ручное нанесение не позволяет обеспечить стабильность и отслеживаемость параметров, необходимые для получения воспроизводимых и обоснованных результатов.

Следовательно, если для предмета, попадающего в класс B или класс A, требуются документально подтвержденные данные о спороцидной дезинфекции, динамический переходной шкаф без цикла активной дезинфекции не соответствует этому требованию. Выбор динамического переходного шкафа для данной задачи не является решением, направленным на экономию средств; это ошибка в классификации, которая будет оспорена во время проверки.

Квалификация процесса для камеры дезактивации VHP требует проведения как минимум трёх симуляций переноса нагрузки в условиях наихудшего сценария в сочетании с мониторингом состояния поверхности. Это является критерием при закупках и планировании проекта: объём квалификации должен быть определён до составления программы приёмных испытаний, а нагрузка в условиях наихудшего сценария должна быть установлена до начала квалификации. Команды, которые откладывают это на этап квалификации после установки, сталкиваются с тем, что разработка цикла и испытания с нагрузкой в условиях наихудшего сценария затягивают сроки выполнения работ за пределы, предусмотренные графиком проекта.

Без автоматизированного контроля параметров и валидированной записи цикла отсутствует контрольный журнал, необходимый для прохождения инспекции регулирующих органов. Ручные методы могут быть оправданны для переносов более низкого класса, где требования к доказательной базе менее строгие, но для автоматизированных камер VHP, используемых при переносах класса A или B, валидированная запись цикла не является дополнительной документацией — это основное доказательство эффективности деконтаминации. Подробнее о том, как следует организовать этот процесс квалификации, в материалах компании Youth Filter’s Руководство по аттестации проходных ящиков рассматривает последовательность действий с практической точки зрения.

Определение нагрузки как основное препятствие в процессе закупок

Размеры камеры, схема блокировки и утвержденный цикл дезинфекции зависят от того, что именно размещается внутри камеры. Именно в этом вопросе при закупке проходных камер с высокочастотным плазменным стерилизатором возникают самые серьезные сложности, и этот момент неизменно наступает позже, чем следовало бы.

Для дезинфекции с использованием VHP предметы необходимо развесить таким образом, чтобы пар мог циркулировать вокруг каждого из них. Кроме того, предметы должны быть многократно упакованы, поскольку VHP обеззараживает только наружные поверхности — пар не проникает сквозь слои упаковки. Это означает, что валидация цикла должна проводиться с использованием определённой, стандартизированной конфигурации загрузки, включая наиболее плотное и сложное расположение, которое будет применяться в повседневной эксплуатации. Если типы загрузок не стандартизированы до начала закупок, валидация цикла не может быть выполнена последовательно. Если наихудшие варианты загрузки не определены до составления программы квалификации, результаты моделирования впоследствии могут быть оспорены как недостаточно консервативные.

Типичной ошибкой при закупках является откладывание определения нагрузки до момента заказа или установки оборудования. На этом этапе, если фактические габариты предметов превышают полезный внутренний объем или если конфигурация нагрузки в наихудшем случае не обеспечивает надлежащую циркуляцию пара, возникают следующие дорогостоящие варианты: повторная закупка камеры большего размера, повторная валидация с учетом измененной нагрузки или ограничение перевозки определенных предметов по данному маршруту. Все три варианта приводят к задержке ввода в эксплуатацию маршрута материального потока и могут потребовать дополнительного оформления документации об отклонениях.

Характеристику нагрузки следует рассматривать как результат, который должен быть получен до заключения договора на поставку, а не как задачу по квалификации после установки. Это означает определение каждого типа изделия, которое, как ожидается, будет проходить через камеру, подтверждение его габаритов и конфигурации упаковки, установление возможности его подвешивания, а также определение того, какая комбинация изделий представляет собой нагрузку в наихудшем случае для целей валидации. Без этой информации невозможно ответственно определить размеры камеры, конструкцию стеллажей и параметры цикла.

A Пропускной ящик VHP Определение размеров и конфигурации на основе фактических данных о деталях на этапе URS позволяет устранить наиболее распространённую причину задержек в цикле разработки.

