Именно на этапе выбора оборудования, до того как риски технологического процесса будут четко соотнесены с классом чистоты помещения, в большинстве проектов по строительству фармацевтических объектов накапливаются самые затратные переделки. Команды, пропускающие этот этап, часто обнаруживают в середине проекта, что зоны с открытым продуктом не обеспечены достаточным покрытием чистым воздухом, что средства контроля перемещения не соответствуют границам зон или что важные документы по квалификации вообще не были включены в первоначальный перечень оборудования — проблемы, которые выявляются на этапе IQ/OQ и которые невозможно исправить с помощью поступившего с опозданием сертификата поставщика. Практическое решение заключается не просто в покупке более качественного оборудования, а в определении этапа технологического процесса, соответствующего класса чистоты, семейства оборудования, предназначенного для данного этапа, а также пакета документации, подтверждающего его соответствие, до того, как будет запрошена какая-либо ценовая предложения. Читатели, которые последовательно проработают эти четыре взаимосвязанных аспекта, окажутся в гораздо более выгодном положении для оценки предложений поставщиков, пересмотра границ объема работ и предотвращения задержек при вводе в эксплуатацию, возникающих из-за неясностей, оставшихся нерешенными на этапе закупок.

Семейства оборудования, входящие в комплект оборудования для фармацевтической чистой комнаты

Фармацевтическая чистая комната — это не отдельное устройство, а скоординированный комплекс, состоящий из нескольких различных групп оборудования, каждая из которых обеспечивает защиту того или иного аспекта целостности технологического процесса. Понимание того, какие группы оборудования входят в конкретный объем работ и почему, является обязательным условием для составления содержательной технической спецификации оборудования.

Первый уровень составляют системы вентиляции и кондиционирования: вентиляторно-фильтрующие установки (FFU) и установки с ламинарным потоком воздуха (LAF) подают воздух, прошедший фильтрацию по стандарту HEPA, на рабочие места и в чистые зоны, обеспечивая контроль как за попаданием твердых частиц, так и микроорганизмов в местах контакта с продукцией. Блоки фильтров вентиляторов (FFU) как правило, встраиваются в потолочные решетки для обеспечения равномерного распределения чистого воздуха по всей зоне, в то время как Единицы LAF используются там, где требуется локализованная однонаправленная зона воздушного потока вокруг конкретного технологического процесса. Эти системы не являются взаимозаменяемыми: выбор одной из них вместо другой, более подходящей для данного технологического процесса, приводит к образованию пробела в зоне обдува, который становится заметным только тогда, когда результаты мониторинга окружающей среды начинают выходить за пределы допустимых значений.

Оборудование для перемещения и прохода — шлюзы, проходные камеры и воздушные душевые — обеспечивает перемещение материалов и персонала через границы классов безопасности. В случаях, когда между классифицированными зонами существует каскад перепадов давления, роль проходной камеры или шлюза заключается в поддержании этого каскада во время перемещения, а не в предотвращении неконтролируемого перекрестного загрязнения. Это эксплуатационная функция, которая зависит от уровня безопасности объекта и рисков технологического процесса: не каждому объекту требуются все типы перекачки, но для любого проекта, в котором между зонами имеются границы уровней безопасности, комплекс оборудования для перекачки необходимо планировать одновременно с вентиляционно-кондиционирующим оборудованием, а не добавлять позже, когда планировка уже утверждена.

Внимание к вспомогательному оборудованию — мебели для раздевалок, десикаторам, чистым столам и системам хранения — зачастую недооценивается на ранних этапах составления бюджета. Эти предметы не являются пассивными элементами интерьера; они должны быть совместимы с условиями чистой комнаты, поддаваться валидации очистки и не обладать свойствами материалов, которые могли бы ухудшить качество воздуха или стать источником загрязнения. Если рассматривать их как второстепенный аспект закупок, это обычно приводит к тому, что их заказывают из общего каталога без проверки соответствия стандартам GMP, что впоследствии создает пробелы в документации при квалификации.

Практический подход к планированию в данном случае заключается в том, чтобы рассматривать каждое семейство оборудования как функцию защиты, связанную с конкретным этапом технологического процесса, и убедиться, что каждой зоне с открытым продуктом на схеме расположения оборудования назначено соответствующее оборудование до того, как проект будет утвержден. Устранить пробел на этом этапе на бумаге обойдется гораздо дешевле, чем после монтажа.

