Echipele de achiziții care elaborează specificațiile unui dulap pornind de la un catalog al furnizorului, mai degrabă decât de la un flux de lucru microbiologic cartografiat, descoperă în mod obișnuit la instalare - nu la cumpărare - că lățimea spațiului interior nu permite manipularea simultană a mediilor, a plăcilor și a deșeurilor fără a încălca disciplina aseptică la bancă. Această singură omisiune se agravează în aval: atunci când încep auditurile privind capacitatea de curățare, dispozitivele interioare și orificiile de serviciu care păreau acceptabile în broșuri se dovedesc a fi inconsistente în ceea ce privește dezinfectarea, iar riscul de contaminare apare în timpul monitorizării mediului sau al inspecției GMP, mai degrabă decât în timpul revizuirii achiziției. Două dimensiuni ale dulapului - înălțimea deschiderii ferestrei și accesoriile instalate în fabrică - nu pot fi corectate din punct de vedere economic după livrare, însă ambele sunt tratate în mod regulat ca detalii care trebuie finalizate ulterior. Judecățile din acest articol ajută un specificator să distingă care parametri ai dulapului trebuie înghețați înainte de aprobarea furnizorului, care verificări de revizuire aparțin înainte de comanda de achiziție și care praguri de calificare trebuie să fie scrise în protocol, mai degrabă decât să fie implicate ca responsabilități ale furnizorului.

Ce fluxuri de lucru microbiologice ar trebui să fie scrise în cabinetul URS

URS este la fel de utilă ca analiza fluxului de lucru din spatele său. Un dulap specificat prin numărul modelului și dimensiunile exterioare nominale va satisface cerințele de achiziție fără a garanta că zona de lucru interioară suportă secvența reală de operațiuni - pregătirea suporturilor, transferul plăcilor, pregătirea probelor și gestionarea deșeurilor - care se desfășoară simultan în timpul unei sesiuni tipice.

Lățimea spațiului interior este cel mai clar criteriu de planificare care rezultă mai degrabă din cartografierea fluxului de lucru decât din broșura produsului. Un dulap exterior de 100 cm poate oferi o lățime interioară utilizabilă de numai 900 mm, odată ce sunt luate în considerare plenumurile pentru fluxul de aer și toleranțele pereților laterali; dacă fluxul de lucru cartografiat necesită amplasarea simultană a containerelor media, a farfuriilor deschise și a unui recipient etichetat pentru deșeuri, este posibil ca această dimensiune interioară să nu le poată susține în mod fiabil pe toate trei fără a forța scoaterea elementelor din zona de lucru protejată. Redactarea URS în funcție de cerințele observate de amplasare - nu de dimensiunile exterioare presupuse - scoate la suprafață această neconcordanță înainte de selectarea furnizorului, mai degrabă decât după instalare.

Dincolo de lățimea de staționare, URS ar trebui să identifice fiecare etapă de manipulare aseptică în funcție de tip și secvență: ce operațiuni implică deschiderea vaselor, care necesită manipularea capacului sau a suprafețelor membranei, dacă strecurarea plăcilor și turnarea mediului au loc în aceeași sesiune și ce etape de curățare se află între acestea. Acest exercițiu de cartografiere a proceselor determină geometria necesară de acces la fereastră, tipurile de suprafețe care vor intra în contact cu dezinfectanții, accesoriile care trebuie să rămână în interiorul camerei în timpul funcționării și spațiul liber vertical necesar pentru cel mai înalt element utilizat în mod curent în fluxul de lucru respectiv. Principiul ICH Q10 de documentare a proceselor critice pentru calitate ca bază pentru cerințele privind echipamentele susține exact această abordare - specificația cabinetului este un rezultat în aval al unui flux de lucru documentat, nu un punct de plecare.

