Na quinta-feira passada, recebi uma ligação em pânico de um gerente de qualidade de uma unidade de biotecnologia em Cingapura. Sua estratégia de contenção para uma nova linha de produção de citotóxicos acabara de ser sinalizada durante uma auditoria pré-GMP e, sinceramente, toda a situação estava uma bagunça. Eles haviam especificado seus sistemas de filtragem bag-in-bag-out com base no que funcionava em sua instalação anterior, mas - reviravolta no enredo - os requisitos de manuseio de ar eram completamente diferentes desta vez. Esse é o aspecto das aplicações BIBO farmacêuticas que me deixa louco: o que funciona muito bem em uma configuração de fabricação estéril pode ser totalmente errado em outra.

Há cerca de quinze anos venho lidando com contenção de salas limpas, principalmente em ambientes farmacêuticos e de biotecnologia na região Ásia-Pacífico, e os sistemas BIBO ainda me surpreendem. Não de uma forma ruim - na verdade, eles são uma das minhas soluções preferidas quando estamos lidando com materiais perigosos ou APIs de alta potência. Mas o número de vezes que os vi especificados de forma inadequada ou (pior) com manutenção incorreta? Sinceramente, é irritante.

Por que os sistemas BIBO são mais importantes do que você imagina

A questão das salas limpas farmacêuticas é que você está constantemente equilibrando duas necessidades concorrentes. Você precisa de níveis insanos de filtragem de ar para proteger seu produto contra contaminação, mas também precisa proteger seus operadores e o meio ambiente de qualquer coisa desagradável que esteja fabricando. As trocas padrão de HEPA não são suficientes quando se está lidando com compostos citotóxicos ou patógenos vivos.

É aí que entram os sistemas bag-in-bag-out, e eles são bastante inteligentes quando você pensa nisso. O filtro HEPA ou ULPA usado é selado dentro de sacos de contenção antes e depois da remoção, de modo que você nunca expõe ninguém ao meio filtrante contaminado. Parece simples, certo? Mas já vi muitas trocas de filtro malfeitas para saber que a execução é tudo.

Lembro-me de um incidente (provavelmente não deveria compartilhá-lo, mas, de qualquer forma) em uma fábrica de produtos farmacêuticos em Penang, onde eles instalaram um compartimento BIBO em sua exaustão de produção primária. Um sistema bonito, filtros selados em gel adequados, tudo. Mas ninguém havia treinado a equipe de manutenção sobre a sequência de vedação das bolsas. Durante a primeira troca de filtro, eles comprometeram a bolsa interna ao tentar remover a estrutura do filtro. Tivemos que interromper a produção para descontaminação, e o atraso na validação custou-lhes quase duas semanas de tempo de fabricação.

Isso realmente me mostrou que o equipamento BIBO não se trata apenas de comprar o hardware certo - trata-se de toda a estratégia de controle de contaminação.

Os aplicativos do mundo real (onde eu realmente uso essas coisas)

Em minha experiência de trabalho com instalações de fabricação estéreis, há basicamente quatro cenários em que não considero nada além de uma configuração BIBO adequada:

Áreas de produção de alta contenção: Quando se fabrica APIs de alta potência ou se manipula materiais citotóxicos, simplesmente não há outra maneira de trocar os filtros com segurança. Trabalhei em instalações para a produção de medicamentos oncológicos em que o OEL (limite de exposição ocupacional) era tão baixo que até mesmo a exposição microscópica ao meio filtrante era inaceitável. Os sistemas BIBO de sala limpa farmacêutica que instalamos tinham configurações de saco duplo com monitoramento contínuo do ar durante a troca. Excesso de trabalho? Talvez. Mas era isso que a conformidade com as BPF exigia e, sinceramente, eu dormia melhor sabendo que os operadores estavam protegidos.

