Технические задания, в которых поставка оборудования и сдача чистых помещений сведены к одной строке, редко остаются неизменными до момента ввода в эксплуатацию. Когда для проведения испытаний герметичности фильтров HEPA, классификации воздушных потоков и квалификационных испытаний требуется назначить ответственное лицо, но никто не был назначен, этот пробел проявляется в самый неподходящий момент — после изготовления, во время проверки готовности объекта или в разгар аудита по обеспечению качества. Вопрос, от которого зависит, удастся ли проекту избежать такого исхода, конкретен: что на самом деле включает в себя объем работ по оборудованию и на кого ложится ответственность за всё остальное? Приведённые ниже разделы помогут вам очертить эту границу с достаточной точностью, чтобы она выдержала техническую экспертизу и защитила документ от переработки под давлением.

Перечень оборудования, которое должно находиться в зонах фармацевтического производства

Отправной точкой для определения того, что должно находиться в зоне фармацевтического производства, является не контрольный список нормативных требований, а набор проектных условий, которым оборудование должно фактически соответствовать, чтобы его можно было разместить в этой зоне без создания риска загрязнения или несоответствия нормативным требованиям. Возможность очистки, стерилизации и слива воды, отсутствие щелей в поверхности, способность к эксплуатации в условиях чистой комнаты и контролируемость в рамках технологической среды — вот практические критерии, определяющие, должно ли оборудование находиться внутри контролируемой зоны или на ее границе.

Приложение 1 к GMP ЕС содержит прямое обоснование необходимости применения этих критериев в стерильном и контролируемом производстве. Оборудование, используемое в таких условиях, не должно создавать пути загрязнения из-за недоступных соединений, несовместимости материалов или конструктивных особенностей, препятствующих валидации очистки. Этот принцип не ограничивается стерильными зонами — он отражает основную логику, согласно которой любое оборудование, контактирующее с продуктом, промежуточными продуктами или первичной упаковкой, должно соответствовать данным конструктивным требованиям, прежде чем его включат в состав фармацевтической производственной зоны.

Практическое значение этого при определении объема работ заключается в том, что каждое устройство необходимо оценить по этим критериям, прежде чем подтвердить его включение в объем работ. Передаточный люк с уплотнителем дверцы, склонным к образованию щелей, кабина для выдачи препаратов без утвержденного протокола очистки или шкаф биобезопасности, который невозможно дезактивировать на месте, могут технически помещаться в помещении, но не могут быть должным образом квалифицированы. Выявление таких несоответствий на этапе определения объема работ позволяет исправить ситуацию. Выявление таких недостатков после изготовления или монтажа приводит к необходимости доработок, которые сложно обосновать перед отделом контроля качества и ещё сложнее отразить в документации.

Границы, разделяющие обязанности в сферах ОВКВ, EPC и валидации

Наиболее частым источником неясностей в отношении объема работ при реализации проектов фармацевтических чистых помещений являются не основные системы, а предположение о том, что комплект оборудования неявно включает в себя условия, необходимые для его функционирования. Системы ОВКВ в чистых помещениях могут обеспечивать более 60% от общего энергопотребления объекта. При таких масштабах подрядчик по ОВКВ является самостоятельным участником проекта, на которого возлагаются собственные обязательства по проектированию, вводу в эксплуатацию и балансировке. Рассмотрение этого объема работ как косвенного следствия поставки оборудования приводит к структурному разрыву: оборудование поступает на объект, но ни одна из назначенных сторон не несет ответственности за условия воздушного потока, от которых зависит его работа.

Эта схема повторяется на пяти общих границах, и неправильное определение любой из них приводит к задержке технической экспертизы или перекладывает ответственность в «серую зону» договорных отношений.

Особого внимания заслуживает вопрос о границах ответственности за квалификацию. Ответственность за квалификацию оборудования — начиная с спецификации требований пользователя и заканчивая квалификацией проектирования, монтажа, эксплуатации и рабочих характеристик — лежит на конечных пользователях или группе по валидации, а не на поставщике оборудования. Приложение 15 к тому 4 EudraLex устанавливает рамки квалификации, регулирующие данный процесс. Поставщик может подготовить документацию, необходимую для проведения эксплуатационной и операционной квалификации, однако выполнение протокола квалификации и ответственность за него представляют собой отдельную деятельность, которая должна быть четко возложена на соответствующее лицо до утверждения объема работ. В проектах, где предполагается, что этим займется поставщик, данная проблема, как правило, выявляется уже на этапе планирования валидации, когда становится очевидным отсутствие лица, ответственного за протокол.

