Określenie modułowej struktury pomieszczenia przed ustaleniem klasy GMP, granic pomieszczenia oraz logiki przepływu transferowego jest jedną z częstszych przyczyn konieczności wprowadzania poprawek na późnym etapie realizacji projektów dotyczących pomieszczeń czystych. Konsekwencją tego nie jest drobna korekta — jest to zmiana układu podczas uruchamiania, brak przypisanych protokołów kwalifikacyjnych oraz sytuacja, w której zespół ds. zapewnienia jakości nie może zatwierdzić pomieszczenia, ponieważ nikt nie jest odpowiedzialny za strategię kontroli zanieczyszczeń. Decyzją, która pozwala temu zapobiec, jest uzgodnienie relacji między klasami czystości, logiki segregacji oraz odpowiedzialności za dokumentację jeszcze przed sporządzeniem zakresu zadań dla dostawców. Poniższe informacje pomogą inżynierom, zespołom ds. zapewnienia jakości oraz kierownikom ds. zaopatrzenia określić, gdzie kończą się granice pakietu modułowego pomieszczenia, a gdzie zaczynają się prace związane z przygotowaniem do spełnienia wymagań GMP.

Ryzyko procesowe związane z GMP przed określeniem zakresu modułowego pomieszczenia farmaceutycznego

Określenie nachylenia podłogi nie jest kwestią, którą można dopracować dopiero po ustaleniu specyfikacji pomieszczenia modułowego. Stanowi ono podstawę projektową, która determinuje kierunek przepływu powietrza, architekturę strefową, zakres odpowiedzialności dostawcy w odniesieniu do punktów transferu oraz wytyczenie granic kwalifikacji. Popełnienie błędu na etapie specyfikacji powoduje konieczność wprowadzania poprawek już na etapie uruchomienia, kiedy zmiany projektowe są znacznie droższe.

Załącznik 1 do wytycznych UE dotyczących GMP określa, że normy czystości i wymagania dotyczące segregacji różnią się w zależności od klasy — klasy A, B, C i D wiążą się z odmiennymi obowiązkami w zakresie przepływu powietrza i monitorowania warunków środowiskowych. Pomieszczenie przeznaczone pierwotnie do prac klasy C, które później zostaje przekształcone do celów klasy B, wymaga nie tylko filtrów o innej wydajności; może również wymagać zasadniczo odmiennej geometrii pomieszczenia, dodatkowych stopni kaskad ciśnieniowych oraz ponownej kwalifikacji wszystkich sąsiednich przestrzeni. Konstrukcja modułowa nie ogranicza tych konsekwencji.

Mapa ryzyka procesowego powinna poprzedzać specyfikację pomieszczeń w następującej kolejności: zidentyfikować czynność produkcyjną, przypisać wymagany stopień czystości dla tej czynności, określić, które sąsiednie stopnie czystości są potrzebne do zapewnienia segregacji, a następnie zdefiniować granice pomieszczeń i logikę przepływu. Dopiero w tym momencie zakres dostawcy nabiera znaczenia. A modułowy pokój czysty dla przemysłu farmaceutycznego Rozwiązanie to pozwala skutecznie zapewnić dobrze zintegrowaną konstrukcję — jednak sama konstrukcja nie może zastąpić podjętej na wcześniejszym etapie decyzji dotyczącej klasy środowiskowej, jaką ta konstrukcja ma utrzymywać.

Nieprawidłowe przypisanie klasy na tym etapie stanowi ryzyko związane z przestrzeganiem przepisów, a nie kompromis w zakresie wydajności. Jeśli klasa jest nieprawidłowa, błędna jest również oparta na niej logika kontroli zanieczyszczeń, a protokoły walidacji opracowane w oparciu o tę logikę nie wytrzymają kontroli organów regulacyjnych.

