Kullanımda olan veya daha önce onaylanmış bir ilaç temiz odasının yenilenmesi, sıfırdan yapılan bir tasarımda asla gündeme gelmeyen bir soruyu gündeme getirir: Bildiğinizi sandığınız o oda hakkında aslında ne kadar bilgi hâlâ geçerlidir? Eski çizimler, amaçlanan konfigürasyonu tanımlar; ancak bu, yıllar süren filtre değişiklikleri, tesisat modifikasyonları ve belgelenmemiş yerel onarımların ardından hizmet veren konfigürasyonla her zaman aynı olmayabilir. Herhangi bir yenileme kapsamı kesinleştirilmeden önce, proje ekibi mevcut sistemin ne kadarının olduğu gibi güvenilir olduğuna ve ne kadarının mevcut koşullara göre yeniden doğrulanması gerektiğine karar vermelidir.

Yenileme Tasarımı Öncesi Doğrulanması Gereken Mevcut Koşullar

Yalnızca eski çizimlere dayanan bir yenileme planı, odanın en son onaylandığı tarihten bu yana meydana gelen her çizim hatasını, her belgelenmemiş değişikliği ve her performans sapmasını aynen devralır. Çizimler, belirli bir zamandaki tasarım amacını kaydeder; o tarihten bu yana odada yapılan bakım çalışmaları, filtre değiştirmeleri veya tesisat tadilatlarının etkilerini kaydetmez. Bir tesisin tutarlı performans kayıtları bulunuyorsa, bu kayıtlar doğrulama çalışmalarını, kayıtların eksik olduğu veya as-built gözlemleriyle çeliştiği alanlarla sınırlandırır. Kayıtların yetersiz veya tutarsız olduğu durumlarda, inceleme sırasında temel koşullar doğrudan yeniden belirlenmelidir; zira hatalı bir temel koşul üzerinden tanımlanan bir yenileme kapsamı, sonraki her değişikliğin etkisini yanlış değerlendirecektir.

Bu doğrulama adımı, tasarım öncesinde atılan bir formalite değildir; tam tersine, tasarımı mümkün kılan unsurdur. Bir yenileme çalışması, tanımı gereği mevcut duruma yönelik bir değişikliktir; bu nedenle, değişikliğin mevcut duruma göre değerlendirilebilmesi için mevcut durumun yeterli bir güvenilirlikle tespit edilmesi gerekir. Bir odadaki hava akış düzeni doğrulanmak yerine varsayılırsa, ekipman yerleşimi veya filtre konumuna ilişkin önerilen bir değişiklik, basınç ilişkileri veya hava dengesi açısından güvenilir bir şekilde test edilemez; çünkü başlangıç noktası belirsizdir. Aynı mantık, kontrol sistemleri, tesisatlar, geçiş noktaları ve erişim yolları için de geçerlidir: her biri, yenileme çalışmasının koruyacağı, değiştireceği veya bağlı kalacağı bir durumdur ve her birinin varsayılmak yerine kesin olarak bilinmesi gerekir.

Bunun pratikteki sonucu şudur: İnceleme aşaması, odalar, hava akışı, filtreler, kontrol sistemleri, tesisatlar, geçiş noktaları ve erişim yolları hakkında doğrulanmış ve güncel bilgiler elde edecek şekilde planlanmalıdır; bu süreçte mevcut performans kayıtları, doğrudan doğrulamanın yerine geçmek yerine bir başlangıç noktası olarak kullanılmalıdır. Performans kayıtlarının mevcut ve güvenilir olduğu durumlarda, bu kayıtlar inceleme süresini kısaltabilir. Bu kayıtların bulunmadığı durumlarda ise inceleme, bu temel verileri kendisi oluşturmalıdır. Her iki durumda da, bunu izleyen yenileme tasarımı, öncesinde yapılan inceleme kadar güvenilirdir.

