Dokumenty określające zakres, które łączą dostawę sprzętu i wyposażenia pomieszczeń czystych w jedną pozycję, rzadko przechodzą przez proces uruchomienia bez zmian. Gdy testy szczelności filtrów HEPA, klasyfikacja przepływu powietrza i przeprowadzenie kwalifikacji wymagają wyznaczenia odpowiedzialnej osoby, a nikogo nie wyznaczono, luka ta ujawnia się w najgorszym możliwym momencie — po zakończeniu produkcji, podczas przeglądu gotowości obiektu lub w trakcie audytu zapewnienia jakości. Pytanie, od którego zależy, czy projekt uniknie takiego wyniku, jest konkretne: co faktycznie obejmuje zakres dostawy sprzętu i na kim spoczywa odpowiedzialność za wszystko inne? Poniższe sekcje pomogą Państwu wyznaczyć tę granicę z wystarczającą precyzją, aby wytrzymała ona przegląd techniczny i uchroniła dokument przed koniecznością przepisywania go pod presją.

Zakres wyposażenia przeznaczonego do obszarów produkcji farmaceutycznej

Punktem wyjścia do określenia, co powinno znajdować się w obszarze produkcji farmaceutycznej, nie jest lista kontrolna wynikająca z przepisów — jest to zestaw warunków projektowych, które sprzęt musi faktycznie spełniać, aby można go było tam umieścić bez stwarzania ryzyka zanieczyszczenia lub naruszenia zgodności z przepisami. Możliwość czyszczenia, sterylizacji i opróżniania, wykończenie powierzchni pozbawione szczelin, możliwość obsługi w warunkach panujących w pomieszczeniu czystym oraz możliwość kontrolowania w środowisku procesowym to praktyczne kryteria, które decydują o tym, czy dane urządzenie powinno znajdować się wewnątrz obszaru kontrolowanego, czy na jego granicy.

Załącznik 1 do wytycznych UE dotyczących dobrych praktyk wytwarzania (GMP) bezpośrednio uzasadnia istnienie tych kryteriów w sterylnej i kontrolowanej produkcji. Urządzenia stosowane w takich środowiskach nie mogą stwarzać źródeł zanieczyszczeń wynikających z niedostępnych połączeń, niezgodności materiałów lub konstrukcji uniemożliwiających walidację czyszczenia. Zasada ta nie ogranicza się wyłącznie do stref sterylnych — odzwierciedla ona podstawową logikę, zgodnie z którą każde urządzenie mające kontakt z produktem, półproduktem lub opakowaniem pierwotnym powinno spełniać te warunki konstrukcyjne przed włączeniem go do obszaru produkcji farmaceutycznej.

W praktyce oznacza to, że podczas definiowania zakresu każda jednostka musi zostać oceniona pod kątem tych kryteriów, zanim zostanie uznana za objętą zakresem. Klapa transferowa z uszczelką drzwiową podatną na powstawanie szczelin, kabina dozująca bez zatwierdzonego protokołu czyszczenia lub szafa bezpieczeństwa biologicznego, której nie można odkażać na miejscu, mogą technicznie zmieścić się w pomieszczeniu, ale nie można ich właściwie zakwalifikować. Wykrycie tych luk na etapie definiowania zakresu pozwala na naprawę sytuacji. Zidentyfikowanie ich po zakończeniu produkcji lub montażu powoduje konieczność ponownej pracy, którą trudno jest uzasadnić przed działem kontroli jakości i jeszcze trudniej jest uwzględnić w dokumentacji.

Granice, które zapewniają rozdzielenie obowiązków w zakresie systemów HVAC, EPC i walidacji

Najczęstszą przyczyną niejasności dotyczących zakresu prac w projektach farmaceutycznych pomieszczeń czystych nie są główne systemy — jest to założenie, że pakiet urządzeń w sposób dorozumiany obejmuje warunki niezbędne do ich funkcjonowania. Systemy HVAC w obiektach z pomieszczeniami czystymi mogą odpowiadać za ponad 60% zużycia energii w obiekcie. Przy takiej skali wykonawca instalacji HVAC stanowi odrębnego uczestnika projektu, na którym spoczywają własne obowiązki w zakresie projektowania, uruchomienia i wyważenia. Traktowanie tego zakresu jako konsekwencji dostawy sprzętu powoduje powstanie luki strukturalnej: sprzęt trafia na miejsce, a żadna z wyznaczonych stron nie ponosi odpowiedzialności za warunki przepływu powietrza, od których sprzęt ten jest zależny.

