В проектах чистых помещений, где подбор оборудования рассматривается как задача закупки, а не как задача планировки и организации технологического процесса, ошибки, как правило, выявляются на этапе валидации, когда затраты на их исправление максимальны. Установка проходного шкафа после утверждения чертежей помещения может потребовать проем в несущей стене. Установка массива потолочных FFU без предварительной проверки геометрии пленумной камеры может привести к неправильному расположению HEPA-фильтров, что приведёт к провалу испытаний на герметичность при первой попытке сертификации. Решения, позволяющие избежать таких последствий, должны приниматься на ранних этапах: определение направления наддавления в коридоре, присвоение класса чистоты помещения и разработка схемы контроля загрязнения в каждой точке передачи материалов и персонала. Читатели, которые проработают эту последовательность действий до оформления заказов на закупку, будут лучше подготовлены к определению объёма работ, который останется неизменным на всех этапах — от утверждения чертежей до монтажа и квалификации.

Последовательность действий перед выбором комплекта фармацевтического оборудования

Первый вопрос при планировании заключается не в том, какое оборудование приобрести, а в том, в каком направлении движутся воздух и материалы и где проходят границы загрязнения. Проектирование коридоров — наиболее наглядный пример решения, которое должно быть принято до размещения любого оборудования. Для сухих, пылесодержащих продуктов обычно используется схема «чистого коридора»: в производственных помещениях поддерживается отрицательное давление по отношению к коридору, поэтому любые утечки воздуха происходят из коридора внутрь помещения, а не выносят пыль наружу. Для асептических жидких продуктов логика обратная — коридор считается загрязнённой зоной, а в производственных помещениях поддерживается избыточное давление по отношению к нему, что предотвращает попадание воздуха из коридора в самые чистые зоны. Этот единственный выбор при планировании определяет направление давления в каждом переходном шлюзе и в каждом месте размещения FFU на объекте. Размещение оборудования до того, как это направление будет определено, приводит к появлению схем, которые приходится частично переделывать.

Подача приточного воздуха на уровне потолка в сочетании с обратными решетками, расположенными на нижнем уровне на противоположной стене, способствует контролю загрязнения за счет поперечного потока — частицы, образующиеся на рабочей высоте, уносятся вниз и наружу, а не рециркулируют по помещению. Зоны класса A требуют однонаправленного ламинарного потока «сверху вниз», что делает покрытие потолка и геометрию обратного канала важными элементами проектирования, а не второстепенными деталями. Если пространство в потолочной камере ограничено или расположение возвратных воздуховодов зафиксировано конструктивными решениями, принятыми на ранних этапах проекта, количество и размещение вентиляторно-фильтрующих агрегатов и козырьков LAF становится скорее компромиссным решением, чем инженерно обоснованным. Практическим следствием этого является то, что обсуждение размещения оборудования должно происходить на том же совещании, где принимаются решения о планировке помещения и каскаде давлений, а не на более позднем этапе закупок.

Добавление дозирующей кабины, проходного шлюза или дополнительного блока FFU после утверждения чертежей помещения почти всегда приводит к одной из трёх проблем: занимаемая площадь пересекается со стеной, направление воздушного потока противоречит существующему каскаду давления или путь доступа для технического обслуживания пересекается с коридором или соседним помещением. Ни одну из этих проблем нелегко решить без ущерба для графика работ. Более эффективный подход заключается в том, чтобы до утверждения плана размещения закрепить за каждой точкой контроля загрязнения — каждой зоной передачи материалов, каждым входом персонала, каждой критической технологической зоной — конкретный тип оборудования.

Сравнение функций FFU, LAF, проходного шкафа, камеры и фильтров HEPA

Эти пять типов оборудования предназначены для различных точек контроля загрязнения, и путаница в их функциях на этапе проектирования приводит к появлению пробелов, которые будут выявлены в ходе валидации. Наиболее часто встречающаяся на практике путаница заключается в том, что козырек с локальным принудительным вентилированием (LAF) рассматривается как решение на уровне помещения, хотя он представляет собой решение для локальной зоны, либо в том, что при проектировании проходного шкафа не проверяется, поддерживает ли логика блокировки его дверей направление каскадного давления, уже выбранное для коридора. Каждое устройство в комплекте имеет конкретную сферу функционального применения, и границы этой сферы имеют большее значение, чем названия оборудования.