Этот пункт технических требований к дверям может казаться незначительным, но имеет большое практическое значение. Направление открывания, совместимость с перепадом давления воздуха и запрет на использование раздвижных дверей в чистых помещениях определенных классов — все это конструктивные решения. Передача ответственности за их принятие поставщику оборудования приводит к появлению дополнительных заказов, задержкам, а иногда и к физическим несоответствиям с планировкой помещения, устранение которых после завершения строительства обходится дорого.

Семейства продуктов, связанные с рисками, связанными с открытыми процессами и передачей

В некоторых группах продуктов риск загрязнения в процессе производства и при транспортировке сосредоточен таким образом, что определение сферы ответственности приобретает особое значение. Одним из примеров являются бокса биологической безопасности. В фармацевтических лабораториях и на производственных объектах вопрос о том, относится ли бокс биологической безопасности к поставке оборудования или к отделке лаборатории, зачастую остается нерешенным на ранних этапах проекта — и эта неопределенность создает реальный риск. Если данное устройство отнесено к категории «оснащение», оно может не соответствовать требованиям документации GMP, не иметь подтверждающей документации по валидации очистки или не отвечать критериям проектирования деконтаминации, которых ожидает служба контроля качества фармацевтической компании. Если же оно отнесено к категории «оборудование» без назначенного ответственного за установку, оно поставляется без интеграции в систему вентиляции помещения или электрическую инфраструктуру.

Фильтры для вентиляторов и кабины для раздачи, отбора проб и взвешивания — это семейства продуктов, в которых риск, связанный с технологическим процессом, сосредоточен на границе взаимодействия между оператором, материалом и воздушным потоком. Эффективность работы камеры зависит от правильно направленного ламинарного воздушного потока, и эту эффективность можно проверить только после установки устройства и настройки системы вентиляции и кондиционирования помещения. Стандарт ISO 14644-4:2022 определяет рамки испытаний для требований к элементам чистых помещений и полезен в данном случае в качестве справочного материала по тому, какие мероприятия по проверке необходимы — однако эти мероприятия должны быть явно возложены на одну из сторон. Они не переходят к покупателю в рамках поставки фильтров или агрегатов.

Мониторинг и испытания фильтров HEPA занимают аналогичное место в процессе планирования. Поставка фильтров и испытания их целостности после монтажа — испытания с использованием DOP или PAO для проверки эффективности и герметичности — представляют собой отдельные виды работ. Одни входят в сферу ответственности подрядчика по поставке оборудования, другие должны находиться в ведении группы по вводу в эксплуатацию систем ОВКВ или в рамках программы валидации. Отсутствие четкого разграничения этих задач является ошибкой в процессе закупок, которая проявляется в виде конфликта в графике работ, когда начинаются проверки готовности объекта.

Ошибки в объеме работ, приводящие к задержкам в проведении технической экспертизы и проверки качества

Ошибки, которые чаще всего приводят к задержкам при технической экспертизе и проверке качества, — это не те очевидные недочеты, связанные с основными системными задачами. Это решения среднего уровня, которые со временем изменяются в процессе разработки технического задания и становятся заметными только тогда, когда эксперт задает конкретный вопрос, на который нет однозначного ответа.

Классификация по классам является одной из наиболее значимых. Классификация нестерильного помещения как класса D налагает обязательства по полному соблюдению требований Приложения 1 на сферу, которая никогда не проектировалась, не закладывалась в бюджет и не проверялась с учетом этих требований. Такая завышенная спецификация часто начинается как консервативный инстинкт на ранних этапах планирования — помещению присваивается более высокий класс, чтобы избежать предполагаемого риска — но впоследствии это приводит к бремени квалификационных испытаний, строительным спецификациям и требованиям к выбору оборудования, которые проектная команда не заложила в бюджет и не проверила. Когда служба контроля качества в конечном итоге прорабатывает документ с описанием объема работ и выявляет несоответствие между фактическим технологическим риском помещения и присвоенным ему классом, пересмотр границ требует повторной проверки допущений одновременно по нескольким областям объема работ. Такая проверка занимает время, которого, как правило, нет в графике проекта.

