Especificar una estructura modular de la sala antes de que se hayan fijado el nivel de GMP, los límites de la sala y la lógica de flujo de transferencia es una de las causas más habituales de reelaboraciones en fases avanzadas de los proyectos de salas limpias. La consecuencia no es un simple ajuste, sino una revisión del diseño en la puesta en servicio, protocolos de cualificación sin asignar y un equipo de control de calidad que no puede dar el visto bueno a la sala porque nadie se hace responsable de la estrategia de control de la contaminación. La decisión que evita esto consiste en acordar la relación entre los grados, la lógica de segregación y la responsabilidad sobre la documentación antes de definir el alcance de ningún proveedor. Lo que sigue ayudará a los ingenieros, a los equipos de control de calidad y a los responsables de compras a identificar dónde terminan los límites de un paquete de sala modular y dónde comienza el trabajo de preparación para las buenas prácticas de fabricación (GMP).

Riesgos del proceso conforme a las buenas prácticas de fabricación (GMP) antes de definir el alcance de la sala modular farmacéutica

La asignación de grados no es un detalle que se pueda ajustar una vez especificada la sala modular. Es un elemento clave de la planificación que determina la dirección del flujo de aire, la arquitectura de segregación, qué puntos de transferencia entran dentro del alcance del proveedor y cómo se definen los límites de calificación. Cometer un error en la fase de especificación obliga a realizar modificaciones durante la puesta en servicio, momento en el que los cambios de diseño resultan considerablemente más costosos.

El Anexo 1 de las BPF de la UE establece que las normas de limpieza y los requisitos de segregación varían según el grado: los grados A, B, C y D conllevan obligaciones diferentes en materia de flujo de aire y control ambiental. Una sala destinada inicialmente a trabajos de grado C que posteriormente se reasigna a operaciones de grado B no solo requiere un rendimiento diferente de los filtros, sino que puede exigir una geometría de la sala fundamentalmente diferente, etapas adicionales de cascada de presión y la recalificación de todos los espacios adyacentes. El formato modular no minimiza esa consecuencia.

El mapa de riesgos del proceso debe preceder a la especificación de la sala siguiendo esta secuencia: identificar la actividad de fabricación, asignar el nivel requerido para dicha actividad, determinar qué niveles adyacentes son necesarios para la segregación y, a continuación, definir los límites de la sala y la lógica de transferencia. Solo en ese momento cobra sentido el alcance del proveedor. A sala limpia modular para uso farmacéutico Este paquete puede ofrecer una estructura bien integrada de forma eficiente, pero la envolvente estructural no puede sustituir a la decisión previa sobre el nivel de calidad del entorno que dicha estructura está destinada a mantener.

Una asignación incorrecta de la categoría en esta fase supone un riesgo de cumplimiento normativo, no una concesión en materia de rendimiento. Si la categoría es errónea, la lógica de control de la contaminación basada en ella también lo es, y los protocolos de validación elaborados a partir de dicha lógica no superarán el escrutinio de las autoridades reguladoras.

Paneles, unidades de tratamiento de aire (FFU), puntos de transferencia y flujo de vestimenta, todo en un solo paquete

Un paquete modular para salas blancas suele agrupar en un único alcance de suministro los paneles, la rejilla del techo, las unidades de ventilación con filtro, los puntos de paso o transferencia y el flujo de la antesala de vestimenta. La ventaja estructural radica en la rapidez de ejecución del diseño: la integración de estos elementos se diseña previamente, en lugar de resolverse in situ. Sin embargo, los trabajos de cumplimiento normativo que siguen a la estructura no forman parte de dicho paquete.

En el ámbito físico, la elección de la arquitectura del flujo de aire tiene consecuencias posteriores que van más allá del coste inicial. Un sistema de recirculación conduce el aire de retorno a través de cámaras en las paredes de vuelta a los filtros HEPA instalados en el techo, lo que reduce la carga de partículas en dichos filtros y alarga los intervalos de mantenimiento. Un sistema de un solo paso sin recirculación elimina el recorrido de retorno al expulsar el aire a través de huecos en las paredes o rejillas, lo que reduce el coste de inversión, pero hace que cada renovación de aire soporte toda la carga de partículas y, en general, limita su idoneidad para requisitos de mayor nivel.

La elección de la arquitectura del flujo de aire no es una decisión basada únicamente en el coste, ya que influye en la idoneidad del grado de limpieza, la frecuencia de mantenimiento y los requisitos de integración con el sistema de climatización. Un diseño de paso único adecuado para una zona de apoyo de grado D podría no garantizar de forma fiable los índices de renovación de aire y la cascada de presión necesarios para la fabricación de grado B o C. Ese límite debe establecerse antes de seleccionar la arquitectura del sistema, no después de la instalación.