Panele, jednostki wentylacyjne FFU, punkty transferowe i system ubierania w jednym pakiecie

Modułowy pakiet do pomieszczeń czystych zazwyczaj obejmuje panele, ruszt sufitowy, zespoły wentylatorowo-filtrujące, punkty przelotowe lub transferowe oraz układ przedpokoju do przebierania się w ramach jednego zakresu dostawy. Zaletą konstrukcyjną jest szybkość realizacji projektu — integracja tych elementów jest zaprojektowana z wyprzedzeniem, a nie ustalana na miejscu budowy. Prace związane z zapewnieniem zgodności z normami, które następują po realizacji konstrukcji, nie wchodzą jednak w skład tego pakietu.

W kontekście fizycznym wybór architektury przepływu powietrza pociąga za sobą konsekwencje, które wykraczają poza koszty początkowe. System z recyrkulacją kieruje powietrze powrotne przez komory ścienne z powrotem do filtrów HEPA zamontowanych na suficie, zmniejszając obciążenie cząstkami stałymi tych filtrów i wydłużając okresy między przeglądami. System jednoprzepływowy bez recyrkulacji eliminuje ścieżkę powrotną poprzez odprowadzanie powietrza przez szczeliny w ścianach lub kratki, co zmniejsza koszty inwestycyjne, ale powoduje, że całe obciążenie cząstkami stałymi przypada na każdą wymianę powietrza i generalnie ogranicza przydatność tego rozwiązania w przypadku wyższych wymagań jakościowych.

Wybór architektury przepływu powietrza nie jest decyzją podyktowaną wyłącznie względami kosztowymi — ma on wpływ na zgodność z klasą bezpieczeństwa, częstotliwość konserwacji oraz wymagania dotyczące integracji z systemem HVAC. Konstrukcja jednoprzepływowa, która sprawdza się w obszarach pomocniczych klasy D, może nie zapewnić w sposób niezawodny wymaganych wskaźników wymiany powietrza i kaskady ciśnieniowej niezbędnych do produkcji w klasach B lub C. Granicę tę należy ustalić przed wyborem architektury systemu, a nie po jego zainstalowaniu.

W przypadkach, w których obowiązują łącznie wymagania GMP i dotyczące bezpieczeństwa biologicznego, logika przepływu powietrza podczas zakładania odzieży ochronnej staje się bardziej ograniczona. Układ trzech przedpokoi z wydzieloną umywalką stanowi jedno z rozwiązań projektowych pozwalających rozstrzygnąć konflikt między kaskadowym przepływem powietrza na zewnątrz zgodnym z GMP a przepływem powietrza do wewnątrz zapewniającym izolację na poziomie BSL-2 — nie jest to uniwersalny wymóg GMP, lecz udokumentowane podejście do rozwiązania konkretnego konfliktu kierunkowego, którego nie da się rozwiązać wyłącznie poprzez odpowiednią geometrię paneli. Punkty transferu, w tym komory transferowe oraz Komory przelotowe VHP, należy je rozmieszczać w schemacie pomieszczenia z uwzględnieniem dostępu do cyklu odkażania, dostępu do portu walidacyjnego oraz logiki blokady drzwi — a nie dodawać je jako elementy dopracowane na końcu do gotowego rysunku panelu.

Kwestie dotyczące dowodów dostawców oraz granic walidacji

Dostawca pomieszczeń modułowych może przedstawić informacje dotyczące konstrukcji paneli, parametry wydajnościowe jednostek FFU oraz przydatność materiałów do mycia strumieniowego. Nie jest jednak w stanie dostarczyć dowodów na to, że pomieszczenie, po zainstalowaniu w konkretnym obiekcie, spełnia wymagania klasyfikacyjne, na podstawie których zespół ds. zapewnienia jakości przeprowadzi kwalifikację. Właśnie w związku z tą luką należy zadawać pytania dotyczące granic walidacji przed dokonaniem zakupu, a nie podczas inspekcji kwalifikacyjnej (IQ).