Hava Akışının, Filtrelerin, Kontrol Elemanlarının, Yardımcı Tesisatların, Geçiş Noktalarının ve Erişim Noktalarının Haritalandırılması

Mevcut koşullar doğrulandıktan sonra, bir sonraki görev, korunacak her bir unsuru, üzerinde kısıtlayıcı etkisi olan belirli bir yenileme kararına bağlamaktır. Bu, genel doğrulamadan farklı bir işlemdir: Anketle teyit edilen her bir koşul için, bu koşulun doğru bir şekilde bilinmesine bağlı olan kararın hangisi olduğu sorulur. Bir odanın fiziksel sınırları ve geçmişi, daha sonra yapılacak basınç, temizlenebilirlik ve transfer akışı incelemesinin kapsamını belirler; hava akışı koşulları, basınç ilişkisi ve hava dengesi üzerindeki etkiyi belirler; filtreler, önerilen değişikliklerin mevcut filtre kapasitesi dahilinde desteklenip desteklenemeyeceğini belirler; kontrol ve izleme noktaları, halihazırda nelerin ölçüldüğünü ve bir değişikliğin neleri etkileyeceğini belirler; tesisatlar ve geçiş noktaları, yenileme çalışmasının dikkate alması veya değiştirmesi gereken fiziksel arayüzleri tanımlar; erişim yolları ise tesisin geri kalanını aksatmadan çalışmaların fiziksel olarak nasıl ilerleyebileceğini belirler.

Bu eşleştirme önemlidir, çünkü bir yenileme çalışması nadiren bir odayı tek başına değiştirir. Korunan bir unsurda yapılan bir değişiklik, diğerlerine de yansır. Hava akış düzeninde yapılan bir değişiklik, aynı hava işleme sistemini paylaşan bitişik alanlardaki basınç ilişkilerini etkileyebilir. Filtre konfigürasyonundaki bir değişiklik, başlangıçta tadilat kapsamında değerlendirilmemiş olan kapasite marjlarını etkileyebilir. Erişim yolundaki bir değişiklik, yenileme kapsamının bir parçası olmayan ekipmanların bakımının nasıl gerçekleştirileceğini etkileyebilir. Korunan koşulları, bu koşulların temel aldığı kararlarla eşleştirmek, proje ekibinin bu yayılma etkilerini, inşaat veya devreye alma aşamasında geç aşama sürprizlerine dönüşmeden önce öngörmesini sağlar.

Altyapı hatları ve geçişler söz konusu olduğunda, yenileme planı, bunları tesadüfi şantiye koşulları olarak değil, bir arayüz kaydındaki girişler olarak ele almaktan fayda sağlar. Bir arayüz kaydı, hangi altyapı hattının veya geçişin önerilen kapsamın hangi kısmından etkilendiğini açıkça ortaya koyar; bu da, daha sonra yapılacak değişiklik-etki incelemesi için ve tasarım geliştikçe çizimlerle gereksinimleri senkronize tutmak için gerekli bir zemin hazırlığıdır.

Her Bir Değişikliğin Basınç, Kapasite, Temizlenebilirlik ve Aktarım Akışı Açısından Test Edilmesi

Mevcut koşullar belirlendikten sonra, yenileme kapsamındaki her bir değişiklik önerisi, etkileyebileceği performans ve işletim boyutları açısından ayrı ayrı test edilmelidir. Yenileme kararı ile yeni inşaat kararı arasındaki en belirgin fark işte bu noktadadır: Yeni inşaatta basınç ilişkileri, hava dengesi, filtre kapasitesi, temizlenebilirlik, bakım erişimi, aktarım akışı ve izleme noktaları, sıfırdan başlayan bir temel üzerinden birlikte tasarlanır. Bir yenileme projesinde ise, önerilen her değişiklik, bu boyutlar arasında halihazırda belirlenmiş ilişkilerin bulunduğu bir referans noktası temelinde değerlendirilmelidir; bir boyutta olumlu olan bir değişiklik, başka bir boyutta olumsuz sonuçlar doğurabilir.