Эффективность фильтра HEPA зависит от диаметра волокон, толщины фильтра и скорости воздушного потока по поверхности — все эти факторы влияют на эффективность улавливания частиц и сопротивление. Целостность фильтра проверяется после установки с помощью испытания с использованием диспергированных масляных частиц, что означает, что качество прилегания фильтра является непосредственной испытательной переменной, а не только вопросом качества изготовления. Блоки FFU (фильтрующие воздухораспределительные блоки) служат механизмом обеспечения воздухообмена на уровне помещения; показатель 20–40 воздухообменов в час, обычно используемый при проектировании фармацевтических чистых помещений, является исходным параметром для расчета количества и производительности агрегатов, а не фиксированным нормативным порогом. Агрегаты LAF (с ламинарным потоком) обслуживают критические зоны, где требуются условия класса A по стандарту ISO 5, а создаваемый ими однонаправленный ламинарный поток подтверждается требованиями Приложения 1 к GMP ЕС для открытого контакта с продуктом. Передаточные шкафы контролируют перемещение материалов между зонами давления, а их блокировка дверей должна поддерживать перепад давления, создаваемый системой вентиляции и кондиционирования помещения — передаточный шкаф, у которого вышла из строя блокировка или двери которого можно открыть одновременно, приводит к сбою каскада в этой точке.

В таблице приведены сравнения функций и эксплуатационных характеристик. Однако таблица не отражает последовательность взаимосвязей: технические характеристики HEPA-фильтра определяются классом чистоты помещения; количество FFU зависит от расчёта частоты воздухообмена (ACH) в помещении; расположение LAF определяется после выделения технологических точек класса A; конструкция проходного шкафа зависит от направления наддавления в коридоре; а технические характеристики камеры зависят от того, требует ли данный вид деятельности локальной изоляции с отрицательным давлением или локальной защиты с положительным давлением. Если эту последовательность изменить на обратную — начать с выбора оборудования из каталога, а не с технологического процесса — в результате получится комплект, соответствующий техническим характеристикам, но не подходящий для конкретного помещения.

Командам, рассматривающим различные варианты блоков с вентиляторным фильтром (FFU), следует на раннем этапе уточнить соотношение между производительностью блока и площадью покрытия потолка помещения, поскольку недостаточное покрытие приводит к появлению «мёртвых зон», которые выявляются при картировании количества частиц в ходе квалификационных испытаний. Более подробная информация о факторах, которые следует учитывать при конфигурации FFU, доступна на сайте Вентиляторно-фильтрующий блок — FFU страница продукта.

Проблемы с согласованием пакетов, возникающие в ходе валидации

Под валидацией понимается ситуация, когда неустраненные пробелы в координации приводят к формальным сбоям, причем тремя наиболее часто встречающимися типами сбоев являются износ дверной фурнитуры, несоосность установки фильтров HEPA и пробелы в документации на всех этапах цикла квалификации.

Двустворчатые двери в помещениях с перепадом давления представляют собой постоянный риск, поскольку натяжение пружины, обеспечивающее герметичность, со временем изменяется. Во время первоначальной аттестации каскад давления может работать корректно. По мере ослабления натяжения пружины в процессе эксплуатации уплотнение изнашивается, и показания перепада давления выходят за пределы утвержденного диапазона. Это не является производственным дефектом в обычном смысле — это проблема конструкции и технических характеристик, которая проявляется после ввода оборудования в эксплуатацию. Проверка в ходе рассмотрения документации заключается в том, чтобы убедиться, что технические характеристики дверной фурнитуры включают критерии долгосрочной эксплуатации и что план мониторинга давления охватывает интерфейс двери, а не только выходные данные системы ОВКВ.

Неправильная установка HEPA-фильтра — это нарушение координации, которое приводит к самым непосредственным последствиям при проверке. Испытание на герметичность с использованием диспергированных масляных частиц, проводимое после монтажа, завершится неудачей, если фильтр не прилегает должным образом к корпусу. Такой сбой требует демонтажа фильтра, осмотра корпуса и повторной установки — работы, которые в потолочном пленуме после завершения работ другими подрядчиками занимают много времени и иногда требуют частичного демонтажа конструкции. Основной причиной почти всегда является отсутствие согласования допусков корпуса фильтра и геометрии пленума между подрядчиком по строительству чистых помещений и поставщиком систем ОВКВ или фильтрационного оборудования. Проверка согласованности монтажных чертежей и допусков корпуса до начала изготовления оборудования позволяет предотвратить эту проблему.

