Modernizacja zajmowanego lub wcześniej zatwierdzonego farmaceutycznego pomieszczenia czystego rodzi pytanie, na które w przypadku projektu od podstaw nigdy nie trzeba odpowiadać: co tak naprawdę nadal jest aktualne w przypadku pomieszczenia, które wydaje ci się, że znasz? Starsze rysunki techniczne opisują zamierzoną konfigurację, która niekoniecznie odpowiada rzeczywistemu stanowi po latach wymiany filtrów, modyfikacji instalacji technicznych i nieudokumentowanych lokalnych napraw. Zanim zakres modernizacji zostanie ostatecznie ustalony, zespół projektowy musi zdecydować, w jakim stopniu można zaufać istniejącemu systemowi w obecnym stanie, a w jakim zakresie należy go ponownie zweryfikować pod kątem aktualnych warunków.

Istniejące warunki, które należy sprawdzić przed opracowaniem projektu modernizacji

Plan modernizacji oparty wyłącznie na starszych rysunkach technicznych przenosi na przyszłość każdy błąd rysunkowy, każdą nieudokumentowaną zmianę oraz każde odchylenie w parametrach eksploatacyjnych, które wystąpiło od czasu ostatniej kwalifikacji pomieszczenia. Rysunki techniczne odzwierciedlają zamierzenia projektowe w danym momencie; nie odzwierciedlają one jednak wpływu, jaki na pomieszczenie wywarły od tego czasu działania konserwacyjne, wymiany filtrów czy przeróbki instalacji technicznych. W przypadku obiektów, w których prowadzono spójną dokumentację parametrów eksploatacyjnych, dokumentacja ta pozwala ograniczyć zakres weryfikacji do obszarów, w których dane są niekompletne lub sprzeczne z obserwacjami stanu faktycznego. W przypadku gdy dokumentacja jest skąpa lub niespójna, podczas badania konieczne jest bezpośrednie ustalenie warunków bazowych, ponieważ zakres modernizacji określony w oparciu o niedokładną linię bazową spowoduje błędną ocenę wpływu każdej kolejnej zmiany.

Ten etap weryfikacji nie jest formalnością poprzedzającą projektowanie; to właśnie on sprawia, że projektowanie jest w ogóle możliwe. Modernizacja jest z definicji zmianą w stosunku do istniejącego stanu, więc stan ten musi zostać ustalony z wystarczającą pewnością, aby można było ocenić zmianę w odniesieniu do niego. Jeśli rozkład przepływu powietrza w pomieszczeniu jest jedynie przypuszczalny, a nie potwierdzony, proponowana zmiana układu urządzeń lub rozmieszczenia filtrów nie może zostać rzetelnie przetestowana pod kątem relacji ciśnieniowych lub bilansu powietrznego, ponieważ sam punkt wyjścia jest niepewny. Ta sama logika dotyczy systemów sterowania, instalacji technicznych, przejść i dróg dostępu: każdy z tych elementów stanowi warunek, który modernizacja albo zachowa, albo zmodyfikuje, albo od którego będzie zależała, i każdy z nich musi być znany, a nie tylko wnioskowany.

W praktyce oznacza to, że zakres etapu pomiarów powinien być tak określony, aby zapewnić uzyskanie zweryfikowanych, aktualnych informacji dotyczących pomieszczeń, przepływu powietrza, filtrów, elementów sterujących, instalacji, przejść i dostępu, przy czym dostępne dane eksploatacyjne powinny stanowić punkt wyjścia, a nie substytut bezpośredniej weryfikacji. Tam, gdzie dane eksploatacyjne istnieją i są wiarygodne, mogą skrócić czas trwania pomiarów. Tam, gdzie ich brakuje, pomiary muszą same wygenerować ten punkt odniesienia. Tak czy inaczej, projekt modernizacji, który nastąpi później, będzie tak samo wiarygodny, jak poprzedzające go badania.

Mapowanie zachowanego przepływu powietrza, filtrów, elementów sterujących, instalacji pomocniczych, przejść i punktów dostępu

Po zweryfikowaniu istniejących warunków kolejnym zadaniem jest powiązanie każdego zachowanego elementu z konkretną decyzją dotyczącą modernizacji, na którą ma on wpływ. Jest to zadanie odmienne od ogólnej weryfikacji: polega na ustaleniu, dla każdego warunku potwierdzonego w badaniu, od jakiej decyzji zależy dokładna znajomość tego warunku. Fizyczne granice pomieszczenia i jego historia mają wpływ na zakres późniejszej analizy ciśnienia, możliwości czyszczenia i przepływu transferowego; warunki przepływu powietrza wpływają na zależności ciśnieniowe i bilans powietrza; filtry wskazują, czy proponowane zmiany mogą być zrealizowane w ramach istniejącej wydajności filtrów; elementy sterujące i punkty monitorowania określają, co jest już mierzone i na co zmiana mogłaby wpłynąć; instalacje i przejścia definiują fizyczne interfejsy, które modernizacja musi uwzględnić lub zmodyfikować; a drogi dostępu określają, w jaki sposób prace mogą fizycznie przebiegać bez zakłócania funkcjonowania pozostałej części obiektu.