Cuando se aplican requisitos combinados de buenas prácticas de fabricación (GMP) y bioseguridad, la lógica del flujo de vestimenta se ve más limitada. Una disposición con tres antesalas y un lavabo específico es una solución de diseño al conflicto entre la cascada de aire de salida de las GMP y el flujo de aire de contención hacia el interior del nivel de seguridad biológica 2 (BSL-2); no se trata de un requisito universal de las GMP, sino de un enfoque documentado para resolver un conflicto direccional específico que no puede abordarse únicamente mediante la geometría de los paneles. Los puntos de transferencia, incluidas las cajas de paso y Cámaras de paso VHP, deben integrarse en la distribución de la sala teniendo ya en cuenta el acceso al ciclo de descontaminación, el acceso al puerto de validación y la lógica de enclavamiento de las puertas, y no añadirse a posteriori a un plano de paneles ya finalizado.

Cuestiones relativas a las pruebas de los proveedores y a los límites de la validación

Un proveedor de salas modulares puede demostrar la construcción de los paneles, los datos de rendimiento de las FFU y la idoneidad de los materiales para el lavado a presión. Lo que no puede aportar es evidencia de que la sala, tal y como se instale en un emplazamiento concreto, cumpla los requisitos de calidad con respecto a los cuales el equipo de control de calidad llevará a cabo la calificación. Esa laguna es precisamente donde deben plantearse las preguntas sobre los límites de la validación antes de la compra, y no durante la inspección de calidad (IQ).

Esta discrepancia se pone de manifiesto con mayor claridad cuando coexisten los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (GMP) y de biocontención. Un perfil de presión en cascada —necesario para la separación por grados de GMP— se extiende hacia el exterior desde la zona más limpia. La contención BSL-2 requiere un flujo de aire hacia el interior, que aspire aire del pasillo hacia la zona de contención. Estos dos requisitos son opuestos en cuanto a la dirección, y la geometría de una sala modular no puede resolver el conflicto por sí sola. El diseño debe abordarlo de forma explícita, y el proveedor debe poder demostrar cómo.

El nivel BSL-3 agrava aún más esta situación. Los dos escalones de la puerta hacia el interior y los requisitos más estrictos de presión negativa hacen que resulte mucho más difícil mantener una cascada de presión GMP hacia el exterior que sea significativa. La complejidad de los límites de validación en este escenario no es un problema que competa al proveedor, sino un problema de diseño que debe resolverse antes de definir las especificaciones de la sala, y que requiere un acuerdo documentado entre los departamentos de ingeniería, bioseguridad y control de calidad.

La norma ISO 14644-4:2022 ofrece un marco para el diseño, la construcción y la cualificación de la puesta en marcha de salas blancas que resulta relevante en este contexto, no como una norma que regule la dirección del flujo de aire de contención, sino como referencia sobre cuál debe ser el alcance de las pruebas de puesta en servicio y cualificación. Cuando las cuestiones relativas a los límites de validación no estén resueltas en el momento de contratar al proveedor, la realización de pruebas según ese marco pondrá de manifiesto las deficiencias, pero en una fase del proyecto en la que la corrección resulta costosa. El mejor uso que se le puede dar a la norma es como lista de comprobación previa a la especificación, no como diagnóstico posterior a la instalación.

Riesgo de incumplimiento derivado de considerar los módulos como soluciones de buenas prácticas de fabricación (GMP) independientes

El patrón de fallos es siempre el mismo: se adquiere una sala modular con paneles, unidades de tratamiento de aire (FFU) y un conducto de paso, se instala la estructura y, a continuación, el equipo de control de calidad pregunta quién es el responsable del protocolo de cualificación. Nadie tiene una respuesta clara. No se ha redactado la estrategia de control de la contaminación. No se ha comprobado que el equilibrado del sistema de climatización cumpla con los requisitos de presión de la sala. No se ha asignado a nadie la responsabilidad de los procedimientos operativos estándar (SOP) relativos a la limpieza, el vestuario y los procedimientos de transferencia. La sala no puede darse por apta.

No se trata de un fallo del formato de construcción modular en sí. Se trata de un fallo en la definición del alcance en la fase de adquisición. Un paquete modular de salas agiliza la entrega de la distribución; no reduce en absoluto el trabajo de cumplimiento normativo que viene después. La integración del sistema CCS, el equilibrado de la climatización, los protocolos de homologación y los procedimientos operativos no son elementos que deba entregar el proveedor, sino responsabilidades de la obra que deben asignarse antes de realizar la compra, no después de que la sala haya sido entregada.