Для отбора необходимы указания, информация о статусе предмета и доказательства

Направление перемещения — это не второстепенная деталь: оно определяет класс дезинфицирующего средства, конфигурацию упаковки и стандарты в отношении вещественных доказательств, требуемые на каждом этапе. Обработка, необходимая для материала, перемещаемого из класса C в класс B, отличается от той, которая требуется для перемещения того же материала из класса B в класс A, и устройство для перемещения должно обеспечивать соответствие как требованиям к предмету, так и требованиям к вещественным доказательствам в целевом классе.

Для перемещения из класса C в класс B требуется использование спороцидного дезинфицирующего средства. Изделия должны быть многослойно упакованы, при этом внешний слой удаляется при поступлении в зону класса B. Для изделий, поступающих в зону класса A, требуется стерильность — обычно достигаемая посредством облучения или стерилизации оксидом этилена — и их наружные поверхности должны быть деконтаминированы в валидированной камере до удаления последнего слоя упаковки в зоне класса A. Это технологические требования, определяющие, каким условиям должно соответствовать устройство для перемещения; они не являются характеристиками, присущими самому устройству.

Прежде чем выбрать какое-либо устройство, необходимо составить перечень утвержденных предметов для каждого маршрута транспортировки. Этот перечень должен охватывать все — от первичной упаковки до инструментов и кабелей, — и для каждого предмета должны быть задокументированы маршрут транспортировки и требования к подтверждающей документации. Неутвержденные предметы не должны проходить без оформления официального отклонения, включающего конкретный режим дезинфекции и мониторинга, определенный отделом контроля качества и микробиологической лабораторией. Рассмотрение этого как этапа предварительной проверки перед закупкой — а не как пробела, который необходимо устранить после установки — гарантирует, что выбранное устройство способно обрабатывать каждый предмет из утвержденного списка в соответствии с требуемыми условиями подтверждения.

Риск сбоя на этом этапе заключается в неполном охвате: составление утвержденного списка для наиболее распространенных предметов, но оставление крайних случаев — инструментов, кабелей, электронных приборов — без определения до тех пор, пока они не понадобятся. Когда возникает неутвержденный предмет, для которого не разработан протокол действий в случае отклонения, материальный поток останавливается, пока отдел контроля качества и микробиологическая лаборатория определяют режим дезинфекции. Если устройство для переноса не было подобрано с учетом этих типов предметов, для устранения отклонения может потребоваться метод дезинфекции, не поддерживаемый установленным оборудованием. Такой пробел сложно обосновать при проверке, а его устранение в условиях эксплуатации обходится дорого. A порт для перекачки стерильных жидкостей касается конкретного поднабора таких случаев — жидкостей и трубопроводов, которые не могут пройти через стандартный проходной шкаф без нарушения целостности тары — и должен быть включен в перечень утвержденных позиций до того, как будет окончательно утвержден маршрут перекачки жидкостей.

Самый надежный способ избежать доработки оборудования для переноса — это правильно расставить приоритеты при принятии решений: определение характеристик продукта перед выбором устройства, определение нагрузки перед расчетом размеров камеры, определение направления переноса перед установлением эталона доказательности. Каждый из этих этапов действительно предшествует разработке технических характеристик устройства, и сокращение или пропуск этих этапов не устраняет необходимость в выполнении соответствующей работы — это лишь переносит её на этап квалификации, где решить эти вопросы сложнее и дороже.

Прежде чем завершить процесс закупки, убедитесь, что каждая позиция в утвержденном списке передачи сопоставлена с устройством, способным обеспечить соблюдение требований к доказательной базе, что определены и задокументированы конфигурации загрузки в самых неблагоприятных условиях, а также что цикл дезактивации, подлежащий валидации, соответствует геометрии предметов и упаковке фактических загрузок. Если какой-либо из этих трех аспектов остается нерешенным, выбор устройства является преждевременным.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наше предприятие работает в соответствии с нормативными требованиями, не относящимися к ЕС, которые не предусматривают обязательного соблюдения Приложения 1. Применимы ли в этом случае данные критерии отбора?
A: Да, основной принцип соотнесения оборудования для передачи с уровнем риска, связанным с изделием, доказательствами деконтаминации и характеристиками груза остается в силе за пределами юрисдикции ЕС. Хотя Приложение 1 содержит наиболее строгие требования, иерархия методов передачи и необходимость наличия подтвержденных доказательств деконтаминации основаны на логике контроля загрязнения, которая также отражена в стандарте ISO 14644-7. Даже если местные нормативные требования допускают использование статических проходных камер для передачи стерильных изделий, вам следует оценить, выдержит ли отсутствие активной фильтрации воздуха и документально подтвержденной деконтаминации проверку со стороны клиента или партнера.