Clasificarea încăperilor este, de asemenea, o intrare URS, nu un gând ulterior. Un dulap care funcționează într-un mediu de fundal clasificat introduce cerințe de integrare - gestionarea diferenței de presiune, compatibilitatea cu vestimentația personalului, interacțiunea cu sistemul HVAC al încăperii - care pot afecta amplasarea dulapului, selectarea recirculării față de evacuarea prin conducte și caracterul practic al accesului pentru curățarea de rutină. Introducerea acestor constrângeri în URS înainte de angajarea furnizorului evită devierea domeniului de aplicare atunci când furnizorii propun configurații optimizate pentru medii de laborator neclasificate.

Modul în care manipularea probelor și chimia de curățare modelează specificațiile

Alegerea materialului de suprafață pare a fi o decizie secundară până când regimul standard de dezinfectare al laboratorului începe să interacționeze cu interiorul dulapului în timpul funcționării de rutină. În acel moment, ceea ce părea a fi o preferință estetică sau de cost devine o problemă de curățare și de ciclu de viață care este dificil și costisitor de corectat într-o unitate calificată și instalată.

Compromisul practic se face între un interior din oțel inoxidabil 304 - care oferă o rezistență chimică bine stabilită și larg documentată - și finisaje acoperite brevetate comercializate sub diverse mărci. Consecința subestimării acestei alegeri este degradarea suprafeței: agenții sporicidali, formulările pe bază de IPA și dezinfectanții oxidanți utilizați în laboratoarele de microbiologie farmaceutică impun fiecare cerințe diferite suprafețelor interioare, iar un finisaj care rezistă la un produs chimic poate să nu reziste în mod fiabil la altul. Înainte de a specifica un interior acoperit, solicitați datele producătorului privind rezistența chimică pentru dezinfectanții specifici utilizați de laborator - nu o declarație generală de compatibilitate - și evaluați aceste date în raport cu întreaga rotație de curățare, nu doar cu cel mai comun agent.

O consecință practică care merită semnalată: degradarea suprafeței unui interior acoperit nu este întotdeauna vizibilă imediat. Degradarea în stadiu incipient poate apărea sub formă de micro-pitting sau decolorare care trece de inspecția vizuală în timpul curățării de rutină, dar creează neregularități de suprafață care adăpostesc contaminarea în timp. Introducerea unei cerințe privind materialul de suprafață în URS - inclusiv a unei clauze care solicită furnizorului să confirme compatibilitatea dezinfectantului cu dovezi documentate - face din acest aspect un criteriu de achiziție verificabil, mai degrabă decât o descoperire ulterioară instalării.

Pentru mai multe informații despre materialele și suprafețele care afectează performanța pe termen lung a dulapului, consultați Dulapuri de biosecuritate clasa II: Ghid cuprinzător acoperă variabilele de construcție a dulapului care influențează deciziile de curățare.

Ce verificări GMP și de curățenie trebuie efectuate în cadrul revizuirii înainte de OP

Până la emiterea comenzii de achiziție, două categorii de verificări ar trebui să fie deja încheiate: verificarea certificării de bază și auditul intern al echipamentelor. Lăsarea oricăreia dintre acestea pentru inspecția ulterioară livrării înseamnă că dulapul ocupă deja spațiu și resurse de calificare înainte de identificarea unei probleme potențial descalificatoare.

Certificarea de bază este cea mai simplă verificare. Certificările NSF/ANSI 49, UL și CE reprezintă nivelul minim de performanță și siguranță pentru cabinele de biosecuritate utilizate în domeniul farmaceutic. Absența acestor certificări din documentația unui furnizor este o condiție descalificatoare - nu pentru că vreo autoritate de reglementare farmaceutică impune în mod direct aceste mărci, ci pentru că un dulap care nu a fost testat în mod independent în conformitate cu aceste standarde nu oferă sistemului de calitate nimic care să poată fi invocat ca dovadă a performanței de izolare. Confirmați că certificarea se aplică modelului și configurației specifice achiziționate, nu unei denumiri de familie care poate acoperi configurații diferite.

