Когда проектная команда вносит термин “чистая комната” в первоначальный документ с описанием объема работ до того, как технологические требования будут проверены на соответствие фактическим критериям классификации, это одно слово может незаметно закрепить в бюджете расходы на системы фильтрации HEPA, специализированные стеновые панели, валидированные протоколы уборки и инфраструктуру для переодевания — причем ни один из этих элементов может и не быть оправдан самим технологическим процессом. Это несоответствие редко выявляется на этапе планирования, когда его устранение обходится недорого; как правило, оно проявляется на этапе закупок или ввода в эксплуатацию, когда отказ от чрезмерно расширенного объема работ влечет за собой реальные затраты, связанные с перепроектированием, задержкой аттестации и переговорами с поставщиками, которые уже идут полным ходом. Практический вопрос, определяющий, какой путь является обоснованным, заключается не в том, должно ли помещение быть “чистым” в общем смысле, а в том, действительно ли классификация частиц, непрерывный мониторинг состояния окружающей среды или документированная квалификация требуются самим технологическим процессом или конечным заказчиком. Приведенная ниже информация дает покупателям практическую основу для принятия такого решения до составления запроса предложений.

Требования к контролируемой среде не всегда совпадают с требованиями к чистым помещениям

Использование систем контроля, соответствующих стандартам чистых помещений, для помещения, в котором требуется лишь стабильная температура, влажность и давление, является ошибкой в определении объема работ, а не консервативным подходом — и эта разница напрямую влияет на то, что вы закупаете, как вы строите и сколько вы тратите на последующее обеспечение эксплуатации.

В контролируемой среде осуществляется управление физическими параметрами: температурными диапазонами, относительной влажностью, перепадами давления между смежными помещениями, а также физическим отделением от неконтролируемых зон. Это реальные инженерные требования, и для их выполнения требуются реальные ресурсы. Что не требуется для контролируемой среды, так это фильтрация HEPA или ULPA, классификация частиц по стандарту ISO, сертифицированные испытания по подсчёту частиц или специализированные системы стен, потолков и полов, которые необходимы при строительстве чистых помещений. Это различие имеет значение, поскольку каждое из этих специфических для чистых помещений требований сопряжено как с капитальными затратами, так и с текущими эксплуатационными расходами, которые не исчезают после ввода в эксплуатацию.

Последствия для закупок в данном случае очевидны: если процесс, регулирующий использование вашего помещения, не определяет класс чистоты, не предусматривает использование продукции, требующей документально зафиксированных пределов воздействия частиц, и не подпадает под требования аудита, предполагающие предоставление доказательств классификации по стандарту ISO, то указание в спецификации строительства и оборудования, соответствующих стандартам чистых помещений, не повышает степень соответствия объекта требованиям — это лишь удорожает его строительство и усложняет техническое обслуживание, не сопровождаясь соответствующим снижением рисков. Переход на стандарты чистых помещений оправдан только в том случае, если технологический процесс действительно требует того, что обеспечивает чистая комната: сертифицированного и проверенного контроля за содержанием частиц, а не просто объекта, выглядящего чистым.

Тесты, позволяющие отделить классификацию от общего контроля

Классификация чистых помещений — это сертифицированное и проверенное состояние, а не проектное намерение или ярлык, присваиваемый только потому, что объект выглядит чистым и контролируемым. Именно это различие чаще всего стирается на этапе планирования.

В соответствии со стандартом ISO 14644-1:2015 классификация чистых помещений определяется на основе измеренных концентраций частиц в заданных точках отбора проб внутри помещения. Стандарт устанавливает конкретные максимально допустимые концентрации на кубический метр: класс ISO 5 допускает не более 3 520 частиц размером ≥0,5 мкм на кубический метр, тогда как класс ISO 8 допускает до 3 520 000 частиц при том же пороговом значении размера. Эти цифры не являются проектными целевыми показателями, которые объект пассивно достигает путем выбора правильного оборудования — это критерии приемки, которые должны быть подтверждены посредством официальных испытаний по подсчёту частиц, проводимых в определённых условиях эксплуатации с использованием откалиброванных приборов в точках отбора проб и в количествах, рассчитанных в соответствии с методологией стандарта.

В отличие от этого, к контролируемой среде не предъявляется аналогичных требований по классификации. Здесь не требуется проходить испытания по подсчёту частиц, поддерживать сертификацию или планировать периодическую пересертификацию. Если в помещении осуществляется контроль температуры, влажности или давления без обязательного требования по контролю частиц, отсутствие классификации не является недостатком — это просто не является требованием, предъявляемым данным технологическим процессом. Практическим следствием этого является то, что любой, кто оценивает объект по критериям стандарта ISO 14644-1, когда производственный процесс не предполагает применения данного стандарта, создает излишние затраты на обеспечение соответствия, не имеющие никакой практической ценности с точки зрения аудита.