Exaustores dos laboratórios BSL-3 e BSL-4: Olhe, não trabalho com instalações BSL-4 com frequência (graças a Deus), mas já trabalhei em vários laboratórios de biotecnologia BSL-3 e os requisitos de contenção não são brincadeira. Você está exaurindo ar que está potencialmente contaminado com patógenos viáveis. Os compartimentos de filtro padrão simplesmente não são suficientes do ponto de vista da biossegurança. A abordagem bag-in-bag-out significa que o filtro contaminado nunca vê o ar ambiente durante a remoção.

Exaustão de AHU de sala limpa em linhas de enchimento estéreis: Às vezes, essa questão surpreende as pessoas. Mesmo em salas limpas de pressão positiva, a filtragem da exaustão é fundamental. Se estiver executando operações de envase asséptico, os filtros HEPA de exaustão coletam todas as partículas e possíveis contaminações microbianas que saem da sala. Quando esses filtros precisam ser trocados (e acredite em mim, em climas úmidos como o do Sudeste Asiático, a vida útil dos filtros pode ser menor do que o esperado), você não quer correr o risco de liberar isso de volta para a sua instalação.

Isoladores de manuseio e distribuição de pó: As operações com pós farmacêuticos são difíceis para os filtros - você tem problemas de carga muito mais rapidamente do que nos processos líquidos. Especifiquei soluções de contenção BIBO para biotecnologia para provavelmente uma dúzia de salas de distribuição de pó, e a capacidade de trocar com segurança filtros muito carregados sem expor os operadores à poeira de API é enorme.

O que realmente importa na escolha do equipamento BIBO

Pode me chamar de antiquado, mas eu ainda começo todas as especificações do BIBO farmacêutico perguntando sobre a frequência real de troca. Já vi muitas instalações projetarem sistemas em excesso porque não pensaram na vida útil do filtro. Se você estiver trocando os filtros a cada três meses devido à alta carga de partículas, precisará de um sistema que seja honestamente fácil de operar - não uma configuração complexa de porta dupla que leve uma hora por filtro.

O projeto do alojamento é muito mais importante do que as pessoas imaginam. Prefiro projetos de câmara dividida em que a insuflação e a vedação da bolsa ocorrem em uma zona separada do compartimento real do filtro. (Tive uma experiência ruim anos atrás com um sistema de câmara única em que a bolsa ficou presa na estrutura do filtro e não foi possível obter uma vedação adequada. Esse foi um procedimento de descontaminação divertido... não).

A qualidade da bolsa é onde as instalações tentam barateare isso sempre me incomoda. Você está especificando filtros HEPA de grau farmacêutico, às vezes ULPA, se estiver em um ambiente ISO 5, mas alguém da área de compras pede os sacos de contenção de menor custo que encontrar. Essas bolsas precisam suportar o estresse físico da remoção do filtro, manter a integridade da vedação e, às vezes, lidar com agentes de descontaminação, como o vapor de peróxido de hidrogênio. A economia nesse caso é uma questão de centavo por centavo.

Monitoramento e indicação de filtros deve ser integrado, não uma reflexão tardia. Minha configuração preferida inclui o monitoramento da pressão diferencial em todo o filtro e pré-alarmes quando se aproxima a hora da troca. Isso lhe dá tempo para programar a manutenção em vez de lidar com trocas de filtro de emergência durante a produção.

As dores de cabeça da instalação sobre as quais ninguém fala

Muito bem, vamos falar de fato sobre a instalação e a validação desses sistemas. Não se trata apenas de aparafusar um invólucro em seu duto e considerá-lo pronto.

Requisitos de espaço sempre parecem surpreender as instalações. As carcaças BIBO são mais volumosas do que as carcaças de filtro padrão por causa das câmaras de vedação dos sacos. Tive que reprojetar completamente as salas de AHU porque o equipamento não cabia fisicamente no espaço que havia sido alocado. Agora sempre faço pesquisas no local antes de finalizar as especificações do equipamento - aprendi essa lição da maneira mais difícil.

Conexões de dutos precisam lidar com a queda de pressão no sistema BIBO, que normalmente é maior do que a dos gabinetes padrão. Em uma instalação, o ventilador de exaustão existente não conseguiu superar a resistência adicional e tivemos que adaptar um ventilador de maior capacidade. Isso acrescentou três semanas ao cronograma e provavelmente $15.000 ao orçamento. Não foram conversas divertidas com o gerente de projeto.