Schemat ten powtarza się w przypadku pięciu typowych granic, a błędne przypisanie którejkolwiek z nich opóźnia przegląd techniczny lub przenosi odpowiedzialność do szarej strefy umownej.

Szczególną uwagę należy poświęcić kwestii zakresu kwalifikacji. Za kwalifikację sprzętu — od specyfikacji wymagań użytkownika, poprzez kwalifikację projektową, instalacyjną, operacyjną i wydajnościową — odpowiada użytkownik końcowy lub zespół ds. walidacji, a nie dostawca sprzętu. Załącznik 15 do tomu 4 EudraLex określa ramy kwalifikacji regulujące ten proces. Dostawca może sporządzić dokumentację wspierającą przeprowadzenie kwalifikacji projektowej (IQ) i operacyjnej (OQ), jednak realizacja i odpowiedzialność za protokół kwalifikacji to odrębne działania, które muszą zostać wyraźnie przypisane przed zatwierdzeniem zakresu. W projektach, w których zakłada się, że dostawca będzie zarządzał tym procesem, luka ta ujawnia się zazwyczaj w momencie rozpoczęcia planowania walidacji, gdy okazuje się, że nie ma właściciela protokołu.

Kwestia specyfikacji drzwi jest wprawdzie drobna, ale ma duże znaczenie z punktu widzenia eksploatacji. Kierunek otwierania, zgodność z różnicą ciśnienia powietrza oraz zakaz stosowania drzwi przesuwnych w niektórych klasach czystości to decyzje konstrukcyjne. Powierzenie ich dostawcy sprzętu powoduje powstanie zleceń zmian, opóźnień, a czasem fizycznych konfliktów z układem pomieszczenia, których rozwiązanie po wybudowaniu pomieszczenia wiąże się z wysokimi kosztami.

Rodzaje produktów związane z ujawnionym ryzykiem procesowym i ryzykiem związanym z transferem

W przypadku niektórych rodzin produktów ryzyko zanieczyszczenia procesowego i przenoszenia zanieczyszczeń jest tak skoncentrowane, że przypisanie zakresu ma szczególnie istotne znaczenie. Jednym z przykładów są komory bezpieczeństwa biologicznego. W laboratoriach farmaceutycznych i środowiskach produkcyjnych kwestia tego, czy komora bezpieczeństwa biologicznego powinna zostać zakwalifikowana do zakresu dostawy sprzętu, czy też do wyposażenia laboratorium, często pozostaje nierozstrzygnięta na wczesnym etapie projektu — a ta niejasność stwarza realne ryzyko. Jeśli urządzenie zostanie zakwalifikowane do kategorii wyposażenia, może nie spełniać wymagań dotyczących dokumentacji GMP, nie posiadać dokumentacji potwierdzającej walidację czyszczenia ani nie spełniać kryteriów projektowych dotyczących dekontaminacji, których oczekuje dział zapewnienia jakości w branży farmaceutycznej. Jeśli natomiast zostanie zakwalifikowane jako sprzęt bez wyznaczonego właściciela instalacji, zostanie dostarczone bez integracji z systemem wentylacji pomieszczenia lub infrastrukturą elektryczną.

Zespoły filtrów wentylatora oraz kabiny do dozowania, pobierania próbek i ważenia są to rodziny produktów, w których ryzyko związane z procesem koncentruje się na styku między operatorem, materiałem a przepływem powietrza. Wydajność kabiny zależy od prawidłowo ukierunkowanego laminarnego przepływu powietrza, a wydajność tę można zweryfikować dopiero po zainstalowaniu urządzenia i wyregulowaniu systemu wentylacyjno-klimatyzacyjnego pomieszczenia. Norma ISO 14644-4:2022 określa ramy testowania wymagań dotyczących elementów pomieszczeń czystych i stanowi w tym przypadku przydatny punkt odniesienia co do wymaganych czynności weryfikacyjnych — jednak czynności te muszą zostać wyraźnie przypisane konkretnemu podmiotowi. Nie przechodzą one na nabywcę w ramach dostawy filtrów lub urządzenia.

