Заказ устройства локализации без предварительного определения того, что именно необходимо локализовать, является одной из самых распространенных и наиболее устранимых ошибок при разработке технических требований к фармацевтическим весовым комплексам — но только в том случае, если она обнаруживается до ввода в эксплуатацию. Если же эта проблема выявляется уже после монтажа, последствием, как правило, становится вынужденная модернизация: замена уже установленного устройства с ламинарным потоком на камеру с отрицательным давлением, последующая повторная квалификация помещения и составление отчета об отклонении, в котором объясняется, почему исходное устройство было неподходящим для обрабатываемого материала. Основной вывод, позволяющий избежать этого, прост, но его часто упускают из виду: защита продукта и локализация порошка — это не одни и те же инженерные задачи, и их решение не сводится к одной и той же геометрии воздушного потока.

Защита воздуха от загрязнения — это не то же самое, что локализация пыли

Ламинарный бокс разработан с учетом одной цели защиты: продукта. Он обеспечивает однонаправленный поток воздуха с избыточным давлением над рабочей поверхностью, чтобы предотвратить оседание частиц из окружающей среды на обрабатываемом материале. С этой задачей устройство справляется отлично. Проблема возникает тогда, когда в ходе технологического процесса частицы не просто попадают извне, а образуются сами — то есть когда сам технологический процесс является источником загрязнения.

При взвешивании фармацевтических порошков в процессе перемещения, дозирования или фасовки в вторичную тару активного фармацевтического ингредиента (АФИ) или вспомогательного вещества в воздух попадает пыль. Ламинарный бокс с положительным давлением по своей конструкции отводит эту пыль наружу — прочь от рабочей поверхности и в сторону оператора и окружающего помещения. Устройство выполняет именно то, для чего было создано; просто оно решает не ту задачу. Для защиты оператора и локализации загрязнения окружающей среды требуется противоположное соотношение давлений: воздух должен всасываться внутрь, прочь от зоны дыхания, и улавливаться с помощью фильтрации, прежде чем какая-либо его часть будет выведена наружу.

С инженерной точки зрения это различие не является незначительным, однако в заявках на поставку оборудования оно часто упускается, поскольку команды по привычке используют привычные формулировки.

Последствия неправильной интерпретации этой границы не ограничиваются лишь риском для персонала. В вытяжном шкафу с ламинарным потоком отсутствует секция фильтрации возвратного воздуха; воздух в помещении принимает все загрязнения, образующиеся в процессе работы. В помещении для взвешивания с заданной степенью чистоты это означает, что загрязнения, образующиеся в процессе работы, свободно попадают в контролируемую среду — ситуация, которую может быть сложно обосновать во время проверки классификации чистой комнаты или аудита GMP, посвященного мерам контроля перекрестного загрязнения.

Условия технологического процесса, выходящие за пределы возможностей стандартного вытяжного шкафа для ламинарного потока

Наиболее очевидным условием технологического процесса, при котором нельзя использовать вытяжной шкаф с ламинарным потоком, является наличие опасных веществ. Когда на поверхности Список опасных лекарственных средств NIOSH или отнесено к категории опасных в соответствии с USP \<800>, геометрия воздушного потока в ламинарном вытяжном шкафу с избыточным давлением создает прямой путь воздействия: загрязняющие вещества, образующиеся на рабочей поверхности, уносятся в сторону оператора, а не от него. Речь идет не о незначительном снижении эффективности, а о фундаментальном недостатке, связанном с направлением воздушного потока. Использование ламинарного вытяжного шкафа для работы с такими материалами следует рассматривать как риск, критичный с точки зрения безопасности, а не как формальность, связанную с соблюдением нормативных требований.

Помимо двоичной классификации опасности, пороговые значения диапазонов профессионального воздействия (OEB) служат критерием планирования при выборе средств локализации. Если предельно допустимая концентрация вещества в рабочей среде (OEL) для данного соединения находится в пределах класса OEB 3 — что, как правило, соответствует диапазону OEL 10–100 мкг/м³ — или выше, то обычный вытяжной шкаф с ламинарным потоком не обеспечивает достаточной защиты от ингаляционного воздействия на оператора. При достижении этого порогового значения требования к системе локализации меняются: требуется установка, рассчитанная на работу в режиме отрицательного давления, с системой фильтрации, способной улавливать мелкие частицы с эффективностью, необходимой для достижения установленного целевого уровня воздействия.