Auditul proiectării dispozitivelor și porturilor necesită mai multă judecată. Cadrul de control al contaminării din anexa 1 la BPF UE stabilește că proiectarea echipamentelor trebuie să sprijine capacitatea de a curăța și dezinfecta în mod eficient; aplicarea acestui principiu în stadiul pre-PO înseamnă revizuirea fizică - în mod ideal prin desene și mai bine printr-o unitate de demonstrație sau o inspecție în sala de expoziție - a geometriei interne a penetrațiilor dispozitivelor de serviciu, a orificiilor panoului lateral și a îmbinărilor suprafeței de lucru. Întrebarea nu este dacă aceste caracteristici arată curate într-o fotografie, ci dacă pot fi atinse, umezite, șterse și verificate ca fiind curate în timpul unui ciclu de igienizare de rutină de către un operator în echipament standard.

O verificare pre-PO utilă este să solicitați furnizorului să parcurgă procedura de igienizare pentru fiecare dispozitiv intern în timp ce un reprezentant al laboratorului observă. Dacă un dispozitiv necesită accesul la unelte, dezasamblarea sau o poziție incomodă a brațului care nu poate fi reprodusă în mediul camerei instalate, acesta este un risc de contaminare care trebuie documentat și rezolvat înainte de semnarea comenzii, nu o corecție care trebuie programată după calificare.

Care sunt detaliile configurației interne care creează probleme de utilizare zilnică după instalare

Problemele de amenajare internă apar rar în literatura de specialitate a furnizorilor. Acestea apar în timpul celei de-a doua săptămâni de utilizare obișnuită, când operatorii încep să lucreze în jurul dispozitivelor care întrerup fluxul de lucru sau în timpul verificării de curățare, când un tampon nu poate ajunge la o joncțiune de suprafață pe care proiectarea cabinetului nu a prevăzut-o.

Înălțimea deschiderii ferestrei este dimensiunea interioară cea mai susceptibilă de a crea o problemă irecuperabilă la utilizarea zilnică. Faptul că dulapul oferă o deschidere de lucru de 20,3 cm (8 inchi) sau de 25,4 cm (10 inchi) este o cifră de proiectare fixă, determinată la fabricație, care nu poate fi ajustată la instalare. Consecința practică a unei înălțimi nepotrivite a ferestrei nu este doar un inconvenient pentru operator - forțează poziții ale brațului care compromit tehnica aseptică sau împiedică echipamentul standard, cum ar fi suporturile înalte pentru pipetori, ansamblurile de rafturi pentru probe sau containerele pentru medii, să intre în zona protejată. Determinați cea mai înaltă piesă de echipament utilizată în mod obișnuit în fluxul de lucru cartografiat și confirmați spațiul liber al deschiderii înainte de a specifica dulapul, nu după livrare.

Sistemele de organizare internă - dispozitive concepute pentru a direcționa cabluri, tuburi sau accesorii prin pereți cu presiune negativă sau canale laterale integrate - prezintă un risc diferit, dar conex. Beneficiul fluxului de lucru poate fi real, dar consecințele asupra curățeniei depind în întregime de geometria dispozitivului și de suprafața pe care o creează în interiorul camerei. Canalele interne complexe și joncțiunile cu suprafețe multiple pot complica igienizarea de rutină și pot crea blocaje ergonomice în timpul manipulării mediilor; riscul nu este garantat, dar este suficient de frecvent pentru ca fiecare dispozitiv de organizare să fie evaluat individual în raport cu metoda de curățare a laboratorului în timpul revizuirii înainte de emiterea OP, mai degrabă decât acceptat pe baza unei descrieri a produsului.

Pentru îndrumări privind curățarea și întreținerea de rutină care interacționează direct cu aceste decizii privind aspectul intern, Întreținerea cabinei de biosecuritate: Cele mai bune practici oferă un context practic de întreținere.

Cum ar trebui împărțite așteptările FAT SAT și de calificare

Cea mai defensivă abordare a diviziunii FAT/SAT este de a scrie diviziunea în URS înainte de angajarea furnizorului, deoarece furnizorii vor umple orice spațiu nedefinit cu propriile lor protocoale standard de fabrică - care sunt optimizate pentru a confirma că dulapul a părăsit fabrica în stare de funcționare, nu pentru a confirma că funcționează conform cerințelor proceselor farmaceutice specifice locului.