To powiązanie ma znaczenie, ponieważ modernizacja rzadko zmienia tylko jedno pomieszczenie w oderwaniu od pozostałych. Zmiana jednego zachowanego elementu ma wpływ na pozostałe. Zmiana schematu przepływu powietrza może wpłynąć na relacje ciśnieniowe w sąsiednich pomieszczeniach korzystających z tego samego systemu wentylacyjnego. Zmiana konfiguracji filtrów może wpłynąć na rezerwy wydajności, które pierwotnie nie zostały uwzględnione w zakresie modyfikacji. Zmiana drogi dostępu może wpłynąć na sposób przeprowadzania konserwacji urządzeń, które same w sobie nie były objęte zakresem modernizacji. Zestawienie zachowanych warunków z decyzjami, na które mają one wpływ, pozwala zespołowi projektowemu przewidzieć te skutki, zanim staną się one niespodziankami na późnym etapie budowy lub uruchomienia.

W odniesieniu do instalacji technicznych i przejść, plan modernizacji zyskuje na tym, że traktuje je jako pozycje w rejestrze interfejsów, a nie jako przypadkowe uwarunkowania terenowe. Rejestr interfejsów jasno określa, na którą z zachowanych instalacji technicznych lub przejść ma wpływ dana część proponowanego zakresu prac, co stanowi niezbędną podstawę do przeprowadzenia kolejnej analizy wpływu zmian oraz do zapewnienia spójności rysunków i wymagań w miarę rozwoju projektu.

Sprawdzanie każdej zmiany pod kątem odporności na ciśnienie, wydajności, łatwości czyszczenia oraz przepływu transferowego

Po zidentyfikowaniu zachowanych warunków każda proponowana zmiana w zakresie modernizacji musi zostać indywidualnie sprawdzona pod kątem parametrów eksploatacyjnych i operacyjnych, na które mogłaby wpłynąć. Właśnie w tym aspekcie decyzja o modernizacji różni się najbardziej od decyzji o budowie nowego obiektu: w przypadku nowej budowy zależności ciśnieniowe, bilans powietrza, wydajność filtrów, możliwość czyszczenia, dostęp do konserwacji, przepływ transferowy oraz punkty monitorowania są projektowane wspólnie, wychodząc od czystego arkusza. W przypadku modernizacji każda proponowana zmiana musi zostać oceniona w odniesieniu do punktu odniesienia, w którym relacje między tymi aspektami są już ustalone, a zmiana korzystna w jednym aspekcie może okazać się niekorzystna w innym.

Należy rozpatrywać zależności ciśnieniowe i bilans powietrza łącznie. Zmiana, która wydaje się wpływać wyłącznie na lokalny przepływ powietrza w jednym pomieszczeniu, może zakłócić kaskadę ciśnieniową, na której opierają się sąsiednie pomieszczenia, ponieważ zależności ciśnieniowe w kompleksie pomieszczeń czystych są zazwyczaj wzajemnie powiązane między wieloma pomieszczeniami współdzielącymi kanały powietrza powrotnego lub system recyrkulacji. Sprawdzenie proponowanej zmiany pod kątem zależności ciśnieniowych oznacza nie tylko ustalenie, czy wymagania ciśnieniowe dla pomieszczenia docelowego są spełnione, ale także czy po wprowadzeniu zmiany sąsiednie pomieszczenia nadal pozostają w wymaganych relacjach ciśnieniowych.

Wydajność filtrów wymaga osobnej analizy. W przypadku gdy modernizacja ma na celu zwiększenie natężenia przepływu powietrza, dodanie urządzeń zwiększających obciążenie cząstkami stałymi lub zmianę klasyfikacji eksploatacyjnej pomieszczenia, istniejący system filtracji — niezależnie od tego, czy jest realizowany za pomocą jednostek FFU, skrzynek z filtrami HEPA, czy też innej już zainstalowanej konfiguracji filtracji — musi zostać poddany ocenie pod kątem tego, czy jego znamionowa wydajność jest w stanie sprostać nowym warunkom; nie można zakładać, że jest ona wystarczająca tylko dlatego, że wcześniej spełniała wymagania w innym scenariuszu.

