Команды закупщиков, составляющие спецификацию шкафа на основе каталога поставщика, а не на основе схемы микробиологического рабочего процесса, обычно выясняют при установке, а не при покупке, что ширина внутренней расстановки не позволяет одновременно работать со средами, пластинами и отходами без нарушения асептической дисциплины на рабочем месте. Это единственное упущение усугубляет ситуацию: когда начинается аудит чистоты, внутренние приспособления и сервисные отверстия, которые выглядели приемлемыми в рекламных проспектах, оказываются трудно поддающимися дезинфекции, и риск загрязнения возникает во время экологического мониторинга или проверки GMP, а не во время проверки закупок. Два параметра шкафа - высота открывания створок и установленные на заводе аксессуары - не могут быть экономически выгодно скорректированы после поставки, однако оба эти параметра регулярно рассматриваются как детали, которые нужно доработать позже. Суждения, приведенные в этой статье, помогут спецификатору определить, какие параметры шкафа должны быть заморожены до утверждения поставщиком, какие проверки должны быть проведены до заказа на поставку, а какие пороги квалификации должны быть прописаны в протоколе, а не подразумеваться в качестве обязанностей поставщика.

Какие микробиологические рабочие процессы должны быть прописаны в шкафу URS

URS полезен лишь настолько, насколько полезен анализ рабочего процесса, лежащий в его основе. Шкаф, указанный по номеру модели и номинальным внешним размерам, удовлетворит требованиям документации по закупкам, не гарантируя, что внутренняя рабочая зона поддерживает фактическую последовательность операций - подготовку носителей, перенос пластин, укладку образцов и удаление отходов - выполняемых одновременно во время типичной сессии.

Ширина внутреннего пространства - самый четкий критерий планирования, который можно получить из схемы рабочего процесса, а не из брошюры о продукции. Шкаф с внешним размером 100 см может иметь только 900 мм полезной внутренней ширины, если учесть воздуховоды и допуски на боковины; если в соответствии со схемой рабочего процесса требуется одновременное размещение медиаконтейнеров, открытых тарелок и маркированного контейнера для мусора, этот внутренний размер может не обеспечить надежную поддержку всех трех элементов, не заставляя предметы выходить за пределы защищенной рабочей зоны. Составление URS на основе наблюдаемых требований к постановке, а не предполагаемых наружных размеров, позволяет устранить это несоответствие до выбора поставщика, а не после установки.

Помимо ширины постановки, URS должна определять каждый этап асептической обработки по типу и последовательности: какие операции связаны с открытыми сосудами, какие требуют манипуляций с поверхностями пробок или мембран, происходит ли разведение пластин и наливание среды в один и тот же сеанс, и какие этапы очистки приходятся на промежуток между ними. В результате составления карты процесса определяется необходимая геометрия доступа к створкам, типы поверхностей, которые будут контактировать с дезинфицирующими средствами, принадлежности, которые должны оставаться в камере во время работы, и вертикальный зазор, необходимый для самого высокого предмета, обычно используемого в данном рабочем процессе. Принцип ICH Q10, предусматривающий документирование критически важных для качества процессов в качестве основы для требований к оборудованию, поддерживает именно такой подход - спецификация шкафа является результатом документированного рабочего процесса, а не отправной точкой.

Классификация помещений также является исходным материалом URS, а не второстепенной задачей. Шкаф, работающий в засекреченной фоновой среде, предъявляет требования к интеграции - управление перепадом давления, совместимость с одеждой персонала, взаимодействие с системой отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха в помещении, - которые могут повлиять на размещение шкафа, выбор рециркуляционной или канальной вытяжки и практичность доступа для регулярной очистки. Внесение этих ограничений в URS до привлечения поставщика позволяет избежать дрейфа объема, когда поставщики предлагают конфигурации, оптимизированные для несекретных лабораторных условий.

Как обработка образцов и химия для очистки определяют технические характеристики

Выбор материала поверхности кажется второстепенным решением до тех пор, пока стандартный режим дезинфекции в лаборатории не начнет взаимодействовать с внутренним пространством шкафа во время рутинной работы. В этот момент то, что казалось эстетическим или экономическим предпочтением, превращается в проблему чистоты и жизненного цикла, которую трудно и дорого исправить в квалифицированном, установленном устройстве.