Требование к квалификационной документации — URS, DQ, IQ, OQ, PQ для каждой единицы оборудования — представляет собой риск, связанный с координацией, который легче всего упустить из виду, поскольку он не затрагивает физическую установку. Если для одной единицы оборудования в комплекте отсутствует полный набор документов, этот пробел ставит под угрозу сертификацию всей чистой комнаты. Этот риск не является абстрактным: пакеты документов зачастую зависят от конкретного поставщика, и когда оборудование закупается у нескольких поставщиков без согласованных требований к документации, на этапе IQ или OQ возникают пробелы, устранение которых требует дополнительной работы задним числом. Отношение к полноте документации как к критерию закупки — а не как к задаче, выполняемой после монтажа, — является той дисциплиной, которая позволяет этого избежать.

Для проектов, в которых необходимо подтвердить соответствие конструкции устройства ламинарного воздушного потока требованиям квалификационной документации, Установка с ламинарным воздушным потоком — установка LAF На странице продукта приведены подробные технические характеристики, относящиеся к планированию зоны класса А.

Границы поставщика для чертежей, средств контроля и документов

Вопрос о границах ответственности поставщиков заключается не только в том, кто что производит, — речь идет о том, на кого ложится обязанность по координации, и в каких случаях разрыв между поставщиками становится проблемой, которую должен решать покупатель.

Что касается конструкции дверей, то здесь границы четко определены. Пункт 47 Приложения 1 к GMP ЕС запрещает использование раздвижных дверей, поскольку они образуют углубления, которые невозможно должным образом очистить. В передаточных камерах и кабинах должны использоваться двери на петлях или с блокировкой, и конструкция, предлагаемая поставщиком, должна отражать это требование. Речь идет не о конструктивном предпочтении или рекомендации, основанной на передовом опыте, — это конкретное нормативное ограничение, применимое к проектной документации. Поставщик, предоставляющий проходные камеры с раздвижными дверями для объекта, классифицированного по стандартам GMP, поставляет несоответствующее требованиям оборудование, и расходы на его замену ложатся на проект.

Индивидуальные спецификации проходных узлов — материальных шлюзов, разработанных для конкретного типа продукции, размеров проёма или последовательности перемещения, — требуют предоставления чертежей и документации, разработанных специально для конкретного заказчика и выходящих за рамки каталожных конфигураций. Сроки изготовления таких компонентов более длительные, а сопутствующая документация носит проектный характер, а не стандартизированный. Отношение к индивидуальному проходному устройству как к готовому изделию в графике закупок является частой причиной задержек с поставкой. Обязанность поставщика в данном случае заключается в подготовке индивидуальных чертежей, контрольной документации и графика изготовления, который должен быть интегрирован в график проекта, а не прилагаться к нему.

Сертификаты на материалы и документация по качеству поверхности являются обязательными требованиями на этапе закупок, а не запросами на этапе аудита. Оборудование, соответствующее требованиям GMP, должно быть нереактивным, легко очищаемым и не иметь «мертвых зон» — и подтверждением его соответствия этим требованиям служит именно документация, а не только физическая проверка. Для любого оборудования, относящегося к классу GMP, поставщик должен предоставлять сертификаты на материалы и отчеты об отделке поверхности в составе стандартного пакета документов. Если поставщик рассматривает эти документы как необязательные или предоставляемые по запросу, покупатель должен рассматривать это как риск, связанный с координацией. Документация, которую приходится запрашивать уже после поставки, сокращает сроки квалификации и создает пробелы в пакете документов, необходимых для аудита.