Testele de acceptare în fabrică trebuie să confirme că dulapul a fost construit în conformitate cu specificațiile: parametrii fluxului de aer, integritatea filtrului HEPA, funcțiile de alarmă, comportamentul de blocare a panoului și orice accesorii instalate în fabrică sunt operaționale. Eficiența filtrului este parametrul cel mai frecvent lăsat sub responsabilitatea implicită a furnizorului, și nu ar trebui să fie așa. Scrieți o eficiență minimă de 99,995% la MPPS - performanța HEPA H14 conform EN 1822 - ca prag de acceptare explicit în protocolul de calificare. Aceasta nu este o cerință universală de reglementare în domeniul farmaceutic, dar este un prag de performanță măsurabil și verificabil care oferă auditorilor o referință justificabilă în timpul SAT și al recertificării de rutină. Un dulap care trece testele din fabrică fără un criteriu de eficiență specificat la fața locului nu oferă sistemului de calitate nimic împotriva căruia să se apere în timpul unei inspecții ulterioare.

Testele de acceptare la fața locului trebuie să confirme că dulapul funcționează la aceiași parametri în condițiile instalării la fața locului: diferențe de presiune în încăpere, încărcare cu personal în mediul de fundal și integrarea cu sistemul HVAC din încăpere. Uniformitatea fluxului de aer, viteza fluxului descendent și viteza fluxului de intrare trebuie măsurate la fața locului, nu trebuie să se presupună că corespund valorilor din fabrică. Răspunsul la alarmă și testarea integrității HEPA trebuie repetate la fața locului, deoarece transportul, manipularea și instalarea pot afecta așezarea filtrelor și racordurile conductelor în moduri care nu sunt detectabile fără testarea in situ.

ICH Q10 susține principiul conform căruia acordurile privind calitatea furnizorilor ar trebui să documenteze în mod explicit cine este responsabil pentru ce activități de calificare; aplicarea acestui principiu aici înseamnă că limita FAT/SAT ar trebui să fie menționată în acordul privind calitatea furnizorului înainte de emiterea comenzii, nu negociată după livrare. Diviziunea este un criteriu de planificare, iar fereastra de definire a acesteia se închide odată cu semnarea comenzii.

Care sunt punctele de specificație care trebuie înghețate înainte de aprobarea furnizorului

Mai multe decizii privind specificațiile pot fi revizuite după angajarea furnizorului - procedurile de curățare, instruirea operatorilor, aranjarea etapizării - dar două nu pot fi revizuite, iar tratarea acestora ca detalii ajustabile este una dintre cele mai frecvente și costisitoare erori de achiziție în achiziția de echipamente farmaceutice.

Înălțimea deschiderii ferestrei trebuie să fie înghețată înainte de aprobarea furnizorului, deoarece este o dimensiune fixă de fabricație. Nu există nicio cale de modificare pe teren. Un dulap livrat cu o înălțime greșită a deschiderii fie necesită înlocuirea, fie impune adaptări permanente ale fluxului de lucru care compromit tehnica aseptică sau ergonomia operatorului. Decizia trebuie inclusă în URS ca o cerință declarată, nenegociabilă, legată de cel mai înalt element din harta fluxului de lucru.

Accesoriile instalate în fabrică - lumini UV, suporturi reglabile, cotiere, sisteme de gestionare a cablurilor - trebuie, de asemenea, să fie înghețate la specificații, nu selectate după livrare. Aceste elemente devin parte integrantă a zonei de lucru instalate și calificate; adăugarea lor după instalare necesită adesea modificări de teren nestandardizate care nu fac parte din suportul de calificare a instalării oferit de producător, creând un decalaj de calificare. URS ar trebui să conțină o listă definitivă de accesorii, nu o denumire “preferată” sau “opțională” care lasă decizia deschisă prin aprobarea furnizorului.