Basınç ilişkilerini ve hava dengesini bir arada değerlendirin. Bir odadaki yerel hava akışını etkilediği görünen bir değişiklik, bitişik alanların dayandığı basınç dizisini değiştirebilir; çünkü bir temiz oda grubundaki basınç ilişkileri, genellikle geri dönüş hava yollarını veya devridaim sistemini paylaşan birden fazla oda arasında karşılıklı bağımlılık gösterir. Önerilen bir değişikliği basınç ilişkileri açısından test etmek, sadece hedef odanın basınç gereksiniminin karşılanıp karşılanmadığını değil, aynı zamanda değişiklik yapıldıktan sonra bitişik alanların gerekli ilişkiler içinde kalıp kalmadığını da sorgulamak anlamına gelir.

Filtre kapasitesi ayrı bir inceleme gerektirir. Bir yenileme çalışmasıyla hava akış hacminin artırılması, partikül yükünü artıran ekipmanların eklenmesi veya odanın işletim sınıflandırmasının değiştirilmesi amaçlanıyorsa, mevcut filtreleme sistemi — ister FFU’lar, ister HEPA filtre kutuları, ister halihazırda kurulmuş başka bir filtreleme konfigürasyonu aracılığıyla sağlanıyor olsun — daha önce farklı bir koşulu karşıladığı için yeterli olduğu varsayılmamalı; bunun yerine, nominal kapasitesinin yeni koşulu destekleyip desteklemediği açısından değerlendirilmelidir.

Temizlenebilirlik ve bakım erişimi, genellikle modernizasyonun değerinin kazanılıp kaybedilmesinin belirleyici unsurlarıdır. Proses akışını iyileştiren bir değişiklik, istemeden de olsa temizlenmesi daha zor yüzeyler veya geometriler yaratabilir ya da ekipmanın hizmet ömrü boyunca gerekli bakım çalışmaları için ulaşılması daha zor filtre muhafazaları ortaya çıkarabilir. Aktarım akışı da aynı titizlikle incelenmelidir: Geçiş kutusunun konumunda, hava duşu sıralamasında veya malzeme ve personel güzergâhlarında yapılan herhangi bir değişiklik, aktarım akışı mantığı paketin geri kalanı buna bağlıdır. İzleme noktaları bu incelemeyi tamamlar — önerilen bir değişiklik, bir sensör konumunu bir yedekleme planı olmaksızın başka bir yere taşır veya kaldırırsa, tesis, daha sonra yeniden yeterlilik sınırının tam da ihtiyaç duyacağı noktada kanıt sürekliliğini yitirir.

Kapatma İşlemlerinin Sıralaması, Geçici Kontroller, İnşaat, Temizlik ve Devreye Alma

Her bir değişikliği performans boyutları açısından test etmek, yenileme çalışmasının neyi başarması gerektiğini belirler; işlerin sıralanması ise inşaat sırasında bu boyutları zedelemeden fiziksel çalışmaların nasıl gerçekleştirileceğini belirler. Tesisin kapatılması, geçici kontrol önlemleri, yıkım, kurulum, temizlik, devreye alma ve test aşamalarının her biri bir öncekine bağlıdır ve bu sıra önemlidir; zira inşaat faaliyetinin kendisi, statik bir tasarım incelemesinde ortaya çıkmayan kirlilik riski ve operasyonel kısıtlamalar getirir.