Стандарты GMP, определяющие решения в отношении вентиляции, транспортировки, кабин и доступа

Классы не являются административными категориями — это механизм, с помощью которого нормативные требования преобразуются в конкретные требования к эксплуатационным характеристикам оборудования. Неправильное сопоставление классов и технологических процессов приводит к выбору оборудования в соответствии с неверным стандартом, что создает риск выявления нарушений при аудите, который будет трудно обосновать в случае проверки объекта.

Соотношение классов ISO и технологических зон напрямую влияет на выбор оборудования для всех семейств, рассмотренных выше.

В руководствах по GMP неоднократно упоминаются два расчетных показателя, к которым следует отнестись с особой внимательностью. В Приложении 1 к GMP ЕС и стандарте ISO 14644-1 в качестве расчетного параметра для контролируемых сред указывается эффективность фильтрации HEPA не менее 99,97% при размере частиц 0,3 микрона, а в качестве целевого показателя для поддержания целостности границ классов — перепад давления не менее 10 Па между соседними классифицированными зонами. Эти показатели полезны в качестве ориентиров при разработке технических требований, однако их следует рассматривать как проектные значения, взятые из конкретных руководящих документов, а не как универсальные пороги, одинаково применимые в рамках любой нормативной юрисдикции. На практике это означает, что технические характеристики оборудования должны разрабатываться на основе руководящих документов, применимых к целевому рынку, а покупатели должны уточнить, какая нормативная база регулирует деятельность их объекта, прежде чем окончательно определять требования к эксплуатационным характеристикам оборудования.

Персонал по-прежнему остается основным источником микробного загрязнения в чистых помещениях, что является главной причиной того, что оборудование кабин и входных зон — воздушные душевые, раздевалки, блокируемые шлюзы — играет значительную роль в проектировании любого объекта, соответствующего требованиям GMP. Речь идет не о количественном нормативном пороге, а о хорошо известной схеме сбоев, которая напрямую определяет требования к оборудованию. Предприятия, которые уделяют контролю доступа персонала меньшее внимание, чем вентиляционному оборудованию, часто обнаруживают, что на практике все обстоит с точностью до наоборот, во время проверок в рамках мониторинга состояния окружающей среды.

Применение систем локализации требует принятия дополнительного решения по конфигурации. Процессы, связанные с инфекционными агентами или реактивными химическими веществами, могут потребовать создания помещений с отрицательным давлением для предотвращения не только проникновения загрязняющих веществ, но и их утечки — что представляет собой обратную логику по сравнению со стандартной схемой каскада давления. Оборудование, предназначенное для фармацевтической чистой комнаты с положительным давлением, не всегда подходит для конфигурации системы локализации с отрицательным давлением, и это различие необходимо учитывать на этапе определения класса чистоты, а не при вводе в эксплуатацию.

Документы поставщика, которые покупатели должны запросить до получения коммерческого предложения

Запрос пакета документов до принятия решения по ценовому предложению — это не просто процедурная формальность, а основной механизм, с помощью которого покупатель может убедиться, что оборудование поставщика пройдет квалификацию и выдержит проверку со стороны регулирующих органов.

Пять категорий сертификационных документов, имеющих наибольшее значение для закупок оборудования, соответствующего требованиям GMP, подтверждают каждый свой аспект эксплуатационных характеристик чистых помещений, и их рассмотрение в совокупности позволяет составить более полное представление, чем любой отдельный документ.

В совокупности эти записи позволяют установить, может ли поставщик подтвердить свои прошлые показатели в форме, пригодной для использования командой по качеству в ходе IQ/OQ. Подсчет количества частиц в воздухе подтверждает соответствие классификации; схемы распределения воздушных потоков показывают, позволяет ли конструкция избежать зон застоя; записи о целостности фильтров демонстрируют, сохраняются ли рабочие характеристики фильтров HEPA в реальных условиях эксплуатации; время восстановления состояния помещения подтверждает, что среда может быстро вернуться к классификации после нарушения; а записи о перепаде давления показывают, сохраняется ли каскад зон в условиях эксплуатации. Поставщик, который не может предоставить этот пакет документов по предыдущим установкам, представляет риск для квалификации оборудования, независимо от того, что указано в техническом паспорте.