O disciplină practică care susține această înghețare este de a solicita furnizorilor să confirme, în scris, care elemente ale specificațiilor sunt fixate la fabricație și care pot fi modificate după plasarea comenzii. Această confirmare forțează discuția înainte de comandă, mai degrabă decât în timpul instalării, și oferă echipei de calitate o bază documentată pentru deciziile de înghețare. Dacă un furnizor nu poate confirma în scris care sunt elementele care nu pot fi modificate, acesta este un semnal de risc în materie de achiziții publice care merită investigat înainte de aprobare.

Pentru echipele care evaluează opțiunile de dulapuri în etapa de elaborare a specificațiilor Cabinet de siguranță biologică gama de produse oferă date de configurare care pot fi comparate cu cerințele URS în timpul comparării furnizorilor.

Modelul de eșec al achizițiilor care leagă toate aceste secțiuni este același: deciziile care par a fi detalii în stadiul de specificație devin constrângeri structurale după instalare, iar singura fereastră de corecție fiabilă este înainte de semnarea comenzii. Lățimea spațiului interior, compoziția chimică a materialelor de suprafață, capacitatea de curățare a accesoriilor, deschiderea ferestrei și configurația accesoriilor au, fiecare, consecințe în aval în ceea ce privește calificarea, funcționarea zilnică sau auditul GMP, care sunt dificil și adesea costisitoare de rezolvat odată ce dulapul este instalat și ceasul de calificare este în funcțiune.

Înainte de a acorda aprobarea unui furnizor, confirmați că URS menționează - ca criterii de acceptare explicite și verificabile - pragul minim de eficiență a filtrului, materialul specific al suprafeței și dovezile de compatibilitate cu dezinfectantul necesare, înălțimea exactă a deschiderii ferestrei legată de necesitățile de spațiu liber pentru echipamente ale fluxului de lucru și o listă completă a accesoriilor instalate în fabrică. Orice element de specificație care rămâne o responsabilitate implicită a furnizorului sau o decizie care urmează să fie finalizată ulterior reprezintă un risc care se va manifesta în cele din urmă ca o întârziere a calificării, o descoperire de contaminare sau o abatere de la calificare în cel mai nepotrivit moment.

Întrebări frecvente

Î: Această abordare a specificațiilor se aplică în continuare dacă laboratorul utilizează dulapul într-un mediu de fundal neclasificat, mai degrabă decât într-o cameră curată clasificată?
R: Disciplina URS de bază se aplică, dar cerințele de integrare se schimbă semnificativ. În interiorul unei încăperi clasificate, gestionarea diferențelor de presiune, interacțiunea HVAC și compatibilitatea cu vestimentația influențează deciziile de amplasare a dulapului și de configurare a evacuării. Într-un mediu neclasificat, aceste constrângeri sunt absente, ceea ce elimină o anumită complexitate a specificațiilor, dar elimină și controalele la nivel de cameră care compensează limitările cabinetului. Cartografierea fluxului de lucru, înghețarea înălțimii ferestrelor, revizuirea materialelor de suprafață și auditul instalațiilor rămân necesare indiferent de clasificarea camerei - cerințele interne de performanță ale cabinetului nu se relaxează pentru că mediul de fundal nu este clasificat.

Î: Dacă URS este deja scris și PO este semnat, există vreo modalitate practică de a rezolva o problemă de curățare a dispozitivelor interne descoperită în timpul utilizării de rutină?
R: În mod realist, opțiunile sunt limitate și costisitoare. Modificările pe teren ale dispozitivelor interne nu fac parte, de obicei, din suportul de calificare a instalării oferit de producător, creând un decalaj de calificare care necesită o abatere oficială și, eventual, un ciclu de recalificare. Calea cea mai defensivă este o evaluare documentată a riscurilor care caracterizează riscul de contaminare creat de dispozitiv, urmată de un control compensatoriu - cum ar fi o procedură de dezinfecție revizuită cu un timp de contact sporit sau o frecvență crescută de monitorizare a mediului în locația respectivă - înscrisă în strategia de control al contaminării a amplasamentului în conformitate cu cadrul din anexa 1 la GMP UE. Niciuna dintre opțiuni nu este la fel de curată ca rezolvarea problemei înainte de OP, iar ambele consumă resurse de calitate pe care auditul instalațiilor înainte de OP a fost conceput pentru a le evita.