Технические требования к фильтрации — это одна из деталей реализации, которая меняется при достижении данного порога. Некоторые дозирующие камеры, разработанные для этого диапазона, оснащены трехступенчатой системой фильтрации, включая конечный фильтр H14 с номинальной эффективностью 99,99% при размере частиц 0,3 мкм — это конструктивный показатель, заданный конкретным производителем, а не универсальное требование стандарта, однако он отражает необходимую эффективность улавливания частиц в тех случаях, когда мелькая пыль активного фармацевтического ингредиента (АФИ) не должна выходить за пределы рабочей зоны. Для специалистов, занимающихся разработкой технических заданий, важно, чтобы степень фильтрации, режим давления в камере и класс OEB подтверждались комплексно, а не рассматривались как отдельные позиции.

Риски загрязнения помещений и риски при проведении аудита, связанные с неправильным выбором оборудования

Путь загрязнения, создаваемый вытяжным шкафом с ламинарным потоком во время взвешивания порошка, является конструктивным, а не случайным. Без секции фильтрации возвратного воздуха вытяжной шкаф выводит воздух из помещения непосредственно обратно в чистую комнату после того, как он прошел через рабочую зону, унося с собой все твердые частицы, образовавшиеся в ходе выполнения задачи. Камера для дозирования или взвешивания направляет рециркулируемый воздух через секцию фильтрации и выводит контролируемую его часть наружу, улавливая пыль у источника, а не перераспределяя её.

В помещении для взвешивания, относящемся к классу GMP, такая разница в системе вентиляции имеет прямые последствия для аудита.

Риск выявления нарушений в ходе аудита не является гипотетическим. Если данные о количестве частиц в помещении или данные мониторинга окружающей среды показывают необъяснимые отклонения во время или после операций взвешивания, а в качестве оборудования используется ламинарный бокс, расследование первопричины почти наверняка приведет к выводу о нарушении пути выхода воздуха. Этот вывод трудно устранить без замены устройства, поскольку никакие процедурные меры не могут исправить конструктивную проблему с воздушным потоком. Частые отклонения при уборке в помещении для взвешивания — необъяснимое загрязнение поверхностей за пределами непосредственной рабочей зоны — часто являются ранним сигналом именно этой проблемы, появляющимся до того, как официальные данные классификации подтвердят нарушение.

Дозирующая кабина, разработанная с учетом требований cGMP и обеспечивающая уровень чистоты GMP-A на рабочей поверхности, позволяет занять более обоснованную позицию при аудите, однако заявленные производителем конструктивные характеристики все равно необходимо проверять с учетом условий на объекте, особенностей монтажа и результатов периодических испытаний работоспособности. Выбор правильного типа устройства снижает риск воздействия, но не заменяет собой квалификацию.

Пользовательская терминология, которая вводит в заблуждение при выборе поставщика

Процесс выбора оборудования зачастую затягивается ещё до того, как дело доходит до инженерного отдела, поскольку в заявке на закупку оборудование описывается с использованием названий, обусловленных привычкой, а не опасностью, связанной с технологическим процессом. “Кабина дозирования”, «кабина отбора проб», «кабина взвешивания», «вытяжной шкаф с нисходящим потоком», «RLAF» и «кабина локализации порошка» — это термины, которые используются на фармацевтических предприятиях для описания устройств, имеющих существенно различающиеся характеристики воздушного потока, давления и фильтрации. Когда отдел закупок получает запрос на «вытяжной шкаф с ламинарным потоком» для взвешивания порошка, у него нет возможности определить, понимает ли заказчик разницу между типами локализации или просто использует привычные термины.

Главный вопрос, который пронизывает всю терминологию, заключается в следующем: что именно вы защищаете? Только продукт — или оператора, продукт и окружающую среду? Именно такая формулировка позволяет определить правильный класс устройств ещё до начала переговоров с поставщиком, и она должна быть первой строкой в списке функциональных требований, а не предположением, которое поставщик должен вывести самостоятельно.