Практический компромисс заключается в выборе между внутренней отделкой из нержавеющей стали 304, которая обеспечивает хорошо зарекомендовавшую себя, широко документированную химическую стойкость, и фирменными покрытиями, продающимися под различными торговыми марками. Следствием недооценки этого выбора является деградация поверхности: спорицидные средства, составы на основе IPA и окисляющие дезинфицирующие средства, используемые в фармацевтических микробиологических лабораториях, предъявляют различные требования к внутренним поверхностям, и отделка, устойчивая к одному химическому составу, может оказаться ненадежной для другого. Прежде чем выбрать покрытие для внутренней отделки, запросите у производителя данные о химической стойкости конкретных дезинфицирующих средств, используемых в лаборатории, а не общие заявления о совместимости, и оцените эти данные в сравнении с полным циклом очистки, а не только с наиболее распространенным средством.

Стоит обратить внимание на одно практическое последствие: деградация поверхности в интерьере с покрытием не всегда видна сразу. Деградация на ранней стадии может проявляться в виде микроточечных повреждений или обесцвечивания, которые проходят визуальный осмотр при обычной очистке, но создают неровности поверхности, которые со временем становятся причиной загрязнения. Включение требования к материалу поверхности в URS - включая пункт, требующий от поставщика подтвердить совместимость с дезинфицирующим средством документально - делает это проверяемым критерием закупки, а не открытием после установки.

Подробнее о материалах и поверхностях, влияющих на долговременную работу шкафа, читайте в разделе Шкафы биологической безопасности класса II: Исчерпывающее руководство Рассматриваются переменные конструкции шкафа, которые влияют на принятие решений о чистоте.

Какие проверки GMP и чистоты должны быть проведены до PO

К моменту выдачи заказа на поставку две категории проверок уже должны быть закрыты: проверка базовой сертификации и внутренний аудит крепежа. Если оставить любую из этих категорий на проверку после поставки, то шкаф будет занимать площадь и занимать квалификационные ресурсы еще до того, как будет выявлена потенциально дисквалифицирующая проблема.

Сертификация на базовом уровне - более простая проверка. Сертификаты NSF/ANSI 49, UL и CE представляют собой уровень производительности и безопасности для шкафов биобезопасности, используемых в фармацевтике. Отсутствие этих сертификатов в документации поставщика является дисквалифицирующим условием - не потому, что какой-либо фармацевтический регуляторный орган напрямую требует наличия этих знаков, а потому, что шкаф, не прошедший независимых испытаний на соответствие этим стандартам, не дает системе качества ничего, на что можно было бы сослаться в качестве доказательства эффективности защиты. Убедитесь, что сертификация относится к конкретной модели и конфигурации, а не к обозначению семейства, которое может охватывать различные конфигурации.

Аудит конструкции приспособлений и портов требует более тщательного анализа. Система контроля загрязнения в Приложении 1 к EU GMP устанавливает, что конструкция оборудования должна поддерживать возможность эффективной очистки и санитарной обработки; применение этого принципа на этапе, предшествующем выдаче разрешений, означает физическое изучение - в идеале с помощью чертежей, а лучше с помощью демонстрационного блока или осмотра демонстрационного зала - внутренней геометрии отверстий для сервисных приспособлений, отверстий на боковых панелях и стыков рабочих поверхностей. Вопрос не в том, выглядят ли эти элементы чистыми на фотографии, а в том, может ли оператор в стандартной одежде добраться до них, смочить, протереть и убедиться в их чистоте во время обычного цикла санитарной обработки.

Полезная проверка перед заказом - попросить поставщика провести процедуру санитарной обработки каждого внутреннего приспособления под наблюдением представителя лаборатории. Если какое-либо приспособление требует доступа к инструментам, разборки или неудобного положения руки, которое невозможно воспроизвести в условиях установленного помещения, это риск загрязнения, который необходимо задокументировать и устранить до подписания заказа, а не исправление, которое необходимо запланировать после квалификации.

Какие детали внутренней компоновки создают проблемы при ежедневном использовании после установки

Проблемы с внутренней компоновкой редко встречаются в литературе производителя. Они появляются на второй неделе регулярного использования, когда операторы начинают работать с приспособлениями, прерывающими рабочий процесс, или во время проверки чистоты, когда тампон не может добраться до стыка поверхностей, не предусмотренного конструкцией шкафа.