Структурно аналогичная ошибка возникает при использовании бокса биологической безопасности или Камеры проходного типа VHP остаются без четко назначенного ответственного за сферу работ. Оба вида работ относятся к категории «продуктов с риском переноса» — это объекты, расположенные на границе между засекреченными и незасекреченными зонами или между технологическими зонами. Если ни в рамках поставки оборудования, ни в рамках лабораторной отделки их явно не зафиксировано, эти объекты часто фигурируют в обоих перечнях на обобщенном уровне, но отсутствуют в них на детальном уровне. В результате ни одна из сторон не берёт на себя обязательство по предоставлению документации по валидации дезактивации, спецификации взаимодействия с объектом или сопроводительной документации по квалификации установки, которые потребуются отделу контроля качества при вводе в эксплуатацию.

В этих ошибках прослеживается закономерность: документы с описанием объема работ, написанные в повествовательной манере, приводят к сжатию границ, в результате чего последующему рецензенту приходится переопределять их заново. Описание объема работ, в котором поставляемые единицы, исключенные виды работ, интерфейсы с объектом и итоговые документы выделены в отдельные столбцы, структурно устойчиво к такому сжатию. А описание объема работ, составленное в виде плавного повествования о том, что входит в проект, — нет. Для дальнейшей оценки того, как следует структурировать документацию поставщика с учетом этих критериев, Руководство по закупке оборудования для чистых помещений и оценке поставщиков в нем более подробно описан процесс проверки документации.

Зафиксировать момент утверждения после того, как выполненные и исключенные работы будут задокументированы

Точка утверждения для оборудование для чистых помещений Документ с описанием объёма работ не является этапом проекта в традиционном понимании — это момент, когда документ можно передать техническому рецензенту или руководителю отдела контроля качества без возникновения немедленных вопросов о том, кто за что отвечает. Этот момент наступает только тогда, когда поставляемые единицы, исключенные работы, взаимодействия с объектом и итоговые документы четко разграничены в письменной форме, а не описаны вместе таким образом, что разумные люди могут прийти к разным выводам относительно ответственности.

Логика здесь вполне практична. Узкая сфера ответственности, в которой точно указано, что именно поставляет поставщик оборудования, — и четко перечислены исключения, включая проектирование систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), сертификационные испытания чистых помещений, проверку герметичности фильтров HEPA, проведение квалификационных испытаний оборудования, а также элементы строительных работ, такие как двери, — снижает вероятность возникновения разногласий в будущем. Такая четкость также позволяет обосновать документ в ходе аудита, поскольку границы каждой ответственности можно отследить по конкретной строке в описании сферы ответственности, а не выводить из сопутствующих формулировок.

Более широкий пакет, объединяющий больше работ в рамках единого объема работ, может повысить эффективность подбора поставщиков, но только в том случае, если каждому интерфейсу будет назначен конкретный ответственный до утверждения объема работ. Без такого назначения более широкий объем работ не упрощает координацию — он увеличивает количество точек, в которых могут возникнуть расхождения в предположениях. Решение об утверждении зависит не от широты объема работ, а от того, насколько чётко сформулированы все границы в документе, чтобы следующий читатель не смог их неправильно истолковать.

Утверждение объема работ по оборудованию для чистых помещений, соответствующих требованиям GMP, — это тот момент, когда все допущения о том, кто поставляет, кто монтирует, кто проводит испытания и кто осуществляет квалификацию, должны быть зафиксированы в письменной форме, а не подразумеваться из того, что в документе не указано. Проекты, в которых при вводе в эксплуатацию возникает наименьшее количество сложностей, — это те, в которых документ с описанием объема работ рассматривался как матрица ответственности, а не как спецификация заказа.