Najbardziej wyraźna różnica w tym zakresie ujawnia się, gdy współistnieją wymagania GMP i dotyczące bezpieczeństwa biologicznego. Profil ciśnienia kaskadowego — wymagany w przypadku separacji zgodnej z GMP — rozchodzi się na zewnątrz od najczystszej strefy. Izolacja na poziomie BSL-2 wymaga przepływu powietrza do wewnątrz, zasysającego powietrze z korytarza do strefy izolacyjnej. Te dwa wymagania są sprzeczne pod względem kierunku, a geometria pomieszczenia modułowego nie jest w stanie samodzielnie rozwiązać tego konfliktu. Projekt musi wyraźnie uwzględniać tę kwestię, a dostawca musi być w stanie wykazać, w jaki sposób.

Standard BSL-3 jeszcze bardziej pogłębia tę sytuację. Dwa progi wejściowe oraz bardziej rygorystyczne wymagania dotyczące podciśnienia znacznie utrudniają utrzymanie jakiegokolwiek znaczącego kaskadowego podciśnienia na zewnątrz zgodnego z GMP. Złożoność granic walidacji w tym scenariuszu nie stanowi problemu leżącego w zakresie odpowiedzialności dostawcy — jest to problem projektowy, który należy rozwiązać przed określeniem specyfikacji pomieszczenia i który wymaga udokumentowanego porozumienia między działami inżynierii, bezpieczeństwa biologicznego oraz zapewnienia jakości.

Norma ISO 14644-4:2022 określa ramy projektowania, budowy i kwalifikacji uruchomieniowej pomieszczeń czystych, które mają w tym przypadku znaczenie – nie jako przepisy regulujące kierunek przepływu powietrza w systemie izolacyjnym, ale jako punkt odniesienia określający zakres testów uruchomieniowych i kwalifikacyjnych. W przypadku gdy kwestie dotyczące granic walidacji pozostają nierozstrzygnięte w momencie nawiązania współpracy z dostawcą, przeprowadzenie testów zgodnie z tymi ramami ujawni braki – jednak na etapie projektu, na którym ich usunięcie wiąże się z wysokimi kosztami. Lepszym sposobem wykorzystania normy jest stosowanie jej jako listy kontrolnej przed sporządzeniem specyfikacji, a nie jako narzędzia diagnostycznego po zakończeniu instalacji.

Ryzyko związane z nieprzestrzeganiem przepisów wynikające z traktowania modułów jako samodzielnych rozwiązań zgodnych z GMP

Schemat niepowodzeń jest zawsze ten sam: zakupiono pomieszczenie modułowe wraz z panelami, jednostkami wentylacyjnymi (FFU) i przejściem, zamontowano konstrukcję, a następnie zespół ds. zapewnienia jakości pyta, kto jest odpowiedzialny za protokół kwalifikacyjny. Nikt nie potrafi udzielić jednoznacznej odpowiedzi. Nie opracowano strategii kontroli zanieczyszczeń. Nie potwierdzono wyważenia systemu wentylacyjno-klimatyzacyjnego (HVAC) pod kątem wymagań dotyczących ciśnienia w pomieszczeniu. Nie wyznaczono osoby odpowiedzialnej za standardowe procedury operacyjne (SOP) dotyczące czyszczenia, zakładania odzieży ochronnej oraz procedur przekazywania. Pomieszczenie nie może zostać dopuszczone do użytku.

Nie jest to porażka samej koncepcji budowy modułowej. Jest to porażka związana z określeniem zakresu prac na etapie zamówienia. Modułowy pakiet pomieszczeń przyspiesza realizację projektu; nie skraca jednak czasu potrzebnego na wykonanie późniejszych prac związanych z zapewnieniem zgodności z przepisami. Integracja systemu CCS, wyważenie instalacji HVAC, protokoły kwalifikacyjne oraz procedury eksploatacyjne nie należą do zakresu dostawy dostawcy — są to obowiązki strony zamawiającej, które należy przydzielić przed dokonaniem zakupu, a nie po dostarczeniu pomieszczenia.