Łatwość czyszczenia i dostępność w celu konserwacji to często czynniki decydujące o sukcesie lub porażce modernizacji. Zmiana usprawniająca przebieg procesu może nieumyślnie spowodować powstanie powierzchni lub elementów o geometrii utrudniającej czyszczenie albo obudów filtrów, do których trudniej jest dotrzeć w celu przeprowadzenia prac konserwacyjnych wymaganych w trakcie okresu eksploatacji urządzenia. Równie wnikliwej analizie należy poddać przepływ transferowy: każda zmiana położenia komory transferowej, sekwencji działania prysznica powietrznego lub tras transportu materiałów i personelu wpływa na logika przepływu transferowego od tego zależy reszta zestawu. Punkty monitorowania stanowią uzupełnienie niniejszego przeglądu — jeśli proponowana zmiana wiąże się z przeniesieniem lub usunięciem lokalizacji czujnika bez planu zastąpienia, obiekt traci ciągłość dowodów dokładnie w miejscu, gdzie będzie ona później niezbędna ze względu na granicę ponownej kwalifikacji.

Kolejność czynności związanych z wyłączeniem, środkami tymczasowymi, pracami budowlanymi, czyszczeniem i uruchomieniem

Ocena każdej zmiany pod kątem wskaźników wydajności pozwala określić, jakie cele powinna osiągnąć modernizacja; ustalenie kolejności prac określa, w jaki sposób prace fizyczne mają być wykonywane, tak aby nie wpłynęły negatywnie na te same wskaźniki w trakcie budowy. Wyłączenie instalacji, wprowadzenie tymczasowych środków kontroli, rozbiórka, montaż, czyszczenie, uruchomienie i testowanie – każdy z tych etapów zależy od poprzedniego, a kolejność ma znaczenie, ponieważ same prace budowlane niosą ze sobą ryzyko zanieczyszczenia i ograniczenia operacyjne, których statyczna ocena projektu nie ujawnia.

Plan wyłączenia określa zakres obiektów wyłączanych z eksploatacji oraz terminy tych działań, co z kolei decyduje o tym, jakie tymczasowe środki zabezpieczające są potrzebne do ochrony sąsiednich obszarów eksploatacyjnych w trakcie prac. W przypadku modernizacji obiektu, który w innych częściach nadal działa częściowo, tymczasowe środki zabezpieczające — bariery fizyczne, tymczasowe systemy filtracji lub tymczasowe zarządzanie ciśnieniem — muszą zostać wdrożone przed rozpoczęciem rozbiórki, a nie improwizowane w trakcie trwania prac. Następnie przeprowadzane są prace rozbiórkowe i montażowe, a ponieważ ta faza powoduje powstawanie cząstek stałych i narusza powierzchnie, zespół projektowy musi jasno określić moment, w którym środki kontroli stosowane w fazie budowy ustępują miejsca czyszczeniu mającemu na celu przywrócenie przestrzeni do wymaganego stanu.

Czyszczenie przed uruchomieniem różni się od rutynowego czyszczenia eksploatacyjnego: musi ono w szczególności dotyczyć pozostałości budowlanych, co oznacza, że w procedurze należy określić, kiedy prace budowlane uznaje się za na tyle zakończone, by można było rozpocząć to czyszczenie, oraz jakie dowody potwierdzają, że przestrzeń jest gotowa do uruchomienia. Samo uruchomienie — przywrócenie do aktywnej pracy systemów wentylacyjnych, układów sterowania i monitorowania — poprzedza testy, a testy potwierdzają, czy modernizacja przyniosła efekty zgodne z założeniami przeglądu wpływu zmian.

Każdy etap tej sekwencji stanowi punkt, w którym krzyżują się ograniczenia produkcyjne i kontrola zanieczyszczeń. Zakład, który nie jest w stanie całkowicie opróżnić obszaru poddawanego modernizacji na czas prac, musi określić tymczasowe środki kontroli dostosowane do wymagań sąsiednich operacji, co stanowi inne wyzwanie niż określenie tymczasowych środków kontroli dla obszaru całkowicie opróżnionego. Jasne określenie tej sekwencji przed rozpoczęciem prac pozwala uniknąć sytuacji, w której zanieczyszczenia budowlane i ograniczenia produkcyjne są wykrywane w trakcie realizacji projektu, zamiast zostać uwzględnione w planach z wyprzedzeniem.

Aktualizacja wymagań, rysunków, interfejsów, punktów monitorowania i planów testów

Modernizacja, która została zbadana, odwzorowana, przetestowana pod kątem każdej zmiany z osobna oraz uporządkowana pod względem kolejności, nadal wymaga ujednolicenia dokumentacji, zanim będzie można ogłosić przetargi, ponieważ proces zamówień publicznych opiera się na aktualnej, dokładnej specyfikacji — a nie na stanie, jaki istniał przed zaplanowaniem modernizacji. To zadanie aktualizacji różni się od wcześniejszych testów wpływu zmian: na tamtym etapie sprawdzano, czy proponowana zmiana jest dopuszczalna pod kątem wskaźników wydajności; na obecnym etapie należy ustalić, które elementy kontrolowanej dokumentacji projektu muszą teraz odzwierciedlać zaakceptowaną zmianę.