La brecha en la integración de los sistemas de climatización es donde esto suele ponerse de manifiesto con mayor frecuencia en la práctica. Una unidad modular de sala con recirculación interna sigue dependiendo del aire de reposición suministrado in situ, de las conexiones de extracción y de la gestión del diferencial de presión a través de los límites de la sala. Si el alcance del contratista de climatización no incluye la puesta en marcha de esas conexiones de acuerdo con los requisitos de cascada de presión de la sala, y si nadie ha confirmado quién se encarga de equilibrarlas y documentar el resultado, entonces la validación de la cascada de flujo de aire no está respaldada, independientemente de la calidad de fabricación de los paneles.

La coordinación multidisciplinar —entre ingeniería, control de calidad y el contratista de EPC o de climatización— no es un requisito normativo, pero sí una condición de justificación. Cuando un inspector pregunte cómo se validó la estrategia de control de la contaminación en relación con la sala instalada, la respuesta debe remontarse a la intención del diseño, los registros de puesta en servicio y los datos de cualificación. Un paquete modular de sala entregado sin esa cadena de responsabilidad deja un vacío que resulta difícil de subsanar a posteriori. Para los equipos que se ocupan de los requisitos de documentación en esta fase, una revisión detallada de Responsabilidades en materia de documentación y validación de los equipos de salas blancas conformes con las buenas prácticas de fabricación (GMP) puede ayudar a aclarar qué registros corresponden al proveedor y cuáles deben ser generados por la sede.

El disparador de compra se activa una vez que se hayan fijado la calificación, el flujo y el titular del documento

Una compra prematura —antes de que se hayan acordado el nivel de calidad, la arquitectura del flujo de aire, los requisitos de contención y la titularidad de la documentación— no ahorra tiempo al proyecto. Da lugar a equipos incompatibles y a límites de validación sin resolver que se hacen evidentes durante la puesta en marcha, cuando el coste de la corrección es mayor.

Los cuatro requisitos que deben resolverse antes de emitir una orden de compra son interdependientes. El grado determina la dirección del flujo de aire y la lógica de segregación. La arquitectura del flujo de aire determina los requisitos de integración del sistema de climatización y el alcance del mantenimiento de los filtros. Los requisitos de contención determinan si la dirección del flujo de aire puede resolverse siquiera dentro de un diseño en cascada estándar conforme a las buenas prácticas de fabricación (GMP). Y la titularidad de la documentación determina si la cualificación, el CCS y los procedimientos operativos estándar (SOP) de los que depende la sala cuentan con una persona responsable designada.

La asignación del responsable del documento no es una obligación del proveedor. Ningún fabricante de salas modulares puede determinar quién, dentro de la organización del comprador o del acuerdo EPC, es responsable de redactar los protocolos de cualificación o de mantener la estrategia de control de la contaminación. Se trata de una decisión de planificación que el comprador debe tomar internamente. Dejar esta cuestión sin resolver significa que la sala puede estar físicamente terminada y, aun así, no poder pasar a la fase de cualificación operativa (OQ) porque el protocolo carece de responsable.

La implicación práctica es que la decisión de compra actúa como un hito que fija el alcance. Una vez que se encarga la sala modular con unas especificaciones fijas, los cambios en los requisitos de grado, la arquitectura del flujo de aire o los límites de la sala se convierten en modificaciones estructurales, y no en revisiones documentales. Los equipos que aprovechan el periodo previo a la compra para confirmar estos cuatro requisitos reducen la probabilidad de que haya que volver a trabajar en la fase de puesta en servicio y proporcionan al departamento de control de calidad una base de calificación defendible antes de que se redacte el primer protocolo.

Un formato de sala modular agiliza la entrega física de un entorno controlado, pero no agiliza las tareas de cumplimiento normativo que lo rodean. El alcance del equipamiento puede integrarse correctamente y entregarse de forma eficiente, mientras que las instalaciones siguen sin poder poner en funcionamiento la sala porque aún no se han asignado el sistema de control de gases (CCS), el equilibrado del sistema de climatización (HVAC), los protocolos de cualificación ni los procedimientos operativos estándar (SOP). La distinción entre lo que entrega el proveedor y lo que realmente requiere la preparación para las buenas prácticas de fabricación (GMP) es el límite que los equipos de proyecto deben definir antes de contratar a cualquier proveedor.

Antes de proceder a la adquisición, comprueba que la relación de nivel entre todos los espacios adyacentes sea fija, que la arquitectura del flujo de aire se haya elegido en función de los requisitos de nivel y contención, y no únicamente en función del coste de inversión, y que exista un responsable designado para cada documento de homologación y de funcionamiento del que dependa la sala. Si no se cumplen estas condiciones, el formato modular acelerará la entrega de una estructura que el departamento de control de calidad no podrá dar por buena.