Kapatma işlemi, hangi bölümlerin ne zaman hizmet dışı bırakılacağının sınırlarını belirler; bu da, çalışma sırasında bitişik operasyonel alanları korumak için hangi geçici önlemlerin gerekli olduğunu belirler. Tesisin başka bir bölümünde kısmi faaliyetlerin devam ettiği bir durumda yenileme çalışması yapıldığında, geçici önlemler — fiziksel bariyerler, geçici filtreleme veya geçici basınç yönetimi — yıkım başlamadan önce oluşturulmalı, çalışmalar başladıktan sonra doğaçlama olarak uygulanmamalıdır. Ardından yıkım ve kurulum aşamaları gelir; bu aşama partikül oluşumuna neden olduğu ve yüzeyleri bozduğu için, proje ekibinin inşaat aşaması kontrollerinin, alanı gerekli duruma geri getirmek amacıyla yapılacak temizlik çalışmalarına ne zaman yerini bırakacağına dair net bir noktaya sahip olması gerekir.

Devreye almadan önceki temizlik, rutin işletme temizliğinden farklıdır: özellikle inşaat kalıntılarını ortadan kaldırmalıdır; bu da, bu temizliğin ne zaman başlayabileceği için inşaatın ne kadar tamamlanmış sayılacağının ve alanın devreye almaya hazır olduğunun hangi kanıtlarla teyit edileceğinin prosedürde tanımlanması gerektiği anlamına gelir. Devreye alma işlemi — hava işleme, kontrol ve izleme sistemlerinin yeniden aktif hale getirilmesi — testlerden önce gerçekleşir ve testler, yenileme çalışmasının değişiklik-etki incelemesinde hedeflenen sonuçlara ulaşıp ulaşmadığını doğrular.

Bu süreçteki her bir geçiş aşaması, üretim kısıtlamaları ile kontaminasyon kontrolünün kesiştiği bir noktadır. Çalışmalar sırasında yenileme alanını tamamen boşaltamayan bir tesis, bitişik operasyonun gereksinimlerine uygun geçici kontrol önlemleri belirlemek zorundadır; bu, tamamen boşaltılmış bir alan için geçici kontrol önlemleri belirlemekten farklı bir süreçtir. Çalışmalar başlamadan önce bu süreci net bir şekilde ortaya koymak, inşaat kaynaklı kontaminasyon ve üretim kısıtlamalarının proje ortasında ortaya çıkmasını önler ve bunların önceden planlanmasını sağlar.

Gereksinimlerin, Çizimlerin, Arayüzlerin, İzleme Noktalarının ve Test Planlarının Güncellenmesi

İncelenmiş, haritalandırılmış, her bir değişiklik tek tek test edilmiş ve sıralanmış bir yenileme projesinde bile, ihale dosyaları hazırlanabilmesi için belgelerin güncellenmesi gerekir; zira ihale süreci, yenileme projesinin planlanmasından önceki duruma değil, güncel ve doğru teknik şartnamelere dayanır. Bu güncelleme görevi, daha önceki değişiklik etki testlerinden farklıdır: o aşamada, önerilen bir değişikliğin performans boyutları açısından kabul edilebilir olup olmadığı sorgulanıyordu; bu aşamada ise, projenin kontrollü belgelerinin hangi kısımlarının artık kabul edilen değişikliği yansıtması gerektiği sorgulanmaktadır.

Gereksinimler, başlangıç noktasıdır. Hava akışı, filtreleme veya aktarım akışında yapılan bir değişiklik kabul edilmişse, bu koşulları başlangıçta tanımlayan gereksinimlerin gözden geçirilmesi ve yeni kabul kriterlerine göre izlenebilirliği sağlanmalıdır — bu izlenebilirlik ilişkisi, şu şekilde EudraLex Cilt 4 Ek 15 kullanıcı gereksinimleri, tasarım onay süreci ve aşamalı onay kanıtları arasındaki ilişkiyi bir çerçeveye oturtur; hangi aşamaların ve kabul kriterlerinin geçerli olacağına ise projenin kendisi karar verir.