Одним из спорных вопросов, который зачастую остается нерешенным до тех пор, пока не станет проблемой, является определение ответственности за проверку каскада давления. Когда системы ОВКВ, проходные камеры и системы мониторинга помещений поставляются разными поставщиками, ни один из них не берет на себя ответственность за подтверждение того, что каскад сохраняет целостность во всех точках перехода в условиях эксплуатации. Такое подтверждение, как правило, требуется в ходе операционной квалификации (OQ). Если при закупке ответственность за это не возложена на конкретную сторону, она по умолчанию ложится на покупателя — который, как правило, не располагает ни техническими ресурсами, ни поддержкой со стороны поставщиков, необходимыми для эффективного выполнения этой задачи. Уточнение этой границы до подписания контрактов является более надёжной стратегией, чем её урегулирование в ходе квалификации.

Срабатывание механизма закупок после определения класса помещения и риска процесса

Класс чистоты помещения оказывает более непосредственное влияние на состав оборудования, чем тип продукции или размер производственных помещений. Соответствие между классами EU GMP и предельными значениями концентрации частиц по стандарту ISO 14644-1 является механизмом, который преобразует нормативные требования в конкретные требования к оборудованию, и после присвоения классов чистоты из этого однозначно вытекают последствия для закупок.

Класс A предъявляет самые строгие требования к оборудованию: однонаправленная циркуляция воздуха (LAF) и фильтрация HEPA, настроенные на поддержание условий класса ISO 5 как в режиме покоя, так и в режиме работы. Комплектация оборудования для зоны класса A не допускает снижения требований — целевым показателем является соответствие классу ISO 5 как в режиме покоя, так и в режиме работы, и оборудование должно быть рассчитано, установлено и аттестовано с учетом этого требования. Зона класса B обеспечивает поддержку операций зоны класса A и должна достигать уровня ISO 5 в режиме покоя при рабочих условиях ISO 7, что обусловливает использование конфигурации с FFU с высокой частотой воздухообмена (ACH) и массивом фильтров HEPA для управления рабочей нагрузкой частиц. Зоны классов C и D следуют той же логике при более низких пороговых значениях эксплуатационных характеристик.

Класс D влечет за собой последствия для планирования, которые зачастую недооцениваются. Даже нестерильная зона, отнесенная к классу D, влечет за собой обязательства по полному соблюдению требований Приложения 1 к GMP ЕС, включая фильтрацию HEPA и использование соответствующего вентиляционного оборудования. Затраты на обеспечение соответствия не пропорциональны предполагаемому уровню риска данной деятельности — они определяются присвоенным классом. Если производитель присваивает класс D зоне упаковки или взвешивания с целью формализации контроля загрязнения, он принимает на себя все связанные с этим требования к оборудованию и документации. Решающим моментом является само присвоение класса, поэтому оценка рисков технологического процесса должна предшествовать классификации, а классификация — закупке. Нарушение этой последовательности — классификация помещения после выбора оборудования — часто приводит либо к завышению, либо к занижению технических требований, и ни то, ни другое не способствует успешному завершению валидации.

Для команд, которые одновременно разрабатывают требования к классификации и технические характеристики оборудования, статья о Стандарты соответствия ISO 14644 и GMP для оборудования чистых помещений содержит полезную справочную информацию о том, как требования к классификации соотносятся с сертификационным тестированием.

Наиболее конкретный вывод из всей этой цепочки заключается в том, что стабильность комплекта оборудования зависит от стабильности принятых на более ранних этапах решений, которые привели к его формированию. Класс помещения, направление герметизации коридора и логика контроля загрязнения в каждой точке передачи — вот те исходные данные, которые определяют, какое оборудование должно входить в комплект, где оно должно располагаться и какие требования оно должно выдерживать в ходе аттестации. Если эти исходные данные подтверждаются до утверждения чертежей планировки и до оформления заказов на закупку, комплект оборудования имеет обоснованную основу. Если же они подтверждаются позже, комплект оборудования становится мероприятием по модернизации, замаскированным под закупку.