Высота открывания створки - это внутренний размер, который с наибольшей вероятностью может создать неустранимую проблему при ежедневном использовании. Высота рабочего проема шкафа - 20,3 см (8 дюймов) или 25,4 см (10 дюймов) - является фиксированной конструктивной величиной, определяемой при изготовлении и не регулируемой при установке. Практические последствия несоответствия высоты створки - это не только неудобства для оператора, но и вынужденное положение рук, нарушающее асептическую технику, или невозможность установки в защищенной зоне стандартного оборудования, например высоких пипеток, штативов для образцов или контейнеров для сред. Определите самый высокий элемент оборудования, обычно используемый в планируемом рабочем процессе, и проверьте расстояние между проемами до заказа шкафа, а не после его поставки.

Внутренние организационные системы - приспособления, предназначенные для прокладки кабелей, трубок или аксессуаров через стенки с отрицательным давлением или встроенные боковые каналы, - представляют собой другой, но связанный с этим риск. Преимущества рабочего процесса могут быть реальными, но последствия для чистоты полностью зависят от геометрии приспособления и площади поверхности, которую оно создает внутри камеры. Сложные внутренние каналы и многоповерхностные соединения могут усложнить рутинную санитарную обработку и создать эргономичные узкие места при работе со средами; риск не гарантирован, но он достаточно распространен, чтобы каждое приспособление-органайзер оценивалось индивидуально с учетом метода очистки в лаборатории во время предварительного анализа заявки, а не принималось на основании описания продукта.

Для получения рекомендаций по регулярной очистке и техническому обслуживанию, которые напрямую связаны с этими решениями по внутренней компоновке, Обслуживание кабинета биологической безопасности: Лучшие практики обеспечивает практический контекст обслуживания.

Как следует распределять SAT FAT и квалификационные ожидания

Наиболее оправданным подходом к разделению FAT/SAT является внесение разделения в URS до привлечения поставщика, поскольку поставщики заполнят неопределенное пространство своими собственными стандартными протоколами, которые оптимизированы для подтверждения того, что шкаф покинул завод в рабочем состоянии, а не для подтверждения того, что он соответствует требованиям конкретного фармацевтического процесса на объекте.

Заводские приемочные испытания должны подтвердить, что шкаф изготовлен в соответствии со спецификацией: параметры воздушного потока, целостность HEPA-фильтра, функции сигнализации, поведение блокировки створок и все установленные на заводе аксессуары работают. Эффективность фильтра - это параметр, который чаще всего оставляют на усмотрение поставщика, но это не так. Запишите в квалификационный протокол в качестве явного порога приемки минимальную эффективность 99,995% при MPPS - производительность HEPA H14 по стандарту EN 1822. Это не универсальное требование фармацевтического законодательства, но это измеряемый, цитируемый порог эффективности, который дает аудиторам возможность защищать себя во время SAT и плановой ресертификации. Шкаф, который проходит заводские испытания без установленного на месте критерия эффективности, не дает системе качества ничего, от чего можно было бы защититься во время последующей проверки.

Приемочные испытания на объекте должны подтвердить, что шкаф работает с теми же параметрами в установленных на объекте условиях: перепады давления в помещении, нагрузка на персонал в фоновой среде и интеграция с системой отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха в помещении. Равномерность воздушного потока, скорость нисходящего потока и скорость притока должны быть измерены на месте, а не предполагается, что они соответствуют заводским показаниям. Проверку срабатывания сигнализации и целостности HEPA следует повторить на месте, поскольку транспортировка, обработка и установка могут повлиять на посадочные места фильтра и соединения воздуховодов таким образом, что их невозможно обнаружить без проверки на месте.

ICH Q10 поддерживает принцип, согласно которому соглашения о качестве поставщика должны четко документировать, кто отвечает за какие виды квалификационной деятельности; применение этого принципа в данном случае означает, что граница FAT/SAT должна быть указана в соглашении о качестве поставщика до выдачи заказа на поставку, а не обсуждаться после поставки. Разделение - это критерий планирования, и окно для его определения закрывается после подписания заказа на поставку.

Какие пункты технического задания необходимо утвердить до одобрения поставщика?

Некоторые технические решения можно пересмотреть после привлечения поставщика — например, процедуры очистки, обучение операторов, организация подготовки оборудования к эксплуатации, — но два из них пересмотреть невозможно, и отношение к ним как к корректируемым деталям является одной из наиболее распространенных и дорогостоящих ошибок при закупке фармацевтического оборудования.