W praktyce problem ten najczęściej ujawnia się właśnie w zakresie integracji z systemem HVAC. Modułowa jednostka pokojowa z wewnętrznym recyrkulacją nadal wymaga dostarczanego na miejscu powietrza uzupełniającego, przyłączy wywiewnych oraz zarządzania różnicą ciśnień na granicy pomieszczenia. Jeśli zakres obowiązków wykonawcy instalacji HVAC nie obejmuje uruchomienia tych przyłączy zgodnie z wymaganiami dotyczącymi kaskady ciśnień w pomieszczeniu oraz jeśli nikt nie potwierdził, kto dokonuje wyważenia i dokumentuje wynik, wówczas walidacja kaskady przepływu powietrza nie jest możliwa, niezależnie od tego, jak dobrze wykonane są panele.

Współpraca między różnymi dziedzinami — inżynieria, kontrola jakości oraz wykonawca EPC lub wykonawca instalacji HVAC — nie jest wymogiem prawnym, ale stanowi warunek zapewniający możliwość obrony przed ewentualnymi zarzutami. Gdy inspektor zapyta, w jaki sposób strategia kontroli zanieczyszczeń została zweryfikowana w odniesieniu do zainstalowanego pomieszczenia, odpowiedź musi opierać się na założeniach projektowych, dokumentacji z uruchomienia oraz danych kwalifikacyjnych. Modułowy pakiet pomieszczenia dostarczony bez tego łańcucha odpowiedzialności pozostawia lukę, którą trudno jest wypełnić z mocą wsteczną. Dla zespołów zajmujących się na tym etapie wymaganiami dokumentacyjnymi szczegółowy przegląd Obowiązki związane z dokumentacją i walidacją wyposażenia pomieszczeń czystych zgodnych z GMP może pomóc w ustaleniu, które zapisy należą do dostawcy, a które muszą zostać wygenerowane przez zakład.

Warunek zakupu po ustaleniu oceny, przepływu i właściciela dokumentu

Przedwczesny zakup — przed uzgodnieniem klasy czystości, architektury przepływu powietrza, wymagań dotyczących hermetyczności oraz własności dokumentacji — nie skraca czasu realizacji projektu. Powoduje to niedopasowanie sprzętu i nierozstrzygnięte kwestie dotyczące granic walidacji, które ujawniają się podczas uruchomienia, kiedy koszt wprowadzenia poprawek jest najwyższy.

Cztery wymagania, które należy spełnić przed wystawieniem zlecenia zakupu, są ze sobą powiązane. Klasa pomieszczenia określa kierunek przepływu powietrza oraz logikę segregacji. Architektura przepływu powietrza określa wymagania dotyczące integracji z systemem HVAC oraz zakres konserwacji filtrów. Wymagania dotyczące izolacji określają, czy kierunek przepływu powietrza można w ogóle ustalić w ramach standardowego kaskadowego projektu zgodnego z GMP. Natomiast przypisanie odpowiedzialności za dokumentację określa, czy kwalifikacja, CCS i SOP, od których zależy funkcjonowanie pomieszczenia, mają wyznaczoną osobę odpowiedzialną.

Wyznaczenie właściciela dokumentu nie wchodzi w zakres obowiązków dostawcy. Żaden producent pomieszczeń modułowych nie może określić, kto w ramach organizacji zamawiającego lub w ramach umowy EPC jest odpowiedzialny za opracowanie protokołów kwalifikacyjnych lub utrzymanie strategii kontroli zanieczyszczeń. Jest to decyzja planistyczna, którą zamawiający musi podjąć wewnętrznie. Pozostawienie tej kwestii nierozwiązanej oznacza, że pomieszczenie może być fizycznie ukończone, a mimo to nie będzie mogło przejść etapu kwalifikacji operacyjnej (OQ), ponieważ protokół nie ma właściciela.