Monitorowanie i testowanie filtrów HEPA zajmuje podobną pozycję w planowaniu. Dostawa filtrów oraz testy integralności przeprowadzane po montażu — testy z użyciem cząstek DOP lub PAO w celu weryfikacji skuteczności i szczelności — to odrębne działania. Jedno z nich wchodzi w zakres odpowiedzialności dostawcy sprzętu; drugie musi leżeć w gestii zespołu odpowiedzialnego za uruchomienie systemu HVAC lub programu walidacyjnego. Pominięcie tego rozróżnienia w dokumentacji stanowi błąd w procesie zamówień, który ujawnia się jako konflikt terminów w momencie rozpoczęcia przeglądów gotowości obiektu.

Błędy w zakresie, które opóźniają przegląd techniczny i kontrolę jakości

Błędy, które najczęściej powodują opóźnienia w przeglądzie technicznym i kontroli jakości, to nie te oczywiste, związane z kluczowymi zadaniami systemowymi. Są to decyzje średniego szczebla, które ulegają zmianom podczas opracowywania zakresu projektu i stają się widoczne dopiero wtedy, gdy recenzent zadaje konkretne pytanie, a nie ma na nie jasnej odpowiedzi.

Klasyfikacja stopnia czystości ma jedno z największych znaczeń. Klasyfikacja pomieszczenia niesterylnego jako klasy D nakłada obowiązek pełnej zgodności z załącznikiem 1 w zakresie, który nigdy nie został zaprojektowany, uwzględniony w budżecie ani zweryfikowany pod tym kątem. Ta nadmierna specyfikacja często wynika z konserwatywnego podejścia na wczesnym etapie planowania — pomieszczeniu przypisuje się wyższą klasę, aby uniknąć postrzeganego ryzyka — ale konsekwencją tego jest obciążenie związane z kwalifikacją, specyfikacją budowlaną oraz wymogami dotyczącymi doboru sprzętu, których zespół projektowy nie uwzględnił w budżecie ani nie zweryfikował. Kiedy dział kontroli jakości w końcu przeanalizuje dokument określający zakres projektu i zidentyfikuje rozbieżność między rzeczywistym ryzykiem procesowym pomieszczenia a przypisanym mu stopniem, ponowne wyznaczenie granic wymaga jednoczesnej weryfikacji założeń w wielu obszarach zakresu projektu. Taka weryfikacja wymaga czasu, którego harmonogram projektu zazwyczaj nie przewiduje.

Podobny błąd o charakterze konstrukcyjnym występuje w przypadku komór bezpieczeństwa biologicznego lub Komory przelotowe VHP pozostają bez jasno wyznaczonego właściciela zakresu. Oba są produktami obarczonymi ryzykiem przeniesienia — jednostkami znajdującymi się na granicy między obszarami niejawnymi a jawnymi lub między strefami procesowymi. Jeśli ani dostawa sprzętu, ani wyposażenie laboratorium nie obejmują ich w sposób jednoznaczny, jednostki te często pojawiają się w obu zakresach na poziomie podsumowującym, a na poziomie szczegółowym nie figurują w żadnym z nich. W rezultacie żadna ze stron nie zobowiązała się do dostarczenia dokumentacji walidacji odkażania, specyfikacji interfejsu obiektu ani wsparcia w zakresie kwalifikacji instalacji, których dział kontroli jakości będzie wymagał podczas uruchomienia.

W tych błędach można dostrzec powtarzający się schemat: dokumenty określające zakres projektu, sporządzone w formie narracyjnej, ulegają uproszczeniu, aż recenzent na kolejnym etapie musi je ponownie zdefiniować. Zakres projektu, w którym dostarczane jednostki, prace wyłączone z zakresu, interfejsy z miejscem realizacji oraz wyniki dokumentacyjne są rozdzielone na odrębne kolumny, jest strukturalnie odporny na takie uproszczenie. Nie dotyczy to natomiast zakresu projektu sformułowanego jako płynny opis tego, co obejmuje projekt. W celu dalszej oceny, w jaki sposób dokumentacja dostawcy powinna być skonstruowana w świetle tych kryteriów, Przewodnik dotyczący zamówień na sprzęt do pomieszczeń czystych oraz oceny dostawców opisuje proces przeglądu dokumentacji bardziej szczegółowo.

Punkt zatwierdzenia po udokumentowaniu wykonanych i wykluczonych prac

Punkt zatwierdzenia dla wyposażenie pomieszczeń czystych Dokument określający zakres nie stanowi etapu projektu w tradycyjnym rozumieniu — jest to moment, w którym dokument można przekazać recenzentowi technicznemu lub kierownikowi ds. kontroli jakości bez wywoływania natychmiastowych wątpliwości co do podziału odpowiedzialności. Moment ten nadchodzi dopiero wtedy, gdy dostarczane elementy, prace wyłączone z zakresu, interfejsy z innymi podmiotami oraz wyniki dokumentacyjne zostaną wyraźnie rozdzielone na piśmie, a nie opisane łącznie w sposób, który pozwala rozsądnym osobom wyciągać różne wnioski dotyczące odpowiedzialności.