Î: Când specificarea unui dulap de siguranță biologică clasa II încetează să mai fie alegerea corectă, iar un izolator devine mai adecvat pentru activitatea de microbiologie farmaceutică?
R: Pragul este în primul rând nivelul de protecție a operatorului și cerința de asigurare a sterilității. O cabină de clasa II asigură atât protecția produsului, cât și a operatorului, prin fluxul descendent și fluxul ascendent filtrat HEPA, ceea ce se potrivește majorității fluxurilor de lucru din microbiologia farmaceutică, inclusiv pregătirea mediilor, transferul plăcilor și manipularea probelor de monitorizare a mediului. Trecerea la un izolator devine justificată atunci când operațiunea necesită o separare fizică completă între operator și zona de lucru - de exemplu, testarea sterilității în conformitate cu anexa 1 la GMP a UE favorizează în mod explicit tehnologia izolatoarelor față de cabinele de biosecuritate deschise pentru procedurile de testare a sterilității, deoarece izolatoarele oferă un risc de contaminare demonstrabil mai scăzut. În cazul în care activitatea microbiologică include teste de sterilitate, procesul de specificare a dulapului descris aici poate rezolva problema greșită; Izolatori de testare a sterilității reprezintă categoria de echipamente corespunzătoare pentru aplicația respectivă.

Î: Cum ar trebui gestionat pragul de eficiență a filtrului FAT în cazul în care protocolul standard de testare în fabrică al furnizorului raportează eficiența în mod diferit față de metodologia EN 1822 MPPS?
R: Solicitați reconcilierea înainte de acceptarea datelor FAT, nu după. În cazul în care un furnizor raportează eficiența filtrului folosind o dimensiune a particulelor sau un aerosol de probă care nu corespunde celei mai penetrante dimensiuni a particulelor conform EN 1822, cifra raportată poate părea să îndeplinească un prag de 99,995%, deși reprezintă de fapt o condiție de testare mai favorabilă. Redactați protocolul de calificare pentru a specifica atât valoarea eficienței, cât și metodologia de testare - H14 conform EN 1822 la MPPS - ca criterii de acceptare. În cazul în care protocolul FAT standard al furnizorului utilizează o metodă diferită, cereți-i fie să retesteze conform metodologiei specificate, fie să furnizeze o justificare documentată a echivalenței pe care echipa de calitate a amplasamentului o poate evalua și aproba înainte ca raportul FAT să fie acceptat ca înregistrare a calificării.

Î: Este un interior din oțel inoxidabil 304 întotdeauna alegerea materialului cu risc mai scăzut pentru microbiologia farmaceutică sau există condiții de flux de lucru în care un finisaj acoperit este defensabil din punct de vedere tehnic?
R: Oțelul inoxidabil nu este în mod automat superior în orice situație - justificarea oricărei alegeri depinde de rotația dezinfectantului specific și de capacitatea furnizorului de a furniza dovezi de compatibilitate documentate. Oțelul inoxidabil 304 prezintă un risc cunoscut în cazul contactului prelungit cu agenți sporicizi pe bază de clor cu concentrație ridicată, care pot provoca formarea de gropi în timpul ciclurilor repetate de curățare. Un finisaj acoperit, în cazul în care producătorul poate furniza date validate privind rezistența chimică în raport cu întreaga rotație de dezinfectanți a laboratorului - și nu o afirmație generală privind compatibilitatea - poate fi justificabil din punct de vedere tehnic pentru un laborator a cărui chimie de curățare este dominată de IPA, cu expunere limitată la agenți oxidanți. Condiția de achiziție este aceeași în ambele cazuri: dovezi documentate cu privire la rotația reală de curățare, revizuite înainte de OP, nu o preferință de material acceptată pe baza unei descrieri din broșură.