Requisitos de validação para aplicações BIBO em conformidade com GMP pode ser intenso. Não se trata apenas de fazer o teste padrão de vazamento HEPA - é preciso validar o processo de vedação da bolsa, demonstrar que a contenção é mantida durante a troca do filtro e, muitas vezes, realizar testes de desafio com materiais substitutos. Em uma instalação farmacêutica na Índia, o protocolo de validação tinha 47 páginas e levou quase um mês para ser concluído. Foi um exagero? Provavelmente. Era o que o auditor regulatório queria ver? Com certeza.

Considerações regionais (porque a região Ásia-Pacífico é diferente)

Trabalhando principalmente nessa região, há alguns desafios específicos que merecem ser mencionados. Umidade é meu inimigo constante. A alta umidade ambiente afeta o desempenho do filtro e pode reduzir a vida útil do filtro, principalmente com a mídia HEPA. Sempre recomendo o controle de umidade antes dos sistemas BIBO em climas tropicais - economiza dinheiro a longo prazo, embora aumente o custo inicial.

Filtrar remessa e disponibilidade pode ser complicado. A maioria dos filtros bag-in-bag-out de grau farmacêutico é fabricada na Europa ou na América do Norte, portanto, os prazos de entrega podem ser de 8 a 12 semanas. Já vi instalações enfrentarem problemas porque não planejaram longos prazos de entrega e os filtros falharam enquanto aguardavam as substituições. Façam um estoque de peças sobressalentes essenciais, pessoal.

Conhecimento local para manutenção varia significativamente. Nos principais centros de produção, como Cingapura ou Xangai, não há problema em encontrar técnicos que entendam os sistemas BIBO. Mas em mercados secundários? Talvez seja necessário trazer especialistas ou investir pesadamente no treinamento de sua própria equipe.

O que eu gostaria que mais pessoas entendessem

A maior concepção errônea sobre o equipamento BIBO de fabricação estéril é que se trata de uma tecnologia do tipo "configure e esqueça". Não é assim. Esses sistemas precisam de inspeção regular, gerenciamento de estoque de bolsas e atualização do treinamento do operador. Já prestei consultoria para instalações em que o sistema BIBO foi perfeitamente instalado, mas, três anos depois, as práticas de manutenção se tornaram desleixadas e eles estavam basicamente fazendo as coisas sem os protocolos de contenção adequados.

Além disso - e isso provavelmente é controverso - nem toda sala limpa farmacêutica precisa da filtragem BIBO. Já convenci clientes a não utilizarem sistemas BIBO quando os requisitos de contenção não justificavam a complexidade e o custo adicionais. Às vezes, um procedimento de troca de pressão negativa adequadamente projetado com o EPI apropriado é suficiente. Os sistemas BIBO devem resolver um problema específico de contenção, e não apenas ser uma caixa de seleção em uma lista de instalações.

Concluindo

Veja bem, as aplicações de BIBO farmacêutico não são o tópico mais empolgante no projeto de salas limpas, mas são essenciais quando você precisa delas. Se estiver manuseando materiais perigosos, lidando com compostos de alta potência ou trabalhando em ambientes de biossegurança de alta contenção, invista em sistemas bag-in-bag-out adequados e - igualmente importante - no treinamento e nos procedimentos para usá-los corretamente.

Aquela unidade de biotecnologia em Cingapura que mencionei no início? Nós os ajudamos com um sistema BIBO devidamente especificado em sua linha de produção de citotóxicos, passamos dois dias treinando a equipe de manutenção sobre os procedimentos de troca e eles foram aprovados na auditoria de GMP sem problemas. Às vezes, basta reservar um tempo para fazer a contenção desde o início.

E, sinceramente? É isso que me faz voltar a esse trabalho. Quando um sistema bem projetado protege tanto a qualidade do produto quanto a segurança do operador, isso é muito satisfatório. Mesmo que a papelada de validação me deixe um pouco louco.