Preguntas frecuentes

P: ¿Qué ocurre si los requisitos de calidad GMP cambian después de que ya se haya encargado la sala modular con unas especificaciones fijas?
R: Un cambio de clase tras la compra se convierte en un problema estructural, no en una simple revisión documental. Dado que la clase determina la dirección del flujo de aire, las etapas de la cascada de presión y la geometría de la sala, una reasignación —por ejemplo, de la clase C a la clase B— puede requerir cambios en la disposición de los paneles, etapas adicionales de antesala y una nueva calificación de todos los espacios adyacentes. El formato modular no mitiga esa consecuencia. Por eso es imprescindible fijar la relación entre los grados de todos los espacios adyacentes antes de emitir una orden de compra, y no ajustarla durante la puesta en servicio.

P: Si una instalación ya cuenta con un sistema de climatización adecuado, ¿se reducen así los aspectos que hay que resolver antes de especificar la sala modular?
R: No de forma significativa. Un sistema de climatización ya existente establece la capacidad disponible de aire de reposición y de extracción, pero no cumple automáticamente los requisitos de gestión del diferencial de presión a través de los límites de la sala modular. Aún así, es necesario que alguien confirme que el alcance de la puesta en servicio del contratista de climatización cubre explícitamente el equilibrado de esas conexiones en función de la cascada de presión de la sala, y que los resultados se documenten de forma que el control de calidad pueda validarlos. Sin esa confirmación por escrito antes de la contratación, la brecha de integración de la climatización sigue abierta, independientemente de la capacidad del sistema existente.

P: ¿Es el diseño de flujo de aire de recirculación siempre la opción más adecuada para la fabricación de productos farmacéuticos de alta calidad, o hay situaciones en las que el flujo de un solo paso resulta aceptable?
R: El sistema de paso único suele limitarse a zonas de apoyo de menor grado, como el grado D. Para la fabricación de grado B o C, los requisitos en cuanto a índices de renovación de aire, fiabilidad de la cascada de presión y control de partículas que exigen los organismos reguladores y la norma ISO 14644-4:2022 se mantienen de forma más constante con una arquitectura de recirculación. El menor coste de inversión del sistema de paso único supone una ventaja real, pero debe evaluarse en función de la idoneidad para el grado y la carga del filtro a largo plazo, en lugar de tratarse como una decisión de coste neutra. Optar por el sistema de paso único para una aplicación de grado superior con el fin de reducir el gasto inicial conlleva el riesgo de contar con una arquitectura de flujo de aire que no pueda cumplir los requisitos de homologación.

P: Una vez instalada la sala modular y equilibrado el sistema de climatización, ¿cuál es el siguiente paso inmediato antes de que el departamento de control de calidad pueda iniciar la cualificación?
R: La estrategia de control de la contaminación debe estar documentada y asignada antes de que se puedan redactar los protocolos de cualificación. La IQ, la OQ y la PQ deben poder remontarse a una estrategia de control de la contaminación (CCS) que asigne la responsabilidad de la limpieza, el vestuario, los procedimientos de transferencia y la monitorización ambiental. Si no se ha designado a ningún responsable de dichos documentos durante la fase de planificación previa a la adquisición, la sala estará físicamente terminada, pero no podrá pasar a la fase de OQ, ya que no hay un autor del protocolo ni un documento de referencia aprobado con el que realizar la cualificación. El anexo 15 del volumen 4 de EudraLex es la referencia pertinente sobre lo que debe demostrar dicha cadena de cualificación.

P: ¿La complejidad que supone combinar los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (GMP) y de biocontención hace que un formato modular resulte poco práctico, o sigue siendo un enfoque viable?
R: Un formato modular sigue siendo viable para entornos combinados de GMP y BSL-2, pero solo si el conflicto relativo a la dirección del flujo de aire se resuelve de forma explícita en el diseño antes de que se especifique la sala, y no se gestiona posteriormente mediante ajustes durante la puesta en servicio. La disposición de tres antesalas con un fregadero específico es una solución documentada a ese conflicto. Cuando se trata de BSL-3, los requisitos de presión negativa hacen que la cascada de GMP hacia el exterior sea mucho más difícil de mantener, y la complejidad de los límites de validación aumenta hasta tal punto que los departamentos de ingeniería, bioseguridad y control de calidad deben llegar a un acuerdo documentado antes de que se redacte el pliego de condiciones de cualquier proveedor. La estructura modular no puede sustituir a esa resolución de diseño previa.