Это также означает, что выражение “эквивалент чистой комнаты”, неофициально используемое в проектной документации, создает реальный риск. Помещение, которое было спроектировано так, чтобы выглядеть как чистая комната, но никогда не проходило сертификацию по классу ISO, не может быть обосновано как соответствующее требованиям в ходе нормативного или клиентского аудита. Сертификация и испытания касаются именно чистой комнаты, а не только строительных материалов.

Влияние избыточной спецификации на затраты и техническое обслуживание

Чрезмерное ужесточение требований к контролируемой среде, определяемой как чистая комната, как правило, приводит к росту затрат по двум взаимоусиливающим факторам: первоначальный бюджет на закупку увеличивается из-за специфических требований к строительству и системам фильтрации, а текущие эксплуатационные расходы растут, поскольку системы контроля, соответствующие стандартам чистых комнат, требуют применения иной модели технического обслуживания и управления персоналом на постоянной основе.

Стоимость капитальных вложений становится очевидной на раннем этапе — системы фильтрации HEPA, панели и потолки, соответствующие требованиям к чистым помещениям, воздушные душевые и проходные камеры — все это учитывается в стоимости строительства. Что, как правило, недооценивается, так это последующая модель эксплуатации. Эксплуатация чистых помещений требует соблюдения формальных процедур одевания защитной одежды, наличия обученного персонала, знакомого с протоколами поведения в чистых помещениях, валидированных процедур очистки с использованием утвержденных средств, а также планового мониторинга, в результате которого формируются отчеты, требующие проверки. Ни одно из этих требований не исчезает после квалификации. Они становятся постоянными статьями расходов на оплату труда, расходные материалы, прохождение повторного обучения и сертификацию третьими сторонами.

Характер неудачи в данном случае не носит драматичного характера — как правило, он не приводит к одному крупному превышению бюджета. Вместо этого он проявляется в виде постоянно завышенных эксплуатационных затрат на процесс, который на самом деле никогда не нуждался в контроле за содержанием частиц, причем сложность технического обслуживания делает плановые работы более медленными и дорогостоящими, чем это было бы в правильно спроектированной контролируемой среде. Когда эти затраты становятся очевидными, переоборудование с целью перехода на более низкие технические требования редко оказывается целесообразным: инфраструктура уже установлена, валидационная документация уже закрепляет требования к чистым помещениям, а любое изменение контролируемых условий влечет за собой необходимость повторной валидации. Решать вопрос о технических требованиях нужно до того, как будет окончательно утвержден технический задание (URS), а не после завершения строительства объекта.

Язык URS, предотвращающий расширение области действия

Именно в спецификации требований пользователя (URS) решение о выборе между чистой комнатой и контролируемой средой либо принимается четко и однозначно, либо закрепляется некорректно. В большинстве случаев расширение объема работ происходит не из-за намеренного стремления к избыточной детализации, а из-за того, что в формулировках URS по умолчанию используется терминология чистых комнат, прежде чем требования к процессу были подвергнуты критическому анализу.

Проблема предсказуема: проектная группа на раннем этапе составляет техническое задание, заимствует формулировки из предыдущего проекта или шаблона и использует такие термины, как “чистая комната”, “среда с HEPA-фильтрами” или “классифицированное помещение” в качестве сокращения для слова “чистое”. К моменту начала закупок эти термины уже закрепились в качестве технических требований. Поставщики составляют коммерческие предложения с учётом этих требований, они отражаются в строительных чертежах, а затраты на исключение чистой комнаты из объёма работ значительно превышают ту сумму, которую стоило бы просто не включать её в проект с самого начала.

Чтобы не допустить подобной ситуации, необходимо, чтобы в рамках URS были даны ответы на конкретные вопросы до того, как в документ будут включены какие-либо формулировки, относящиеся к чистым помещениям.

Каждый элемент в этой таблице представляет собой решение, которое покупатель должен принять явно, а не поле, в котором по умолчанию принимается более строгий вариант в случае отсутствия указания. Если в поле “Класс чистоты” невозможно указать конкретный класс ISO, обоснованный технологическими требованиями или нормативными предписаниями, правильным вариантом ответа будет не “Класс ISO 8”, а «классификация не требуется». Если в поле «Нормативные требования» не указаны GMP, FDA или эквивалентные нормативные рамки, которые фактически применимы к данному процессу, объем валидации не следует описывать так, как будто они имеются.