Чтобы узнать, как эти требования к сертификации соотносятся с более общими стандартами, касающимися оборудования и чистых помещений, см. Понимание стандартов и требований к оборудованию для чистых помещений В данном справочном материале приводятся полезные сведения о системе классификации и тестирования. Важным правилом при закупках является запрашивать эти документы до утверждения коммерческого предложения — а не после — поскольку в тот момент, когда заказ на поставку оформляется без проведения такой проверки, покупатель принимает на себя риск, связанный с документацией.

Границы сферы ответственности между поставкой оборудования и EPC-подрядными работами по строительству чистых помещений

Граница между тем, что обеспечивает поставщик оборудования, и тем, что входит в обязанности EPC-подрядчика, строительной бригады по системам отопления, вентиляции и кондиционирования (ОВКВ) или службы контроля качества, является наиболее часто недооцениваемым источником конфликтов при строительстве фармацевтических чистых помещений. Редко когда это проявляется в виде одной спорной позиции в смете; чаще всего это накапливается в виде ряда допущений, при которых каждая из сторон полагала, что другая сторона уже позаботилась об этом.

Комплексный подход к поставке оборудования — когда вентиляционное, транспортное, входное и вспомогательное оборудование заказывается у одного поставщика — позволяет сократить пробелы в координации между различными подразделениями. Компромисс заключается в том, что это сводит все вопросы взаимодействия к одному раунду переговоров. Заказчик должен быть готов в ходе этих переговоров точно определить, где заканчивается ответственность поставщика и где начинается ответственность EPC-подрядчика за монтаж, интеграцию систем ОВКВ на объекте и проведение проверки качества. Если эти границы остаются неясными в контракте, они не разрешатся сами собой — они вновь возникнут в виде споров о пределах объема работ на этапе ввода в эксплуатацию, когда у каждой стороны появляется финансовый стимул переложить ответственность на других.

Закупки у отдельных поставщиков позволяют сохранить гибкость и, возможно, выбрать лучшее в своём классе оборудование в рамках каждого семейства, однако при этом вся ответственность за обеспечение совместимости интерфейсов полностью ложится на покупателя. Это означает, что именно покупатель — а не какой-либо отдельный поставщик — несет ответственность за подтверждение того, что интерфейсы между семействами оборудования соответствуют эксплуатационным требованиям, предъявляемым стандартами GMP. Подтверждение того, что каскад перепада давления поддерживается на всем оборудовании от трёх разных поставщиков, установленном тремя разными монтажными бригадами, требует координационных усилий, которые в случае комплексного решения от одного поставщика были бы взяты на себя им. Ни один из подходов не является по сути более предпочтительным; правильный выбор зависит от внутренних возможностей покупателя по управлению взаимодействиями между системами и подготовке единых доказательств квалификации.

Практическим шагом на этапе, предшествующем заключению договора, является подготовка письменного документа, определяющего границы объема работ — пусть даже в неформальном виде, — в котором каждому интерфейсу назначается конкретная сторона до принятия какого-либо предложения. К интерфейсам, требующим явного распределения ответственности, обычно относятся: подключение и балансировка систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), интеграция систем электроснабжения и управления, подключение к канализации и инженерным сетям, ответственность за приемку монтажных работ, а также ответственность за текущую замену фильтров и их сертификацию. Если какой-либо из этих аспектов останется без распределения ответственности, это не приведет к его исчезновению, а станет причиной споров.

Готовность к запросу предложений после определения процесса, уровня, интерфейса и доказательной базы

Запрос предложений, направленный до того, как будут определены этап процесса, класс чистоты помещения, семейство оборудования, ответственное лицо за интерфейс и комплект документации, приведет к получению ответов от поставщиков, которые будет сложно сравнивать и еще сложнее принять к ответу. Разрыв между недостаточно детализированным запросом предложений и соответствующим требованиям чистым помещением не устраняется путем переговоров — его устраняют путем перепроектирования, что, как правило, сказывается на стоимости и сроках реализации проекта.