Перед утверждением любого документа с описанием объема работ убедитесь, что указанные единицы измерения сопровождаются проектными критериями, что исключенные работы указаны конкретно, а не обозначены общим отказом от ответственности, что для межорганизационных взаимодействий с объектом указан конкретный ответственный со стороны объекта, а также что конечные результаты документации — пакеты сопроводительной документации по IQ, исходные данные для валидации очистки, спецификации деконтаминации — перечислены с указанием стороны, которая их подготовит. Именно такая структура выдерживает проверку, когда служба контроля качества анализирует документацию и задаёт вопрос: был ли объем работ разработан с расчётом на аудит или лишь для того, чтобы завершить процедуру закупки.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: А что, если в проекте задействован подрядчик, работающий по схеме «проектирование-строительство» или EPC — все равно применяются те же правила определения границ объема работ?
A: Да, и это становится только важнее, а не менее важным. Когда один подрядчик по EPC выполняет несколько разделов работ, внутренние границы между поставкой оборудования, проектированием систем отопления, вентиляции и кондиционирования (HVAC), строительными работами и проведением валидации могут размываться в рамках контракта, не исчезая при этом как сферы ответственности. Если эти границы не зафиксированы в документации по EPC, те же самые пробелы проявляются на этапе ввода в эксплуатацию — просто их сложнее устранить, поскольку ответственные стороны являются участниками одного генерального контракта. Для каждого подконтракта по-прежнему необходимо в письменной форме четко разграничить поставляемое оборудование, исключенные работы, межсистемные взаимодействия на объекте и документацию, с указанием конкретного ответственного лица на каждом стыке, независимо от структуры генерального контракта.

Вопрос: Что необходимо сделать после утверждения технического задания до начала изготовления оборудования?
A: Непосредственным следующим шагом является подтверждение того, что владельцы интерфейсов объекта, указанные в документе о сфере работ, в письменной форме приняли на себя соответствующие обязательства. Утверждение объема работ устанавливает границы на бумаге; оно не означает автоматического уведомления подрядчика по системам ОВКВ о том, что он несет ответственность за проверку балансировки воздушных потоков, или группы по валидации о том, что она отвечает за выполнение протоколов IQ и OQ. Если эти подтверждения не будут получены до начала изготовления, границы объема работ будут существовать только в одном документе, но не в соглашениях о координации проекта — и этот пробел вновь проявится при начале проверки готовности объекта.

Вопрос: В какой момент добавление новых семейств продукции в комплект оборудования перестает приносить пользу и начинает создавать риск нарушения координации?
A: Решающим фактором является наличие у каждой добавляемой семьи назначенного владельца интерфейса со стороны объекта до утверждения объема работ. Более широкий пакет оборудования может способствовать повышению эффективности закупок, если заказчик уже поручил интеграцию, монтаж и приемку систем ОВКВ конкретным подрядчикам. Если таких поручений нет, включение дополнительных агрегатов в объем оборудования не снижает сложность координации — оно переносит нерешенные вопросы о границах взаимодействия в сферу закупок и оставляет их там до тех пор, пока ввод в эксплуатацию не вынудит их решить. Фактором риска является не объем пакета, а отсутствие назначенного ответственного за границы взаимодействия.

Вопрос: Может ли пакет документации поставщика оборудования заменить протокол IQ/OQ, подписанный заказчиком?
A: Нет. Поставщик может предоставить документацию, подтверждающую проведение IQ и OQ — протоколы заводских приемочных испытаний, размерные чертежи, сертификаты на материалы и исходные данные для валидации очистки, — но эта документация является исходными материалами, а не завершённой квалификацией. Согласно Приложению 15 к тому 4 EudraLex, протокол квалификации должен принадлежать конечному пользователю или уполномоченной им группе по валидации, и именно они должны его выполнять. Рассматривание пакета документации поставщика как эквивалента завершенной квалификации является допущением относительно объема работ, которое служба контроля качества отклонит при вводе в эксплуатацию, а устранение этого допущения после установки оборудования на объекте требует времени на составление протокола, его выполнение и проверку, которое редко удается полностью уложиться в график.

Вопрос: Применим ли этот подход к разграничению сфер ответственности в случае небольшой чистой комнаты — например, однокомнатной зоны дозирования или небольшого комплекса по производству активных фармацевтических ингредиентов (API)?
A: Да, и небольшие проекты более подвержены описанным в статье ошибкам, связанным с границами ответственности, а не менее. В крупных проектах наличие отдельных подрядчиков по системам ОВКВ, гражданскому строительству и валидации создает естественное разделение сфер ответственности, поскольку каждая сторона защищает свои собственные обязанности. В небольшом проекте, где задействовано меньше сторон, один и тот же человек или компания может одновременно составлять сметы по нескольким областям работ, что упрощает слияние границ в единый заказ на поставку без четкого распределения ответственности. Последствия — отсутствие ответственности за проверку герметичности фильтров HEPA, неназначенное выполнение квалификационных испытаний, недокументированные межсистемные интерфейсы — остаются одинаковыми независимо от размера помещения, а затраты на устранение последствий не уменьшаются пропорционально масштабу проекта.