Определение модульной структуры помещения до того, как будут зафиксированы класс GMP, границы помещения и логика технологического потока, является одной из наиболее распространенных причин переделок на поздних этапах проектов по созданию чистых помещений. Последствия этого — не просто незначительные корректировки, а пересмотр планировки на этапе ввода в эксплуатацию, отсутствие назначенных протоколов квалификации и невозможность для группы контроля качества (QA) дать разрешение на ввод помещения в эксплуатацию из-за отсутствия ответственного за стратегию контроля загрязнения. Решением, позволяющим избежать этой ситуации, является согласование взаимосвязи между классами чистоты, логики разделения зон и ответственности за документацию до того, как будет сформулирован объем работ для поставщиков. Приведенная ниже информация поможет инженерам, группам контроля качества и руководителям отдела закупок определить, где заканчивается пакет модульных помещений и где начинается работа по обеспечению соответствия требованиям GMP.

Оценка рисков технологического процесса в соответствии с GMP до определения объема работ по созданию модульного помещения для фармацевтической промышленности

Определение уровней не является мелочью, которую можно доработать после того, как модульное помещение будет проработано в техническом задании. Это исходные данные для проектирования, которые определяют направление воздушных потоков, архитектуру разделения зон, то, какие точки передачи входят в объем работ подрядчика, а также то, как устанавливаются границы квалификационных испытаний. Ошибка на этапе разработки технического задания приводит к необходимости доработок на этапе ввода в эксплуатацию, когда внесение изменений в проект обходится значительно дороже.

В Приложении 1 к GMP ЕС установлено, что стандарты чистоты и требования к разделению зон различаются в зависимости от класса — для классов A, B, C и D предусмотрены разные обязательства в отношении воздушных потоков и мониторинга окружающей среды. Помещение, предназначенное для работ класса C, которое впоследствии перепрофилируется для работ класса B, требует не только фильтров с другими характеристиками; оно может потребовать принципиально иной геометрии помещения, дополнительных ступеней каскада давления, а также повторной аттестации всех прилегающих помещений. Модульная конструкция не устраняет этих последствий.

Составление карты процессуальных рисков должно предшествовать разработке технического задания на помещение в следующей последовательности: определить производственную операцию, присвоить ей требуемый класс, определить, какие смежные классы необходимы для разделения, а затем определить границы помещения и логику перемещения. Только на этом этапе становится актуальным определение объема работ поставщика. A фармацевтическая модульная чистая комната Данный комплексный подход позволяет эффективно создать хорошо интегрированную конструкцию — однако сама конструкция не может заменить принятое на более раннем этапе решение о том, в условиях какого класса она призвана поддерживать нормальный режим работы.

Неправильное присвоение класса на данном этапе представляет собой риск несоблюдения нормативных требований, а не компромисс в отношении производительности. Если класс указан неверно, то и построенная на его основе логика контроля загрязнения будет неверной, а протоколы валидации, составленные с учетом этой логики, не выдержат проверки со стороны регулирующих органов.

Панели, блоки FFU, точки передачи и поток одевания — всё в одном комплекте

Модульный пакет для чистых помещений, как правило, объединяет в единый объем работ установку панелей, потолочной решетки, вентиляторно-фильтрующих агрегатов, проходных или переходных точек, а также организацию потока движения в предкомнате для переодевания. Конструктивным преимуществом является скорость реализации проекта — интеграция этих элементов прорабатывается заранее, а не решается на месте. Однако работы по обеспечению соответствия нормативным требованиям, выполняемые после завершения строительства, не входят в этот пакет.

В рамках физических ограничений выбор архитектуры воздушных потоков влечет за собой последующие последствия, выходящие за рамки первоначальных затрат. Система с рециркуляцией направляет возвратный воздух через стеновые камеры обратно к потолочным фильтрам HEPA, что снижает нагрузку на эти фильтры и увеличивает интервалы между их обслуживанием. Однопроходная система без рециркуляции исключает обратный путь, выводя воздух через щели в стенах или решетки, что снижает капитальные затраты, но при этом вся нагрузка в виде твердых частиц приходится на каждый цикл обмена воздуха и, как правило, ограничивает применимость такой системы для более высоких требований к чистоте.

Выбор архитектуры системы вентиляции не сводится исключительно к соображениям стоимости — он влияет на соответствие требованиям класса безопасности, частоту технического обслуживания и требования к интеграции с системой отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ). Однопроходная конструкция, подходящая для вспомогательных помещений класса D, может не обеспечить надежное поддержание показателей воздухообмена и каскада давления, необходимых для производственных помещений классов B или C. Эта граница должна быть определена до выбора архитектуры системы, а не после её монтажа.