Çizimler gerekliliklere uygun olmalıdır; zira, değişmiş ancak henüz çizilmemiş bir durumu ya da değişmiş ancak henüz çizilmemiş bir durumu betimleyen herhangi bir çizim, daha sonra bunu okuyan herkes için — gelecekteki yenileme ekipleri de dahil olmak üzere — tesisin fiili durumunu yanlış yansıtacaktır. Haritalama aşamasında güncellenen arayüz kaydı da aynı titizliği gerektirir: Kabul edilen bir değişiklikten etkilenen bir arayüz, önceki durumunu göstermeye devam edecek şekilde bırakılmamalı, etkilendiği şekilde kaydedilmelidir.

İzleme noktaları açık bir şekilde mutabakat gerektirir; zira izleme planını güncellemeden bir sensörün yerini değiştiren veya kaldıran bir değişiklik, daha sonra ihtiyaç duyulacak kanıtların sürekliliğini bozar. Test planları döngüyü tamamlar: Kabul edilen her değişiklik, sonucun amaçlananla uyumlu olduğunu doğrulamak için bir test gerektirir ve bu test için projeye özgü kabul kriterlerinin, tedarik paketleri aracılığıyla tedarikçiler ve yükleniciler bir kapsam kapsamında taahhüt altına alınmadan önce, sonra değil, tanımlanması gerekir.

Aşağıda açıklanan anlamda yapılandırılmış kalite risk yönetimi uygulayarak, ICH Q9(R1), hangi etkilenen gereksinimlerin, çizimlerin, arayüzlerin ve testlerin en yakından incelenmesi gerektiğini belirlemek, bu güncelleme aşamasının sırf kapsamlı olmak uğruna aşırıya kaçmak yerine orantılı kalmasını sağlar; ancak belirli performans değerleri ve kabul eşikleri, projenin bağımsız olarak belirlemesi gereken bir konu olmaya devam eder.

Değiştirilen Alanların Tekrar Kullanıma Açılması İçin Yeniden Uygunluk Sınırı

Yeniden onay sınırı, projenin kendi tanımına göre, yenileme alanının tekrar kullanıma açılmadan önce hangi değiştirilen alanların, etkilenen gereksinimlerin ve etkilenen testlerin yeniden kanıtlanması gerektiğinin belirlenmesi anlamına gelir — ve bu sınır, tesisin tamamıyla ya da sadece yapının fiziksel kapladığı alanla eşdeğer olduğu varsayılmak yerine, bilinçli bir şekilde belirlenmelidir. ISO 14644-4:2022 Bu belge genel olarak temiz odaların tasarımı, inşası ve devreye alma doğrulama sürecini ele almaktadır; ancak belirli bir yenileme çalışmasının yeterlilik aşamalarının veya kabul kriterlerinin nasıl belirleneceği konusunda bir kural getirmemektedir; bu karar, Ek 15’in yeterliliği aşamalı ve projeye özgü olarak tanımladığı çerçeveye uygun olarak, projenin kendi koşullarına bağlıdır.

Sınırı çok dar belirlemek — yani sadece inşaat halindeki fiziksel alanla sınırlamak — değişiklikten basınç ilişkisi, izleme sürekliliği veya tesisat arayüzü açısından etkilenen ancak inceleme için yeniden açılmayan bitişik bir alanın doğrulanmamış kalma riskini doğurur. Sınırı çok geniş belirlemek ise, değişiklik etki değerlendirmesinde zaten etkilenmediği tespit edilmiş alanlar için gereksinim karşılama çabalarını boşa harcar. Uygun sınır, güncelleme aşamasında belirlenen etkilenen gereksinimlere, çizimlere, arayüzlere, izleme noktalarına ve testlere doğrudan izlenebilir olan sınırdır; bu izleme eksik olduğunda sınır henüz kesinleştirilemez, çünkü izlenemeyen bir arayüz, yenileme çalışmasının neleri etkilediği veya etkilemediği konusunda doğrulanmamış bir varsayımdır.