W praktyce oznacza to, że decyzja o zakupie pełni rolę punktu, w którym zakres projektu zostaje ustalony. Gdy modułowe pomieszczenie zostanie zamówione zgodnie ze stałą specyfikacją, zmiany w wymaganiach dotyczących klasy czystości, architekturze przepływu powietrza lub granicach pomieszczenia stają się zmianami konstrukcyjnymi — a nie poprawkami w dokumentacji. Zespoły, które wykorzystują okres przed zakupem do potwierdzenia wszystkich czterech wymagań, zmniejszają prawdopodobieństwo konieczności ponownych prac na etapie oddania do użytku oraz zapewniają działowi kontroli jakości uzasadnioną podstawę kwalifikacyjną jeszcze przed sporządzeniem pierwszego protokołu.

Modułowa koncepcja pomieszczenia przyspiesza fizyczne uruchomienie kontrolowanego środowiska — nie przyspiesza jednak prac związanych z zapewnieniem zgodności z przepisami. Zakres wyposażenia może być dobrze zintegrowany i sprawnie dostarczony, podczas gdy obiekt nadal nie będzie w stanie eksploatować pomieszczenia z powodu braku przypisania osób odpowiedzialnych za system CCS, wyważenie instalacji HVAC, protokoły kwalifikacyjne oraz standardowe procedury operacyjne (SOP). Rozróżnienie między tym, co dostarcza dostawca, a tym, czego faktycznie wymaga gotowość do pracy zgodnie z GMP, stanowi granicę, którą zespoły projektowe muszą określić przed nawiązaniem współpracy z jakimkolwiek dostawcą.

Przed przystąpieniem do zamówienia należy upewnić się, że relacje poziomów między wszystkimi sąsiednimi przestrzeniami są ustalone, że architektura przepływu powietrza została dobrana z uwzględnieniem wymagań dotyczących poziomów i hermetyczności, a nie wyłącznie kosztów inwestycyjnych, oraz że dla każdego dokumentu kwalifikacyjnego i eksploatacyjnego, od którego będzie zależało funkcjonowanie pomieszczenia, wyznaczono konkretnego właściciela. Jeśli warunki te nie zostaną spełnione, format modułowy przyspieszy oddanie do użytku obiektu, którego dział kontroli jakości nie będzie mógł zatwierdzić.

Często zadawane pytania

Pytanie: Co się stanie, jeśli wymagania dotyczące klasy GMP ulegną zmianie po złożeniu zamówienia na pomieszczenie modułowe zgodnie ze stałą specyfikacją?
O: Zmiana klasy po dokonaniu zakupu staje się problemem konstrukcyjnym, a nie jedynie poprawką w dokumentacji. Ponieważ klasa określa kierunek przepływu powietrza, etapy kaskady ciśnieniowej oraz geometrię pomieszczenia, zmiana klasyfikacji — na przykład z klasy C na klasę B — może wymagać modyfikacji układu paneli, dodania dodatkowych etapów przedpokoju oraz ponownej kwalifikacji każdej przyległej przestrzeni. Format modułowy nie ogranicza tych konsekwencji. Dlatego też relacje między klasami we wszystkich przyległych przestrzeniach muszą zostać ustalone przed wystawieniem zamówienia, a nie dopracowywane podczas oddawania do użytku.

Pytanie: Jeśli obiekt dysponuje już sprawnym systemem wentylacyjno-klimatyzacyjnym, czy zmniejsza to liczbę kwestii, które należy rozwiązać przed określeniem specyfikacji pomieszczenia modułowego?
O: Nie w znaczącym stopniu. Istniejący system HVAC zapewnia odpowiednią wydajność w zakresie doprowadzania powietrza uzupełniającego i wywiewu, ale nie spełnia automatycznie wymagań dotyczących zarządzania różnicą ciśnień na granicy pomieszczenia modułowego. Nadal konieczne jest potwierdzenie, że zakres prac uruchomieniowych wykonawcy systemu HVAC wyraźnie obejmuje wyważenie tych połączeń pod kątem kaskady ciśnień w pomieszczeniu oraz że wyniki są udokumentowane w formie umożliwiającej kwalifikację przez dział kontroli jakości. Bez takiego pisemnego potwierdzenia przed złożeniem zamówienia luka w integracji systemu HVAC pozostaje otwarta, niezależnie od wydajności istniejącego systemu.