Критерии проектирования оборудования, которые необходимо зафиксировать до направления запроса предложений, не являются стилистическими предпочтениями — это свойства, определяющие, можно ли очистить оборудование в соответствии с утвержденным стандартом, выдержит ли оно циклы стерилизации без ухудшения характеристик и не станет ли оно источником загрязнения в производственных условиях, где контроль микробиологической безопасности является одним из требований GMP.

Эти критерии должны быть четко сформулированы в запросе предложений в качестве явных требований, а не подразумеваемых допущений. Поставщик, отвечающий на техническое задание, в котором не упоминаются покрытия без щелей, возможность слива воды или совместимость со стерилизацией, не обязан поставлять оборудование, отвечающее этим критериям — а доказать соответствие оборудования этим критериям задним числом, во время валидации очистки или инспекции регулирующих органов, гораздо сложнее, чем указать их на этапе закупки.

Этап запроса предложений также является подходящим моментом для уточнения, какие сертификационные документы и подтверждающие материалы по квалификации поставщик предоставит вместе с оборудованием. Если поставщик на этапе запроса предложений отказывается взять на себя обязательства по предоставлению протоколов проверки целостности фильтров, документации по схеме распределения воздушного потока и данных испытаний на перепад давления, необходимо пересмотреть условия поставки с ним до оформления заказа на поставку — либо вообще отказаться от сотрудничества с ним. Получить подтверждающие материалы по квалификации становится не проще после установки оборудования, когда проект находится под давлением сжатых сроков.

Для покупателей, которые одновременно сравнивают семейства оборудования и требования к классификации, Типы оборудования для чистых помещений | Классификация | Руководство по выбору служит полезным справочным материалом для подбора типов оборудования в соответствии с классом и сферой применения до окончательного утверждения объема работ. Суть подготовки к запросу предложений заключается в следующем: каждый нерешенный вопрос на этапе запроса предложений становится допущением поставщика в его ответе, а допущения поставщика, противоречащие требованиям GMP, становятся вашей проблемой при валидации.

Наиболее полезный контрольный пункт на этапе, предшествующем закупке, весьма прост: для каждой зоны с открытым продуктом на схеме размещения объекта необходимо убедиться, что к ней назначен конкретный тип оборудования, что это назначение соответствует требуемому классу по стандарту ISO, что указан ответственный за данное оборудование, а также что необходимый пакет документов перечислен в запросе предложений. Если в какой-либо зоне отсутствует хотя бы один из этих четырёх элементов, запрос предложений считается не готовым.

Последствия пропуска этой проверки во всех последующих этапах — это не гипотетическая угроза. Пробелы в документации по перепаду давления, записи о целостности фильтров, не отражающие реальные условия монтажа, а также данные о восстановлении помещений, которые никогда не запрашивались, создают препятствия для аттестации, которые ни один сертификат поставщика, выданный после монтажа, не сможет полностью устранить. Решения, позволяющие предотвратить такие последствия, относятся к сфере закупок — они должны приниматься до оформления заказа на поставку, а не после.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применима ли данная система выбора оборудования в том случае, если на моем предприятии производятся нестерильные фармацевтические препараты, а не стерильные продукты?
A: Да, но требования к классу чистоты и применимые группы оборудования будут значительно различаться. Логика сопоставления технологических этапов и классов чистоты остается в силе — по-прежнему необходимо присвоить класс ISO каждому этапу процесса и соответствующим образом подобрать оборудование — однако нестерильные производственные зоны, как правило, работают в условиях класса ISO 7 или 8, а не класса ISO 5, требуемого для стерильной розлива. В результате некоторые группы оборудования, такие как локальные установки с локализованным воздушным потоком (LAF) для обеспечения однонаправленного воздушного потока в точке розлива, могут не потребоваться, в то время как меры контроля доступа и оборудование для перемещения остаются актуальными везде, где существуют границы классов чистоты. Применяйте ту же четырёхэтапную методику — этап технологического процесса, класс чистоты, группа оборудования, пакет документации — но опирайтесь на руководящие документы, регулирующие вашу конкретную категорию продукции и целевой рынок.