Высота проёма створки должна быть окончательно определена до получения одобрения поставщика, поскольку это фиксированный производственный размер. Возможность внесения изменений на месте отсутствует. Шкаф, поставленный с неправильной высотой проёма, либо требует замены, либо вынуждает вносить постоянные изменения в рабочий процесс, что ставит под угрозу соблюдение асептики или эргономику работы оператора. Данное решение должно быть закреплено в техническом задании (URS) в качестве чётко сформулированного, не подлежащего обсуждению требования, привязанного к самому высокому элементу на схеме рабочего процесса.

Заводские аксессуары — УФ-лампы, регулируемые подставки, подлокотники, системы прокладки кабелей — также должны быть зафиксированы в технических условиях, а не выбираться после поставки. Эти элементы становятся частью установленной и аттестованной рабочей зоны; их добавление после монтажа часто требует нестандартных модификаций на месте, которые выходят за рамки поддержки производителя в области аттестации установки, что приводит к нарушению требований аттестации. В техническом задании (URS) должен быть приведён окончательный перечень аксессуаров, а не обозначения типа “рекомендуемые” или “дополнительные”, которые оставляют решение открытым до утверждения поставщиком.

Практическим методом, способствующим такому «замораживанию», является требование к поставщикам в письменной форме подтвердить, какие элементы технического задания фиксируются на этапе производства, а какие могут быть изменены после размещения заказа. Такое подтверждение заставляет обсудить эти вопросы до оформления заказа, а не во время монтажа, и дает группе по качеству документальное обоснование для решений о «замораживании». Если поставщик не может в письменной форме подтвердить, какие элементы не подлежат изменению, это является сигналом о риске в сфере закупок, который следует тщательно изучить перед утверждением заказа.

Для команд, рассматривающих варианты шкафов на этапе разработки технического задания, Кабинет биологической безопасности Ассортимент продукции содержит данные о конфигурации, которые можно сверить с требованиями URS при сравнении поставщиков.

Общая для всех этих разделов схема неудач в сфере закупок заключается в следующем: решения, которые на этапе разработки технического задания кажутся второстепенными деталями, после установки превращаются в структурные ограничения, и единственный надежный момент для их исправления — это период до подписания заказа на поставку. Ширина внутренних полок, химический состав материалов поверхности, возможность очистки крепежных элементов, размер проёма створки и конфигурация фурнитуры — каждый из этих факторов влечёт за собой последствия на последующих этапах: при квалификации, в ходе повседневной эксплуатации или во время аудита GMP, которые трудно и зачастую дорого устранять после того, как шкаф уже установлен и начался процесс квалификации.

Перед выдачей разрешения поставщику убедитесь, что в URS в качестве явных и поддающихся проверке критериев приемки указаны: минимальный порог эффективности фильтрации, необходимые доказательства совместимости конкретного материала поверхности с дезинфицирующими средствами, точная высота открытия створки, связанная с требованиями к свободному пространству для оборудования в рамках рабочего процесса, а также полный перечень заводских аксессуаров. Любой элемент технических требований, оставленный в качестве подразумеваемой ответственности поставщика или решения, которое будет окончательно принято позже, представляет собой риск, который в конечном итоге проявится в виде задержки сертификации, обнаружения загрязнения или отклонения от требований сертификации в самый неподходящий момент.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применим ли этот подход к техническим требованиям в том случае, если лаборатория эксплуатирует шкаф в несекретной фоновой среде, а не в секретной чистой комнате?
A: Применяются основные принципы URS, однако требования к интеграции значительно меняются. В помещениях с секретной классификацией управление перепадом давления, взаимодействие с системами ОВКВ и совместимость с системой переодевания — все эти факторы влияют на выбор места установки шкафа и конфигурацию вытяжной системы. В среде без секретной классификации этих ограничений нет, что упрощает технические требования, но при этом устраняет средства контроля на уровне помещения, компенсирующие ограничения шкафа. Составление схемы рабочего процесса, фиксация высоты створок, проверка материалов поверхностей и аудит оборудования остаются необходимыми независимо от классификации помещения — требования к внутренним характеристикам шкафа не снижаются только потому, что окружающая среда не является секретной.