Для команд по эксплуатации объектов, находящихся на начальных этапах проекта, Полное руководство по модульным чистым помещениям для руководителей объектов и директоров по эксплуатации в нём рассказывается о том, как проектные решения вытекают из исходных данных технического задания, что помогает прояснить, к чему именно обязуется URS, ещё до окончательной доработки документа.

Практическим стандартом для формулировок в URS является то, что каждое требование к классу чистоты должно быть обосновано конкретной технологической необходимостью, конкретным нормативным актом или явно сформулированным ожиданием заказчика. Если это невозможно, данное требование не должно фигурировать в документе.

Факторы, связанные с закупками для чистых помещений, которые оправдывают их модернизацию

Закупка оборудования, соответствующего требованиям к чистым помещениям, обосновывается конкретными, поддающимися проверке условиями, а не общими ожиданиями в отношении чистоты, отраслевыми традициями или предположением о том, что более контролируемая среда всегда является более оправданной.

Пять условий, при их наличии, служат рациональным основанием для определения технических требований к чистой комнате. Если ни одно из них не относится к данному технологическому процессу или отношениям с заказчиком, то, как правило, более целесообразным выбором является создание контролируемой среды.

Каждый из этих триггеров влечет за собой необходимость последующего уточнения. “Классификация частиц” — это не просто заявление о необходимости классификации; она требует знания того, какой класс по стандарту ISO требуется, сколько точек отбора проб необходимо в помещении и при каких условиях эксплуатации будет проводиться проверка классификации. “Документированная квалификация” — это не просто предпочтение бумажного оформления; она требует знания того, требуются ли протоколы IQ/OQ/PQ в соответствии с договором, каковы критерии приемки и кто несет ответственность за составление и утверждение протоколов испытаний.

Сравнительный анализ в отрасли может помочь определить, в каком диапазоне обычно находится тот или иной процесс, хотя речь идет скорее об ориентирах на практическом уровне, а не о формальных нормативных требованиях.

При асептическом розливе фармацевтических препаратов, литографии полупроводниковых пластин и производстве средств клеточной терапии обычно требуется классификация чистых помещений, поскольку риски, связанные с продукцией, и нормативные требования предписывают документированный контроль за содержанием частиц. Для помещений для упаковки, зон установки координатно-измерительных машин и камер для испытаний на стабильность это, как правило, не требуется — их основными требованиями являются стабильность условий окружающей среды и изоляция, которые обеспечиваются за счет контролируемой среды без дополнительных затрат, связанных с классификацией по стандарту ISO.

Перед отправкой запроса на предложение (RFQ) необходимо проверить, явно ли каждое условие запуска указано в документации по процессу, нормативных документах или договоре с заказчиком. Если условие запуска фигурирует только в исходных допущениях проекта или заимствованном шаблоне, перед отправкой спецификации поставщикам следует напрямую обратиться с вопросом к владельцу процесса или в отдел качества. A Блок фильтрации вентилятора или а модульное чистое помещение Закупку, которая впоследствии окажется ненужной, сложно отменить, если она уже закреплена в контракте; а чтобы заранее согласовать условия, при которых она будет инициирована, достаточно простого разговора, а не внесения изменений в контракт.

Наиболее важным этапом в этой цепочке принятия решений является тот, который происходит до запроса предложений (RFQ): подтверждение того, требуется ли на самом деле какое-либо из пяти условий-триггеров — классификация частиц, непрерывный мониторинг, валидированная очистка, специализированный воздушный поток или задокументированная квалификация — в соответствии с технологическим процессом, применимыми нормативными требованиями или требованиями конечного заказчика. Если ни одно из этих условий не может быть отнесено к конкретному источнику, то спецификация контролируемой среды не является компромиссом; это и есть правильный объем работ.

Перед началом переговоров, предшествующих запросу предложений (RFQ), покупателям следует подготовить краткий перечень вопросов, на которые уже найдены ответы: создаёт ли данный процесс риск воздействия частиц, требующий соблюдения сертифицированных пределов? Предусматривает ли нормативная база, регулирующая работу данного объекта, применение стандарта ISO 14644-1 или эквивалентного стандарта? Указывается ли в контракте с заказчиком классификация среды? Если ответы на эти вопросы “нет”, «неизвестно» или «мы всегда так делали», то перед окончательным определением объема работ поставщика необходимо провести анализ класса чистоты — ведь такой анализ, выполненный на этапе подготовки документации, является наиболее экономичным моментом, когда ошибку в определении объема работ еще можно исправить без каких-либо последствий.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наш процесс не имеет формальной нормативной базы — означает ли это, что контролируемая среда автоматически становится правильным выбором?
A: Не автоматически, но отсутствие нормативных требований устраняет одно из самых весомых обоснований для применения спецификаций, соответствующих стандартам чистых помещений. Необходимо проверить, требует ли контракт с конечным заказчиком, внутреннее соглашение о качестве или профиль риска самого продукта отдельно классификацию частиц или документированную квалификацию. Если ни один из этих источников не предписывает класс частиц, контролируемая среда, скорее всего, будет уместна — однако такое решение должно быть основано на тщательном анализе этих трех источников, а не на предположении, что “отсутствие нормативных требований” равнозначно “отсутствию необходимости в классификации”.”