Logika jest praktyczna. Wąski zakres, który precyzyjnie określa, co dostarcza dostawca sprzętu — oraz jasno wymienia elementy wyłączone z zakresu, w tym projektowanie systemów HVAC, badania certyfikacyjne pomieszczeń czystych, weryfikację szczelności filtrów HEPA, przeprowadzenie kwalifikacji sprzętu oraz elementy budowlane, takie jak drzwi — ogranicza pole do późniejszych nieporozumień. Taka precyzja sprawia również, że dokument jest łatwiejszy do obrony podczas audytu, ponieważ granice poszczególnych obowiązków można przypisać do konkretnego punktu w zakresie, a nie wywnioskować z kontekstu.

Szerszy pakiet, który obejmuje więcej zadań w ramach jednego zakresu, może przyczynić się do zwiększenia efektywności pozyskiwania zasobów, ale tylko wtedy, gdy przed zatwierdzeniem zakresu każdemu interfejsowi zostanie przypisany konkretny właściciel. Bez takiego przypisania szerszy zakres nie ułatwia koordynacji — powoduje natomiast wzrost liczby punktów, w których założenia mogą się rozbiegać. Decyzja o zatwierdzeniu nie dotyczy szerokości zakresu. Chodzi o to, czy każda granica określona w dokumencie jest na tyle jasna, że kolejna osoba, która go przeczyta, nie będzie mogła go w uzasadniony sposób błędnie zinterpretować.

Zatwierdzenie zakresu prac dla urządzeń do pomieszczeń czystych zgodnych z GMP stanowi moment, w którym należy na piśmie określić wszystkie założenia dotyczące tego, kto dostarcza, kto montuje, kto przeprowadza testy i kto dokonuje kwalifikacji — a nie pozostawiać ich domyślnie na podstawie tego, czego dokument nie zawiera. Projekty, w których podczas uruchomienia występują najmniejsze utrudnienia, to te, w których dokument określający zakres prac traktowano jako matrycę odpowiedzialności, a nie jako opis zamówienia.

Przed zatwierdzeniem jakiegokolwiek dokumentu określającego zakres prac należy upewnić się, że dostarczone jednostki są wyszczególnione wraz z kryteriami projektowymi, że prace wyłączone z zakresu są wyraźnie wymienione, a nie ujęte w formie ogólnego zastrzeżenia, że po drugiej stronie istnieją konkretni właściciele interfejsów z obiektem oraz że wyniki dokumentacji — pakiety wsparcia IQ, dane wejściowe do walidacji czystości, specyfikacje odkażania — są przypisane do strony, która je przygotuje. To właśnie ta struktura sprawdza się, gdy dział kontroli jakości analizuje dokumentację i zadaje pytanie, czy zakres został opracowany z myślą o audycie, czy też wyłącznie w celu sfinalizowania zamówienia.

Często zadawane pytania

Pytanie: A co w przypadku, gdy w projekcie zatrudniono wykonawcę działającego w modelu „projektuj i buduj” lub wykonawcę typu EPC — czy zasady określające granice zakresu nadal mają zastosowanie?
O: Tak, i staje się to coraz ważniejsze, a nie mniej. Gdy jeden wykonawca EPC realizuje wiele zakresów prac, wewnętrzne granice między dostawą sprzętu, projektowaniem systemów HVAC, budową obiektu oraz przeprowadzeniem walidacji mogą się w umowie zacierać, nie znikając jednak jako obowiązki. Jeśli granice te nie zostaną zapisane w pakiecie EPC, te same luki ujawnią się podczas uruchomienia — są one po prostu trudniejsze do rozwiązania, ponieważ strony odpowiedzialne są stronami tej samej umowy głównej. Każdy podzakres nadal wymaga pisemnego wyodrębnienia dostarczanych urządzeń, prac wyłączonych z zakresu, punktów styku na placu budowy oraz dokumentacji, z wyznaczeniem konkretnego właściciela odpowiedzialności za każdy punkt styku, niezależnie od struktury umowy głównej.