Bir modernizasyon çalışması, aşağıdakiler gibi ekipmanların eklenmesini veya yeniden yapılandırılmasını gerektirdiğinde fan fi̇ltre üni̇teleri̇ Mevcut bir oda içinde, yeniden onay sınırı hem ekipmanın kendi onay sürecini hem de ekipmanın katkıda bulunduğu oda düzeyindeki performansı dikkate almalıdır; zira bunlar, farklı soruları ele alan farklı kanıt düzeyleridir — biri ünitenin kendi yeteneği ile ilgiliyken, diğeri ise ünitenin kurulmasıyla odanın neye ulaştığıyla ilgilidir. Hangi yeterlilik aşamalarının geçerli olduğunu, her birini hangi kabul kriterlerinin yönettiğini ve hangi mevcut odaların sınırın içinde veya dışında kaldığını doğrulamak, tesisin kalite ve doğrulama biriminin, değiştirilen alanların yeniden operasyonel kullanıma açılmadan önce tamamlaması ve belgelendirmesi gereken projeye özgü bir çalışmadır.

Sıkça Sorulan Sorular

Q: İlaç sektörüne yönelik bir temiz oda yenileme projesini planlamak için eski çizimler yeterli midir?
A: Hayır. Yenileme çalışmasını, mevcut odalar, hava akışı, filtreler, kontrol sistemleri, tesisatlar, geçiş noktaları, erişim yolları ve mevcut performans kayıtlarına ilişkin doğrulanmış bir incelemeye dayandırın; ardından çizimlerin mevcut durumdan hangi noktalarda farklılık gösterdiğini belirleyin.

Q: Yenileme kapsamı ne zaman kesinleştirilmeye hazır hale gelir?
A: Her bir önerilen değişikliğin basınç ilişkileri, hava dengesi, filtre kapasitesi, temizlenebilirlik, bakım erişimi, aktarım akışı ve izleme noktaları üzerindeki etkileri kontrol edildikten sonra dondurun. Etkilenen gereklilikler, arayüzler, belgeler, testler ve yeniden onay sınırı da tedarik paketleri yayınlanmadan önce tanımlanmalıdır.

Q: Yenileme çözümlerini karşılaştırmadan önce hangi proje bilgileri hazırlanmalıdır?
A: Doğrulanmış mevcut sistem incelemesini, mevcut performans kayıtlarını, etkilenen gereksinimleri ve çizimleri, arayüz ve izleme noktası bilgilerini, erişim kısıtlamalarını, üretim kısıtlamalarını ve planlanan durdurma aralığını hazırlayın. Bu girdiler, proje ekibinin bir bileşen seçimini münferit bir karar olarak ele almak yerine, seçenekleri gerçek değişiklik sınırıyla karşılaştırmasına olanak tanır.

Q: İnşaat çalışmaları, yakın bölgelerdeki üretimin kesintisiz devam etmesini göz önünde bulundurularak planlanabilir mi?
A: Ancak proje, üretim kısıtlamalarını ve inşaat kaynaklı kirlenme risklerini açıkça ortaya koyduktan sonra. Kapatma, geçici önlemler, yıkım, kurulum, temizlik, devreye alma ve test aşamalarını kapsayan bir süreç oluşturun ve her aşamada hangi alanların ve arayüzlerin etkilendiğini doğrulayın.

Q: Değiştirilen alan yeniden kullanıma açılmadan önce, yeniden imar sınırı nasıl belirlenmelidir?
A: Değişiklik etki değerlendirmesinden yola çıkarak bunu belirleyin: Değiştirilen alanları, etkilenen gereksinimleri, belgeleri, arayüzleri, izleme noktalarını ve testleri tespit edin; ardından geçerli onay aşamalarını ve projeye özgü kabul kriterlerini tanımlayın. Sınır, sabit ve evrensel bir kapsamdan ziyade, yenilemenin fiili etkisini yansıtmalıdır.