Вопрос: Какой документ мне следует подготовить в первую очередь, чтобы начать процесс закупки оборудования для перемещения грузов в чистых помещениях?
A: Составьте матрицу маршрутов перемещения, в которой будут перечислены все виды материалов, инструментов или оборудования, их состояние загрязнения при поступлении, класс чистоты целевой чистой комнаты, требуемый метод деконтаминации и стандарты подтверждения соответствия. Этот документ обеспечивает принятие межфункциональных решений — с участием отделов контроля качества, микробиологии и производственного отдела — которые необходимо принять до того, как можно будет определить размер камеры, логику блокировок или параметры цикла. Без него переговоры по закупкам будут основываться на предположительных нагрузках, которые окажутся несостоятельными на этапе квалификации.

Вопрос: В каком случае динамическая камера для передачи предметов с ручной дезинфекцией становится причиной претензий в ходе аудита?
A: Как только уровень приемки требует документального подтверждения спороцидного обеззараживания. Ручное распыление и протирание не позволяют получить повторяемую запись цикла с контролируемыми параметрами. Если ваша система качества или применимые нормативные требования предусматривают снижение на шесть логарифмов или предоставление валидированной распечатки цикла для выпуска материала в класс B или A, динамический переходной бокс без автоматизированного цикла обеззараживания будет недостаточным. Для перемещения материалов из класса C в класс D или для нестерильных применений ручная дезинфекция через динамический проходной отсек может быть оправданной, но определяющим фактором является стандарт доказательности, а не просто номер класса.

Вопрос: Как найти баланс между более высокими требованиями к проверке, предъявляемыми к проходной камере VHP, и риском несоблюдения нормативных требований, связанным с использованием более простого динамического устройства?
A: Уклон в пользу VHP становится очевидным, когда последствия неудачной проверки или блокировки потока материалов перевешивают первоначальные затраты на разработку цикла. Динамический проходной шкаф с ручной дезинфекцией сопряжён с постоянным риском человеческой ошибки и недокументированной изменчивостью. Камера VHP позволяет сконцентрировать работу по валидации — испытания нагрузками в худших условиях, исследования биологических индикаторов, разработку циклов — в рамках определённой фазы проекта, после чего в ходе рутинной эксплуатации формируются последовательные и поддающиеся аудиту записи. Если маршрут передачи имеет критическое значение для производственной пропускной способности, затраты на валидацию представляют собой разовые расходы по сравнению с постоянным операционным риском.

Вопрос: В каких случаях с финансовой точки зрения целесообразнее приобрести специальный порт для перекачки стерильных жидкостей вместо использования проходного шкафа с VHP и жидкостей в пакетах?
A: Порт для перекачки стерильной жидкости становится более экономичным решением, когда перекачка жидкостей осуществляется достаточно часто, так что затраты на повторно используемые расходные материалы, ручную обработку и время цикла дезинфекции системы «мешок в камере» превышают более высокую первоначальную стоимость порта. Если ваш технологический процесс требует нескольких операций перекачки стерильных жидкостей за смену или предполагает использование контейнеров для наливных грузов, которые нецелесообразно подвешивать и многократно обертывать для дезинфекции паром (VHP), то специализированный порт — такой как порт для перекачки стерильных жидкостей компании Youth Filter — снижает эксплуатационные затраты на каждую операцию перекачки и сокращает количество ручных операций, что зачастую окупает инвестиции уже в течение первого года эксплуатации. При нечастых перекачках камера VHP с валидированными загрузками пакетов с жидкостью может оставаться вариантом с более низкой совокупной стоимостью.