В случаях, когда одновременно применяются требования GMP и биобезопасности, логика организации потоков воздуха при переодевании становится более ограниченной. Схема с тремя прихожими и отдельной раковиной представляет собой один из проектных решений, позволяющих устранить конфликт между каскадным потоком воздуха GMP, направленным наружу, и потоком воздуха системы локализации BSL-2, направленным внутрь — это не является универсальным требованием GMP, но представляет собой задокументированный подход к устранению конкретного конфликта направлений, который невозможно решить исключительно за счет геометрии панелей. Точки перехода, включая проходные камеры и Камеры проходного типа VHP, должны быть размещены в схеме помещения с учетом доступа к циклу дезактивации, доступа к порту валидации и логики блокировки дверей — а не добавляться в последний момент к уже утвержденному чертежу панели.

Вопросы, касающиеся подтверждающей документации поставщика и границ валидации

Поставщик модульных помещений может продемонстрировать конструкцию панелей, эксплуатационные характеристики FFU и пригодность материалов к промывке. Однако он не может предоставить доказательства того, что помещение, установленное на конкретном объекте, соответствует требованиям к классу, по которым будет проводиться аттестация группой контроля качества. Именно этот пробел требует постановки вопросов, касающихся границ валидации, ещё до покупки, а не на этапе вводной проверки (IQ).

Наиболее явно этот разрыв проявляется в случаях, когда одновременно действуют требования GMP и требования к биологической изоляции. Каскадный профиль давления — необходимый для разделения зон в соответствии с GMP — распространяется наружу от самой чистой зоны. Система биологической защиты уровня BSL-2 требует воздушного потока, направленного внутрь, забирающего воздух из коридора в зону биологической защиты. Эти два требования противоречат друг другу по направлению, и геометрия модульного помещения не может самостоятельно устранить этот конфликт. Проект должен явно учитывать эту проблему, а поставщик должен быть в состоянии продемонстрировать, как это будет реализовано.

Требования уровня BSL-3 еще больше усугубляют эту проблему. Две ступени на входе и более строгие требования к отрицательному давлению значительно затрудняют поддержание какого-либо значимого каскада давления GMP, направленного наружу. Сложность определения границ валидации в данном сценарии не является проблемой, относящейся к сфере ответственности поставщика — это проблема проектирования, которую необходимо решить до того, как будут определены технические характеристики помещения, и которая требует документально закрепленного соглашения между инженерным отделом, отделом биобезопасности и отделом обеспечения качества.

Стандарт ISO 14644-4:2022 определяет рамки проектирования, строительства и квалификации при вводе в эксплуатацию чистых помещений, которые актуальны в данном случае не в качестве правила, регулирующего направление воздушных потоков в системе локализации, а в качестве ориентира, определяющего объем испытаний при вводе в эксплуатацию и квалификации. Если на момент привлечения поставщика вопросы, касающиеся границ валидации, остаются нерешенными, проведение испытаний в соответствии с этими рамками выявит пробелы — но на такой стадии проекта, когда их устранение будет сопряжено с большими затратами. Лучше всего использовать данный стандарт в качестве контрольного списка перед составлением технических требований, а не в качестве диагностики после монтажа.

Риск несоблюдения нормативных требований, связанный с рассмотрением модулей в качестве автономных решений в области GMP

Схема возникновения сбоев всегда одна и та же: приобретается модульное помещение с панелями, вентиляционными блоками (FFU) и проходным отверстием, конструкция монтируется, а затем команда контроля качества задает вопрос: кто отвечает за протокол квалификации? Никто не может дать четкого ответа. Стратегия контроля загрязнения не проработана. Балансировка системы вентиляции и кондиционирования воздуха не проверена на соответствие требованиям к давлению в помещении. Ответственные лица за выполнение стандартных операционных процедур (СОП) по уборке, одеванию защитной одежды и процедурам перемещения не назначены. Помещение не может быть сдано в эксплуатацию.

Дело не в неэффективности модульного строительства как формата. Проблема заключается в неверном определении объема работ на этапе закупки. Модульный комплект для помещения ускоряет сдачу планировки, но не сокращает объем последующих работ по обеспечению соответствия требованиям. Интеграция систем CCS, балансировка систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), протоколы аттестации и эксплуатационные процедуры не входят в объем работ поставщика — это обязанности объекта, которые необходимо распределить до совершения закупки, а не после доставки модуля.