Pytanie: Czy system z obiegiem powietrza w pętli zamkniętej jest zawsze właściwym wyborem w przypadku produkcji farmaceutycznej o wyższym standardzie, czy też istnieją warunki, w których dopuszczalny jest system jednoprzebiegowy?
O: System jednoprzepływowy jest zazwyczaj ograniczony do obszarów pomocniczych o niższym stopniu czystości, takich jak klasa D. W przypadku produkcji wymagającej klasy B lub C wymagania dotyczące wskaźników wymiany powietrza, niezawodności kaskady ciśnieniowej oraz kontroli cząstek stałych, oczekiwane przez organy regulacyjne i normę ISO 14644-4:2022, są bardziej konsekwentnie spełniane w architekturze z recyrkulacją. Niższy koszt inwestycyjny systemu jednoprzepływowego stanowi rzeczywisty kompromis, jednak należy go oceniać pod kątem zgodności z wymaganiami klasy czystości oraz długoterminowego obciążenia filtrów, a nie traktować jako neutralną decyzję kosztową. Wybór systemu jednoprzepływowego do zastosowań wymagających wyższej klasy czystości w celu zmniejszenia nakładów początkowych wiąże się z ryzykiem zastosowania architektury przepływu powietrza, która nie zapewni spełnienia wymagań kwalifikacyjnych.

Pytanie: Po zamontowaniu pomieszczenia modułowego i wyregulowaniu systemu wentylacji, ogrzewania i klimatyzacji (HVAC), jaki jest najbliższy krok, który należy wykonać, zanim dział kontroli jakości będzie mógł rozpocząć proces certyfikacji?
Odp.: Strategia kontroli zanieczyszczeń musi zostać udokumentowana i przypisana konkretnym osobom, zanim będzie można sporządzić protokoły kwalifikacyjne. Każdy z etapów – IQ, OQ i PQ – musi być powiązany z CCS, która określa odpowiedzialność za czyszczenie, ubieranie się w odzież ochronną, procedury przekazywania oraz monitorowanie środowiska. Jeśli na etapie planowania przedzakupowego nie wyznaczono osoby odpowiedzialnej za te dokumenty, pomieszczenie będzie fizycznie gotowe, ale nie będzie można przystąpić do OQ — ponieważ nie ma autora protokołu ani zatwierdzonego dokumentu bazowego, na podstawie którego można przeprowadzić kwalifikację. Załącznik 15 do EudraLex, tom 4, stanowi odpowiedni punkt odniesienia określający, co musi wykazać ten łańcuch kwalifikacyjny.

Pytanie: Czy złożoność połączenia wymogów GMP i wymogów dotyczących bezpieczeństwa biologicznego sprawia, że format modułowy jest niepraktyczny, czy też nadal jest to realne podejście?
Odp.: Konfiguracja modułowa pozostaje realnym rozwiązaniem dla środowisk łączących GMP i BSL-2, ale tylko wtedy, gdy konflikt związany z kierunkiem przepływu powietrza zostanie wyraźnie rozwiązany na etapie projektowania, przed określeniem specyfikacji pomieszczenia — a nie regulowany później poprzez dostosowania podczas uruchamiania. Jednym z udokumentowanych rozwiązań tego konfliktu jest układ trzech przedpokoi z wydzieloną umywalką. W przypadku pomieszczeń klasy BSL-3 wymagania dotyczące podciśnienia znacznie utrudniają utrzymanie kaskadowego przepływu powietrza na zewnątrz zgodnego z GMP, a złożoność granic walidacji wzrasta do takiego stopnia, że działy inżynierii, bezpieczeństwa biologicznego i zapewnienia jakości muszą osiągnąć udokumentowane porozumienie przed określeniem zakresu zadań dla dostawców. Struktura modułowa nie może zastąpić tego rozwiązania projektowego na wcześniejszym etapie.