Вопрос: Если техническое задание (URS) уже составлено, а заказ на поставку (PO) подписан, существует ли какой-либо практический способ решить проблему очищаемости внутренних приспособлений, обнаруженную в ходе эксплуатации?
A: Реально говоря, варианты ограничены и сопряжены с высокими затратами. Модификации внутренних приспособлений на месте, как правило, выходят за рамки поддержки производителя в области квалификации установки, что приводит к пробелу в квалификации, требующему оформления официального отклонения и, возможно, цикла повторной квалификации. Наиболее обоснованным подходом является проведение документированной оценки риска, характеризующей риск загрязнения, создаваемый данным оборудованием, с последующим внедрением компенсационных мер контроля — таких как пересмотренная процедура дезинфекции с увеличенным временем контакта или повышенная частота мониторинга окружающей среды в данном месте — зафиксированных в стратегии контроля загрязнения на объекте в соответствии с требованиями Приложения 1 к GMP ЕС. Ни один из этих вариантов не является столь же эффективным, как решение проблемы до оформления заказа, и оба требуют затрат ресурсов службы качества, которых именно и призвана избежать проверка оборудования до оформления заказа.

Вопрос: В каких случаях использование биологического шкафа безопасности класса II перестает быть оптимальным решением, и для проведения работ в области фармацевтической микробиологии более целесообразно использовать изолятор?
A: Основными критериями являются уровень защиты оператора и требования к обеспечению стерильности. Шкаф класса II обеспечивает защиту как продукта, так и оператора за счет нисходящего и восходящего воздушных потоков, проходящих через фильтры HEPA, что подходит для большинства рабочих процессов в фармацевтической микробиологии, включая приготовление сред, перенос чашек и работу с пробами для мониторинга окружающей среды. Переход на использование изолятора оправдан в тех случаях, когда рабочий процесс требует полного физического отделения оператора от рабочей зоны — например, при проведении испытаний на стерильность в соответствии с Приложением 1 к GMP ЕС явно отдается предпочтение технологии изоляторов перед открытыми шкафами биобезопасности для процедур испытаний на стерильность, поскольку изоляторы обеспечивают доказанно более низкий риск загрязнения. Если микробиологические работы включают в себя испытания на стерильность в соответствии с фармакопеей, описанный здесь процесс определения технических характеристик шкафа может решать не ту задачу; Изоляторы для испытаний на стерильность отражают соответствующую категорию оборудования для данной области применения.

Вопрос: Как следует учитывать пороговое значение эффективности фильтра FAT, если в стандартном протоколе заводских испытаний поставщика эффективность указывается иначе, чем в методологии MPPS стандарта EN 1822?
A: Требуйте проведения сверки до принятия данных FAT, а не после. Если поставщик указывает эффективность фильтра с использованием размера частиц или тестового аэрозоля, которые не соответствуют размеру наиболее проникающих частиц согласно EN 1822, указанное значение может казаться соответствующим пороговому значению 99,995%, хотя на самом деле оно отражает более благоприятные условия испытания. В протоколе квалификации необходимо указать в качестве критериев приемки как значение эффективности, так и методику испытаний — H14 в соответствии с EN 1822 при MPPS. Если в стандартном протоколе FAT поставщика используется иная методика, потребуйте от него либо провести повторные испытания в соответствии с указанной методикой, либо предоставить документально подтвержденное обоснование эквивалентности, которое команда по качеству на объекте сможет оценить и одобрить до того, как отчет по FAT будет принят в качестве документа о квалификации.

Вопрос: Является ли внутреннее покрытие из нержавеющей стали марки 304 всегда наиболее безопасным выбором материала для фармацевтической микробиологии, или существуют условия рабочего процесса, при которых применение покрытия с напылением технически оправдано?
A: Нержавеющая сталь не всегда является лучшим выбором в любых условиях — обоснованность того или иного выбора зависит от конкретной схемы смены дезинфицирующих средств и способности поставщика предоставить документально подтвержденные данные о совместимости. Известный риск, связанный с использованием нержавеющей стали марки 304, заключается в длительном контакте с высококонцентрированными спороцидными средствами на основе хлора, которые могут вызывать точечную коррозию в ходе многократных циклов очистки. Покрытие, если производитель может предоставить подтвержденные данные о химической стойкости в отношении полного цикла использования дезинфицирующих средств в лаборатории — а не общие заявления о совместимости — может быть технически обоснованным решением для лаборатории, в которой при очистке преобладает использование изопропилового спирта (IPA) с ограниченным воздействием окислителей. Условия закупки в обоих случаях одинаковы: документальные доказательства, подтверждающие соответствие фактическому циклу очистки, проверенные до оформления заказа, а не предпочтение материала, принятое на основании описания в брошюре.