Pytanie: Po zatwierdzeniu dokumentu określającego zakres prac, co należy zrobić przed rozpoczęciem produkcji sprzętu?
O: Bezpośrednim kolejnym krokiem jest potwierdzenie, że właściciele interfejsów obiektu wymienieni w dokumencie określającym zakres przyjęli swoje obowiązki na piśmie. Zatwierdzenie zakresu ustala granice na papierze; nie powoduje to automatycznego powiadomienia wykonawcy instalacji HVAC, że odpowiada on za weryfikację wyważenia przepływu powietrza, ani zespołu walidacyjnego, że odpowiada on za realizację protokołów IQ i OQ. Jeśli potwierdzenia te nie zostaną zebrane przed rozpoczęciem produkcji, granice zakresu istnieją w jednym dokumencie, ale nie w umowach koordynacyjnych projektu — a luka ta pojawia się ponownie, gdy rozpoczyna się przegląd gotowości obiektu.

Pytanie: W którym momencie dodawanie kolejnych rodzin produktów do pakietu sprzętowego przestaje przynosić korzyści, a zaczyna stwarzać ryzyko związane z koordynacją?
O: Kluczową kwestią jest to, czy każda dodawana grupa posiada wyznaczonego właściciela interfejsu po stronie obiektu przed zatwierdzeniem zakresu. Szerszy pakiet wyposażenia może przyczynić się do zwiększenia efektywności zaopatrzenia, gdy nabywca powierzył już konkretnym podmiotom integrację, instalację i walidację systemów HVAC. Gdy takie przydziały nie istnieją, włączenie większej liczby urządzeń do zakresu wyposażenia nie zmniejsza złożoności koordynacji — przenosi to nierozstrzygnięte kwestie dotyczące interfejsów do procesu zaopatrzenia i pozostawia je tam do momentu, gdy uruchomienie systemu wymusi ich rozwiązanie. Zakres pakietu nie stanowi czynnika ryzyka; czynnikiem ryzyka jest brak wyznaczonego właściciela interfejsu.

Pytanie: Czy pakiet dokumentacji dostawcy sprzętu może zastąpić protokół IQ/OQ sporządzony przez nabywcę?
O: Nie. Dostawca może dostarczyć dokumentację potwierdzającą przeprowadzenie testów IQ i OQ — protokoły testów odbiorczych w fabryce, rysunki wymiarowe, certyfikaty materiałów oraz dane wejściowe do walidacji czyszczenia — jednak dokumentacja ta stanowi jedynie materiał źródłowy, a nie zakończoną kwalifikację. Zgodnie z załącznikiem 15 do tomu 4 EudraLex protokół kwalifikacji musi być sporządzony i zrealizowany przez użytkownika końcowego lub wyznaczony przez niego zespół ds. walidacji. Traktowanie pakietu dokumentacji dostawcy jako równoważnego z zakończoną kwalifikacją stanowi założenie dotyczące zakresu, które dział zapewnienia jakości odrzuci podczas uruchomienia, a rozwiązanie tej kwestii po dostarczeniu sprzętu na miejsce wymaga czasu na opracowanie protokołu, jego realizację i przegląd, czego harmonogram rzadko pozwala na płynne uwzględnienie.

Pytanie: Czy to podejście do wyodrębnienia zakresu ma nadal zastosowanie w przypadku niewielkich pomieszczeń czystych — np. jednopomieszczeniowej strefy dozowania lub niewielkiego kompleksu do produkcji substancji czynnych (API)?
O: Tak, a mniejsze projekty są bardziej podatne na błędy związane z wytyczeniem granic, o których mowa w artykule, a nie mniej. W dużych projektach odrębni wykonawcy odpowiedzialni za instalacje wentylacyjno-klimatyzacyjne (HVAC), roboty budowlane oraz walidację w naturalny sposób zapewniają rozdzielenie zakresu prac, ponieważ każda ze stron dba o swoje własne obowiązki. W małym projekcie, w którym bierze udział mniej podmiotów, ta sama osoba lub firma może jednocześnie przygotowywać oferty obejmujące wiele obszarów zakresu prac, co ułatwia połączenie tych obszarów w jedno zlecenie zakupowe bez wyraźnego przypisania obowiązków. Konsekwencje — brak odpowiedzialności za testy integralności filtrów HEPA, nieprzypisane wykonanie kwalifikacji, nieudokumentowane interfejsy na placu budowy — są takie same niezależnie od wielkości pomieszczenia, a nakład pracy związany z naprawą sytuacji nie zmniejsza się proporcjonalnie do wielkości projektu.