На практике эта проблема чаще всего проявляется именно в связи с интеграцией систем ОВКВ. Модульный блок для помещения с внутренней рециркуляцией по-прежнему зависит от приточного воздуха, поступающего с объекта, вытяжных подключений и управления перепадом давления на границе помещения. Если в объем работ подрядчика по ОВКВ не входит ввод в эксплуатацию этих подключений с учетом требований к каскадному давлению в помещении, и если никто не определил, кто должен выполнить балансировку и задокументировать результат, то проверка каскадности воздушных потоков не может быть обеспечена, независимо от того, насколько качественно изготовлены панели.

Междисциплинарная согласованность — между инженерным отделом, отделом контроля качества и подрядчиком по EPC или HVAC — не является нормативным требованием, но представляет собой условие обоснованности. Когда инспектор задает вопрос о том, как стратегия контроля загрязнения была проверена на соответствие установленному помещению, ответ должен прослеживаться через проектное задание, протоколы ввода в эксплуатацию и данные квалификационных испытаний. Модульный комплект помещения, поставленный без такой цепочки ответственности, оставляет пробел, который трудно восполнить задним числом. Для команд, работающих над требованиями к документации на данном этапе, подробный анализ Обязанности по ведению документации и валидации оборудования для чистых помещений в соответствии с требованиями GMP поможет уточнить, какие записи относятся к поставщику, а какие должны формироваться на объекте.

Срабатывание покупки после фиксации оценки, потока и ответственного за документ

Преждевременная закупка — до достижения согласованности по классу, архитектуре воздушных потоков, требованиям к локализации и ответственности за документацию — не позволяет сократить сроки реализации проекта. Это приводит к несоответствию оборудования и неопределённости границ валидации, которые становятся заметными на этапе ввода в эксплуатацию, когда затраты на исправление достигают максимального уровня.

Четыре требования, которые необходимо выполнить до оформления заказа на закупку, взаимосвязаны. Класс чистоты определяет направление воздушных потоков и логику разделения зон. Архитектура воздушных потоков определяет требования к интеграции систем ОВКВ и объем работ по обслуживанию фильтров. Требования к локализации определяют, возможно ли вообще задать направление воздушных потоков в рамках стандартной каскадной схемы, соответствующей требованиям GMP. А ответственность за документацию определяет, назначено ли конкретное ответственное лицо за квалификацию, CCS и стандартные операционные процедуры (SOP), от которых зависит функционирование помещения.

Назначение ответственного за документацию не входит в объем работ поставщика. Ни один производитель модульных помещений не может определить, кто в организации заказчика или в рамках EPC-контракта несет ответственность за разработку протоколов квалификации или ведение стратегии контроля загрязнения. Это решение по планированию заказчик должен принять самостоятельно. Если этот вопрос останется нерешенным, помещение может быть физически готово, но при этом не сможет пройти операционную квалификацию (OQ), поскольку у протокола нет ответственного лица.

На практике это означает, что решение о закупке выступает в качестве события, фиксирующего объем работ. Как только модульное помещение заказано в соответствии с фиксированной спецификацией, изменения требований к классу чистоты, архитектуре воздушных потоков или границам помещения становятся структурными изменениями, а не поправками к документации. Команды, которые используют период до закупки для подтверждения всех четырёх требований, снижают вероятность переделок на этапе ввода в эксплуатацию и предоставляют службе контроля качества обоснованную основу для квалификации ещё до составления первого протокола.

Модульный формат помещения ускоряет физическое создание контролируемой среды, но не ускоряет связанную с этим работу по обеспечению соответствия требованиям. Комплектация оборудования может быть хорошо интегрирована и эффективно поставлена, в то время как объект по-прежнему не сможет эксплуатировать помещение из-за отсутствия назначенных специалистов по системе контроля качества (CCS), балансировке систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), протоколов квалификации и стандартных операционных процедур (SOP). Различие между тем, что передает поставщик, и тем, что фактически требуется для обеспечения готовности к работе в соответствии с GMP, является той границей, которую проектные команды должны четко определить перед привлечением любого поставщика.