Прежде чем утвердить любой перечень оборудования, необходимо проверить на практике, определены ли для каждой единицы следующие четыре аспекта: конкретная роль в технологическом процессе; подтвержденное расположение в помещении, включая направление давления; требования к инженерным сетям и интерфейсам, согласованные с соседним оборудованием или системами здания; а также наличие полной строки документации в плане квалификации. Узел, для которого можно ответить на эти четыре вопроса по каждому элементу, готов к закупке. В случае, если это невозможно, пробелы в документации выявятся в ходе валидации — на том этапе проекта, когда затраты на их устранение значительно возрастут.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Что произойдет, если класс помещения еще не был официально присвоен — можно ли уже приступать к выбору оборудования?
A: Нет — выбор оборудования не следует начинать до тех пор, пока не будет присвоен класс, поскольку именно он определяет все целевые показатели эффективности в проекте. Без подтвержденного класса определение размеров FFU, технических характеристик фильтров HEPA и размещения LAF не имеет обоснованных оснований. Начало закупок до того, как будет утвержден класс, как правило, приводит либо к приобретению оборудования с избыточными техническими характеристиками, что завышает стоимость, либо к приобретению оборудования с недостаточными характеристиками, которое не проходит аттестацию; исправление любого из этих результатов после утверждения чертежей планировки приводит к задержкам в графике, которых позволяет полностью избежать планирование с приоритетом определения класса.

Вопрос: Оправдано ли в каких-либо случаях приобретать пять типов оборудования у разных поставщиков, а не закупать их в виде единого комплекта?
A: Закупки у отдельных поставщиков могут обеспечить ценовое преимущество на отдельных единицах оборудования, но при этом перекладывают на покупателя бремя координации — согласование схем размещения оборудования, проверку каскада давления и полноту документации на протяжении всего жизненного цикла квалификации. Конкретный риск заключается в том, что ни один из поставщиков не несет ответственности за подтверждение работоспособности каскада давления во всех точках перехода во время операционной квалификации (OQ), в результате чего эта обязанность по умолчанию ложится на покупателя, который может не располагать техническими ресурсами или не иметь возможности рассчитывать на сотрудничество поставщиков для ее эффективного выполнения. Скоординированный пакет снижает этот риск взаимодействия за счёт потенциального снижения ценовой конкуренции на уровне отдельных единиц оборудования.

Вопрос: После закупки и установки комплекта оборудования, какой следующий шаг необходимо предпринять непосредственно перед началом сертификационных испытаний?
A: Непосредственным следующим шагом является подтверждение того, что для каждой единицы имеется полный комплект документации, предоставленный поставщиком — URS, DQ, IQ, OQ, PQ — до начала любых работ по квалификации. Испытания герметичности фильтров HEPA и проверка каскада давления не могут дать результаты, пригодные для сертификации, если сопутствующая документация по ним является неполной. Пробелы в документации, обнаруженные во время или после монтажа, требуют дополнительной работы, сокращающей сроки квалификации; именно отношение к полноте документации как к критерию приемки поставки, проверка которой осуществляется при поступлении товара, а не на этапе аудита, позволяет соблюсти график сертификации.

Вопрос: В какой момент добавление одного элемента оборудования — например, дозирующей кабины — к уже утвержденной схеме становится риском для проекта, а не просто добавлением?
A: Это становится риском для проекта с момента утверждения чертежей помещений, поскольку любое дополнение, внесенное после этого, должно одновременно устранять три потенциальных конфликта: взаимосвязь между площадью помещения и расположением стен, направление воздушного потока и существующий каскад давления, а также доступ для технического обслуживания и смежные коридоры или помещения. Любой из этих конфликтов требует пересмотра чертежей и, возможно, переработки конструкции или системы ОВКВ. Практическим порогом является утверждение чертежей — дополнения, запрошенные до этого момента, можно интегрировать; дополнения, запрошенные после него, представляют собой работы по модернизации, которые влекут за собой последствия для графика и объема валидации, несоразмерные стоимости оборудования.

Вопрос: Обязывает ли классификация зоны деятельности с низким уровнем риска как класса D производителя использовать комплект оборудования, стоимость которого значительно выше, чем для зоны без классификации?
A: Да — класс D влечет за собой обязательства по полному соблюдению требований Приложения 1 к GMP ЕС, включая фильтрацию HEPA и соответствующее вентиляционное оборудование, независимо от того, насколько ограниченным считается риск загрязнения. Стоимость обеспечения соответствия определяется присвоенным классом, а не профилем риска конкретной деятельности. Это означает, что решение о присвоении класса D зоне упаковки или взвешивания с целью формализации мер контроля загрязнения влечет за собой полный объем требований к оборудованию и документации, который нельзя сократить после классификации. Оценка рисков технологического процесса должна предшествовать присвоению класса именно потому, что именно это присвоение является поводом для закупки, а не просто меткой, наносимой после выбора оборудования.