Для команд, занимающихся составлением или рецензированием спецификации пользовательских требований (URS) для комплекса весового оборудования, это означает, что в URS следует четко определить объект защиты, а не название устройства. Указание “камера с нисходящим потоком воздуха под отрицательным давлением и фильтрацией возвратного воздуха, подходящая для порошков класса OEB 3” является функциональным требованием. Указание “ламинарный бокс” — это просто привычка. Поставщик, получивший последнее указание, может поставить именно то, о чём его просили, что приведёт к несоответствию между устройством и уровнем опасности, которое станет заметным только при пересмотре оценки рисков или когда этот вопрос будет поднят в ходе первого аудита.

Чтобы более подробно ознакомиться с тем, чем на практике отличаются различные конфигурации изоляционных кабин, см. Стенд для выдачи продукции против стенда для раздачи проб В данном сравнении рассматривается, как требования к работе с API и классификация OEB должны определять выбор конфигурации.

Триггер модернизации в соответствии с требованиями к изоляционным камерам с нисходящим потоком воздуха

Не для всех операций по взвешиванию порошков требуется изолирующая камера с отрицательным давлением, а рассмотрение данного усовершенствования в качестве автоматического приводит к ненужным затратам и усложняет процессы с низким уровнем риска. Решение о переходе от базовой установки с ламинарным потоком к изолирующей камере с нисходящим потоком должно основываться на задокументированной оценке рисков, а не на исходных допущениях в ту или иную сторону.

Три условия, как по отдельности, так и в совокупности, должны служить поводом для проведения такой оценки и, как правило, подтверждают необходимость повышения класса защиты. Во-первых, работа с сыпучими материалами, классифицированными как опасные — согласно списку NIOSH, стандарту USP или результатам внутренней токсикологической экспертизы — создает путь воздействия через вдыхание, который не может быть нейтрализован ламинарным вытяжным шкафом с положительным давлением. Во-вторых, если предельно допустимая концентрация (OEL) вещества соответствует классу OEB 3 или выше, риск воздействия во время операций взвешивания превышает тот уровень, который может быть обеспечен любой геометрией воздушного потока без герметичной изоляции. В-третьих, повторяющиеся отклонения в процессе очистки в помещении для взвешивания — загрязнение поверхностей за пределами непосредственной рабочей зоны, отклонения показателей мониторинга окружающей среды или выявленные в ходе расследований случаи перекрестного загрязнения — являются оперативными доказательствами того, что существующее устройство не обеспечивает контроль границ загрязнения.

При наличии любого из этих условий функциональное требование меняется на установку, работающую в условиях отрицательного давления по отношению к окружающему помещению, с нисходящим воздушным потоком, улавливающим пыль, переносимую воздухом, до того, как она достигнет зоны дыхания оператора, и с фильтрацией, достаточной для обеспечения показателей локализации, определяемых на основе ПДК. Данное Кабина для дозирования, отбора проб и взвешивания Линейка оборудования сконфигурирована с учетом этих функциональных требований. Для применений, в которых границы технологического процесса выходят за пределы одной камеры — когда необходимо одновременно обеспечивать защиту продукции и оператора на более обширной рабочей зоне — Открытая барьерная система ограниченного доступа (ORABS) может обеспечить необходимое определение границ пространства и давления.

Модернизацию несложно обосновать задним числом, если оценка рисков проведена тщательно, а классификация опасностей задокументирована. Проблемы на этапе реализации проекта возникают именно тогда, когда несоответствие обнаруживается уже после установки — когда приходится доказывать аудитору, что ламинарный бокс всегда был недостаточным, а не проектной группе, у которой ещё было время принять соответствующие меры.

Наиболее полезной проверкой перед закупкой весового комплекса является подтверждение того, что цель защиты прописана в функциональном требовании до того, как в нём будет указано название какого-либо устройства. Если в требовании определены класс опасности, диапазон предельно допустимых концентраций (OEL), направление воздушного потока и соотношение давления по отношению к окружающему помещению, то правильная категория устройства вытекает из этого напрямую. Если требование начинается с названия устройства, риск неверной спецификации — а также связанные с этим риски при аудите и затраты на дооснащение — остаются актуальными до тех пор, пока кто-нибудь не задаст вопрос, который был пропущен в первоначальной спецификации.