Прежде чем приступить к закупкам, убедитесь, что взаимосвязь уровней между всеми смежными помещениями зафиксирована, что архитектура воздушных потоков выбрана с учетом требований к уровням и локализации, а не исключительно исходя из капитальных затрат, и что для каждого квалификационного и эксплуатационного документа, от которого будет зависеть работа помещения, назначен ответственный лицо. Если эти условия не выполнены, модульная конструкция ускорит сдачу объекта, который служба контроля качества не сможет принять.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если требования к классу GMP изменятся после того, как модульное помещение уже было заказано в соответствии с фиксированной спецификацией?
A: Изменение класса после покупки становится структурной проблемой, а не просто корректировкой документации. Поскольку класс определяет направление воздушного потока, ступени каскада давления и геометрию помещения, пересмотр классификации — например, с класса C на класс B — может потребовать изменения расположения панелей, добавления дополнительных ступеней прихожей и повторной аттестации каждого смежного помещения. Модульная структура не позволяет избежать этих последствий. Именно поэтому взаимосвязь классов во всех смежных помещениях должна быть зафиксирована до оформления заказа на поставку, а не уточняться в ходе ввода в эксплуатацию.

Вопрос: Если в объекте уже установлена надежная система отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, уменьшится ли в таком случае количество вопросов, которые необходимо решить перед определением технических характеристик модульного помещения?
A: Не существенно. Существующая система ОВКВ обеспечивает необходимую производительность по притоку и вытяжке воздуха, но она не гарантирует автоматического соблюдения требований по регулированию перепада давления на границе модульного помещения. Все равно необходимо убедиться, что в объем работ по вводу в эксплуатацию, выполняемых подрядчиком по ОВКВ, явно включена настройка этих соединений с учетом каскада давлений в помещении, а также что результаты задокументированы в форме, приемлемой для отдела контроля качества. Без такого письменного подтверждения до начала закупок проблема интеграции системы ОВКВ останется нерешенной, независимо от возможностей существующей системы.

Вопрос: Является ли система с рециркуляцией воздуха всегда оптимальным выбором для производства фармацевтической продукции высокого качества, или существуют условия, при которых допустимо использование однопроходной системы?
A: Однопроходная система, как правило, ограничивается зонами с более низкими классами чистоты, такими как класс D. Для производств с классами чистоты B или C требования к скорости воздухообмена, надёжности каскада давления и контролю твердых частиц, предъявляемые регулирующими органами и стандартом ISO 14644-4:2022, более стабильно соблюдаются при использовании рециркуляционной архитектуры. Более низкие капитальные затраты на однопроходную систему являются реальным компромиссом, но их следует оценивать с учетом соответствия классу чистоты и долгосрочной нагрузки на фильтры, а не рассматривать как нейтральное решение с точки зрения затрат. Выбор однопроходной системы для применения в условиях более высокого класса чистоты с целью сокращения первоначальных затрат сопряжён с риском получения архитектуры воздушного потока, которая не сможет обеспечить соответствие квалификационным требованиям.

Вопрос: После установки модульного помещения и настройки системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) какой следующий шаг необходимо выполнить, прежде чем отдел контроля качества сможет приступить к аттестации?
A: Прежде чем приступить к составлению протоколов квалификации, необходимо задокументировать стратегию контроля загрязнения (CCS) и определить ответственных за её выполнение. Каждая из стадий — IQ, OQ и PQ — должна быть привязана к стратегии CCS, в которой распределена ответственность за уборку, одевание в защитную одежду, процедуры перемещения и мониторинг окружающей среды. Если на этапе планирования перед закупкой не был назначен конкретный ответственный за эти документы, помещение будет физически готово, но не сможет пройти этап OQ — поскольку отсутствует автор протокола и утвержденный базовый документ, на основании которого проводится квалификация. Приложение 15 к EudraLex, том 4, является соответствующим справочным материалом, определяющим, что должна демонстрировать данная цепочка квалификации.

Вопрос: Делает ли сложность совмещения требований GMP и требований к биологической защите модульную концепцию нецелесообразной, или это по-прежнему жизнеспособный подход?
A: Модульная схема по-прежнему является приемлемым решением для комбинированных сред GMP и BSL-2, но только в том случае, если конфликт направлений воздушных потоков будет четко разрешен на этапе проектирования до определения технических характеристик помещения, а не устраняться впоследствии путем корректировок при вводе в эксплуатацию. Одно из задокументированных решений этой проблемы — схема с тремя прихожими и отдельной раковиной. В случае применения стандарта BSL-3 требования к отрицательному давлению значительно затрудняют поддержание каскада GMP, выходящего наружу, а сложность границ валидации возрастает до такой степени, что специалисты по инженерии, биобезопасности и обеспечению качества должны достичь задокументированной договоренности до того, как будет сформулирован объем работ для любого поставщика. Модульная структура не может заменить это решение, принятое на ранних этапах проектирования.