Вопрос: После того как спецификация URS с формулировками, касающимися чистых помещений, будет окончательно утверждена, насколько сложно будет внести в неё изменения до отправки запроса на предложение?
A: Исправить терминологию, относящуюся к чистым помещениям, в URS до публикации запроса предложений (RFQ) значительно проще, чем после — однако это все равно требует официального изменения, утверждения со стороны владельца процесса и группы по качеству, а также проверки всех последующих документов, в которых содержались ссылки на исходный URS. Практический риск заключается в том, что заимствованная терминология, относящаяся к чистым помещениям, может проникнуть в проектные задания, планы валидации и внутренние документы об утверждении бюджета, прежде чем кто-либо заметит несоответствие. Чем раньше проводится проверка — в идеале на одном из структурированных контрольных этапов URS до начала контактов с поставщиками — тем меньше документов потребуется пересмотреть и тем ниже будут затраты на исправление.

Вопрос: Существует ли момент, когда процесс становится настолько сложным, что в контролируемой среде уже невозможно управлять рисками, и в ходе реализации проекта возникает необходимость в классификации чистых помещений?
A: Да. Пороговое значение достигается, когда в процессе возникает риск для продукции или требование заказчика, предполагающее наличие сертифицированных предельных значений содержания частиц, записей о непрерывном мониторинге или протоколов официальной квалификации — то есть условий, для выполнения которых контролируемая среда не была спроектирована и в отношении которых невозможно провести аудит. На практике это чаще всего происходит, когда объект переходит от работ в масштабах разработки к коммерческому производству в соответствии с GMP, когда новый контракт с заказчиком определяет класс по стандарту ISO или когда в ходе инспекции регулирующих органов выявляются неклассифицированные зоны, которые согласно применимым нормативным требованиям должны быть классифицированы. Предвидение такого перехода на этапе проектирования — путем создания контролируемой среды с планировкой и инфраструктурой, способными обеспечить модернизацию чистой комнаты без полной реконструкции, — представляет собой подход с меньшим риском, чем рассмотрение этих двух этапов как окончательно разделённых путей.

Вопрос: Как обычно складывается сравнение текущих затрат на эксплуатацию чистой комнаты и помещения с контролируемой средой в течение периода от трёх до пяти лет?
A: С течением времени этот разрыв значительно увеличивается, поскольку эксплуатационные расходы на чистые помещения — расходные материалы для переодевания, периодическая переаттестация, валидированные чистящие средства, техническое обслуживание систем мониторинга и обновление обучения персонала — носят повторяющийся, а не разовый характер. Контролируемая среда предполагает более низкие начальные капитальные затраты и существенно более простую модель эксплуатации с менее строгими требованиями к одежде, отсутствием плановой переаттестации по количеству частиц и меньшим количеством протоколов, требующих документирования. Для технологического процесса, который фактически никогда не требовал классификации частиц, эти периодические накладные расходы представляют собой затраты, не приносящие соответствующей отдачи в плане соблюдения нормативных требований. В статье не приводятся конкретные цифры, характеризующие этот разрыв, однако структурное различие в моделях эксплуатации означает, что совокупная стоимость владения начинает расходиться уже с момента ввода в эксплуатацию, а не только на этапе строительства.

Вопрос: Если проект действительно находится на грани — то есть некоторые этапы процесса, по-видимому, требуют классификации, а другие — нет, — оправдано ли предусмотреть чистую комнату для одной части объекта, а для остальной части — контролируемую среду?
A: Да, и для проектов, находящихся на грани, такой подход зачастую является более обоснованным, чем единообразное применение спецификаций для чистых помещений ко всей площади объекта. Практическое требование заключается в том, чтобы граница между классифицированными и неконтролируемыми зонами была определена в техническом задании (URS) с указанием конкретных требований к перепаду давления, воздушным потокам и переходным зонам для переодевания, а также чтобы класс ISO классифицированной зоны был привязан к конкретному этапу технологического процесса или нормативным критериям, а не к общим предпочтениям в отношении чистоты. Применение классификации по стандарту ISO 14644-1 только к тем участкам, где условия запуска действительно соблюдаются, позволяет ограничить как капитальные затраты, так и текущие эксплуатационные расходы теми частями объекта, где эти инвестиции действительно оправданы.