В случае пересмотра существующих установок наличие повторяющихся отклонений в процессе очистки, необъяснимых отклонений показателей мониторинга окружающей среды или нерешенной проблемы, связанной с оценкой рисков в отношении материалов класса OEB 3 или выше в помещении с положительным давлением, следует рассматривать как доказательство того, что текущий выбор оборудования требует переоценки. Стоимость такой переоценки значительно ниже до вынесения официального заключения по результатам аудита, чем после него.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Если порошок, который я взвешиваю, не представляет опасности и его предельно допустимая концентрация в воздухе (OEL) превышает 100 мкг/м³ (класс OEB 1 или 2), могу ли я без опасений продолжать использовать имеющийся у меня ламинарный бокс?
A: Да, стандартный ламинарный бокс может быть достаточным, если риск воздействия на оператора незначителен, а единственным требованием является защита продукта. Даже неопасные порошки могут выделять пыль, которая попадает в воздух помещения, что может привести к отклонениям в процессе очистки или выявлению случаев перекрестного загрязнения. Любое решение о сохранении ламинарного бокса должно быть подкреплено задокументированной оценкой рисков, подтверждающей, что выпуск воздуха под избыточным давлением не ухудшает класс чистоты помещения и не влияет на соседние производственные процессы.

Вопрос: После того как мы переработали техническое задание (URS), указав в нём кабину с нисходящим потоком воздуха и отрицательным давлением, что нам следует сделать в первую очередь, чтобы не отстать от графика закупок?
A: Проведите межфункциональную экспертизу с участием специалистов по охране труда, технике безопасности и охране окружающей среды (EHS), качеству и производству, чтобы проверить соответствие функциональных требований профилю опасности материала, предельному уровню воздействия (OEL) и классификации помещения. Затем направьте поставщикам техническое задание (URS) с четким запросом на предоставление данных, подтверждающих эксплуатационные характеристики: перепады давления, сертификаты эффективности фильтров и соответствующие заявления о соответствии. Это позволит перенести акцент в переговорах с поставщиками с названий устройств на их герметичность и снизит риск несоответствия техническим требованиям.

Вопрос: На нашем предприятии осуществляется работа с мелкими порошками, однако оно не является фармацевтическим предприятием, подпадающим под действие требований GMP. Применимы ли в этом случае те же принципы локализации?
A: Физика воздушных потоков остается неизменной — ламинарный вытяжной шкаф с положительным давлением будет направлять частицы в сторону оператора независимо от отрасли. Последствия с точки зрения нормативных требований (результаты аудита cGMP, USP <800>) может не применяться, но вам всё равно необходимо определить класс опасности порошка в соответствии с местными нормами по профессиональному воздействию. Если существуют опасения относительно безопасности оператора или загрязнения помещения, может потребоваться установка изолирующей камеры с отрицательным давлением даже при отсутствии официальной системы GMP.

Вопрос: Чем отличается изолирующая камера с нисходящим потоком от лабораторного вытяжного шкафа при взвешивании порошков?
A: Вытяжной шкаф обеспечивает защиту оператора за счет отвода воздуха за пределы здания, однако он пропускает нефильтрованный воздух из помещения через порошок, не обеспечивает защиту продукта и приводит к потере кондиционированного воздуха. Камера с нисходящим потоком воздуха обеспечивает рециркуляцию воздуха, прошедшего через фильтр HEPA, внутри камеры, поддерживая при этом отрицательное давление по отношению к помещению, что позволяет одновременно защитить оператора, обеспечить сохранность продукта и локализовать пыль у источника. Для взвешивания фармацевтических препаратов, где требуются как сохранность продукта, так и безопасность оператора, камера с нисходящим потоком воздуха является правильным инженерным решением.

Вопрос: У нас уже установлен ламинарный бокс для взвешивания порошка. Действительно ли оправданы неудобства, связанные с переоборудованием в дозирующую камеру, или риск можно контролировать с помощью технологических мер?
A: Процедурные меры контроля — такие как замедление операций или использование локальных вытяжных устройств — редко способны компенсировать наличие оборудования, которое направляет загрязнение в сторону оператора и в помещение. Если ваш технологический процесс связан с опасными материалами или относится к классу OEB 3 или выше, модернизация, как правило, оправдывается стоимостью одного только замечания по результатам аудита, брака партии продукции или инцидента, связанного с охраной труда. Даже при более низких уровнях риска повторяющиеся отклонения в процессе очистки или превышения допустимых значений при мониторинге окружающей среды сигнализируют о недостаточности процедурных мер, в результате чего проактивная замена оборудования обходится гораздо дешевле, чем постоянные затраты на расследования, повторную аттестацию и потенциальные меры принудительного исполнения.