Вопрос: После того как запрос предложений (RFQ) отправлен и получены ответы от поставщиков, как правильно провести их сравнительную оценку?
A: В качестве основы для сравнения используйте документ с описанием границ объема работ и требования к пакету документации, определенные до запроса предложений (RFQ), а не только цену. Оценивайте каждое предложение с учетом того, взял ли поставщик на себя четкое обязательство предоставить запрошенные сертификационные документы — данные о фильтрах, схемах воздушных потоков, перепадах давления, времени восстановления микроклимата в помещении и количестве частиц — а также учитывайте, определяет ли его описание объема работ те же интерфейсы, которые были закреплены за поставщиком оборудования в вашем документе с описанием границ объема работ, подготовленном до RFQ. Ответы, в которых ничего не говорится о предоставляемых документах или в которых ответственность за интерфейсы остаётся неопределённой, следует рассматривать как неполные, а не как предложения с выгодной ценой, поскольку затраты на устранение этих пробелов на этапах IQ/OQ превысят любую экономию при закупке.

Вопрос: В каком случае закупка оборудования у нескольких специализированных поставщиков становится нецелесообразной по сравнению с приобретением готового комплекта оборудования?
A: Точка перехода, как правило, наступает тогда, когда у заказчика отсутствуют специальные внутренние ресурсы для подготовки единых подтверждающих документов, охватывающих всех поставщиков. При подходе с участием нескольких поставщиков ответственность за координацию всех взаимодействий — балансировка систем ОВКВ, проверка каскада давления, целостность фильтров в различных семействах установленного оборудования — ложится на заказчика. Если проектная команда не может назвать конкретного человека, ответственного за подготовку единого набора подтверждающих документов, охватывающего всех поставщиков и все взаимодействия, это означает, что нагрузка по координации уже превысила реальные возможности команды. Пакетный объем работ позволяет сконцентрировать усилия по ведению переговоров на начальном этапе, но устраняет возникающую на последующих этапах проблему согласования подтверждающих документов от нескольких поставщиков, не имеющих договорных отношений друг с другом.

Вопрос: Что произойдет, если поставщик предоставит все запрошенные сертификационные документы, но они были оформлены на основе типовой установки, а не на фактическом объекте заказчика?
A: Сведения о предыдущих установках могут служить подтверждением квалификации поставщика и демонстрировать его проектные возможности, но они не могут заменить данные квалификации, полученные конкретно на объекте. Показатели количества частиц в воздухе, записи о перепаде давления и время восстановления микроклимата в помещении зависят от конкретной установки — одно и то же оборудование на другом объекте с другими подключениями к системе ОВКВ, другой высотой потолков или другими режимами эксплуатации даст другие результаты. Справочные данные полезны для оценки наличия у поставщика соответствующего опыта работы, однако вводная и операционная квалификация (IQ/OQ) для объекта заказчика должны основываться на измерениях, проведенных на этом объекте в реальных условиях эксплуатации установленного оборудования. В запросе предложений (RFQ) необходимо уточнить, что обязательства поставщика по предоставлению документации охватывают как справочные данные, так и обязательство по проведению испытаний и составлению документации с учетом конкретных условий объекта после установки.

Вопрос: Существует ли значимый риск с точки зрения GMP при выборе оборудования, эффективность которого соответствует пороговому значению 99,97% для фильтров HEPA, если целевым рынком предприятия являются США, а не ЕС?
A: В принципе, да, в зависимости от того, устанавливают ли руководящие указания FDA для конкретного типа продукции дополнительные или иные требования к эксплуатационным характеристикам. Показатель 99,97% при размере частиц 0,3 микрона взят из конкретных руководящих документов, и, хотя на него часто ссылаются, руководящие указания FDA по асептической обработке и Приложение 1 к GMP ЕС не совпадают по всем требованиям. Установление технических характеристик оборудования на уровне порогового значения, взятого из одной нормативной базы, без подтверждения его применимости в соответствии с нормативной базой, действующей на вашем рынке, создает риск при аудите, который трудно устранить задним числом. Практическим шагом является определение конкретного руководящего документа FDA или применимой главы USP, регулирующего ваш тип продукта, и использование его в качестве основы для технических характеристик, а не использование по умолчанию порогового значения, взятого из руководящих документов другой юрисдикции.