Punktem wyjścia są wymagania. Jeśli zaakceptowano zmianę dotyczącą przepływu powietrza, filtracji lub przepływu transferowego, wymagania, które pierwotnie określały te warunki, należy zaktualizować i powiązać z nowymi kryteriami akceptacji — relacja ta powinna być zgodna ze sposobem, w jaki EudraLex, tom 4, załącznik 15 określa powiązania między wymaganiami użytkownika, kwalifikacją projektu oraz dowodami kwalifikacji na poszczególnych etapach, przy czym to sam projekt określa, które etapy i kryteria akceptacji mają zastosowanie.

Rysunki muszą być zgodne z wymaganiami, ponieważ każdy rysunek przedstawiający zachowany stan, który uległ zmianie, lub zmieniony stan, który nie został jeszcze naniesiony na rysunek, fałszywie przedstawia obiekt w stanie faktycznym wszystkim, którzy zapoznają się z nim później — w tym przyszłym zespołom zajmującym się modernizacją. Rejestr interfejsów aktualizowany na etapie mapowania wymaga takiej samej dyscypliny: interfejs, na który wpłynęła zaakceptowana zmiana, musi zostać odnotowany jako zmieniony, a nie pozostawiony w stanie poprzednim.

Punkty monitorowania wymagają wyraźnego uzgodnienia, ponieważ zmiana polegająca na przeniesieniu lub usunięciu czujnika bez aktualizacji planu monitorowania zakłóca ciągłość dowodów potrzebnych w późniejszym czasie. Plany testowe zamykają ten cykl: każda zaakceptowana zmiana wiąże się z testem mającym na celu potwierdzenie, że wynik jest zgodny z zamierzeniami, a kryteria akceptacji dla tego testu, specyficzne dla danego projektu, muszą zostać określone przed – a nie po – tym, jak pakiety przetargowe zobowiązują dostawców i wykonawców do realizacji określonego zakresu prac.

Stosowanie ustrukturyzowanego zarządzania ryzykiem związanym z jakością, w rozumieniu opisanym przez ICH Q9(R1), a podjęcie decyzji, które z wymaganych elementów – specyfikacji, rysunków, interfejsów i testów – wymagają najdokładniejszej analizy, pozwala zachować proporcjonalność tego etapu aktualizacji, zamiast dążyć do wyczerpującej analizy samej w sobie, choć konkretne wartości wydajnościowe i progi akceptacji pozostają kwestią, którą projekt musi ustalić samodzielnie.

Granica ponownej kwalifikacji w celu przywrócenia zmienionych obszarów do użytkowania

Granica rekwalifikacji to określona w ramach projektu definicja obszarów, w których nastąpiły zmiany, oraz wymagań i testów, których te zmiany dotyczą, a które należy ponownie zweryfikować, zanim obszar poddany modernizacji zostanie ponownie oddany do użytku — granicę tę należy ustalić w sposób przemyślany, a nie zakładać, że obejmuje ona cały obiekt lub jedynie dosłowny zasięg budowy. ISO 14644-4:2022 dotyczą ogólnie procesu projektowania, budowy i weryfikacji uruchomienia pomieszczeń czystych, ale nie określają, w jaki sposób należy ustalić etapy kwalifikacji ani kryteria odbioru danej modernizacji; ustalenie to zależy od konkretnych uwarunkowań projektu, zgodnie z tym, jak załącznik 15 określa kwalifikację jako proces etapowy i definiowany przez projekt.

Zbyt wąskie wyznaczenie granicy — ograniczone wyłącznie do fizycznego obszaru objętego budową — niesie ze sobą ryzyko pozostawienia bez weryfikacji sąsiedniej przestrzeni, na której relacje ciśnieniowe, ciągłość monitorowania lub interfejsy mediów uległy zmianie, ale która nigdy nie została ponownie poddana przeglądowi. Zbyt szerokie wyznaczenie granicy powoduje poświęcanie wysiłku na kwalifikację obszarów, które w ramach oceny wpływu zmian zostały już uznane za niezmienione. Odpowiedni zakres to taki, który można bezpośrednio powiązać z wymaganymi elementami, rysunkami, interfejsami, punktami monitorowania i testami zidentyfikowanymi na etapie aktualizacji; jeśli powiązanie to jest niekompletne, zakresu nie można jeszcze ostatecznie ustalić, ponieważ niepowiązany interfejs stanowi niezweryfikowane założenie dotyczące tego, na co modernizacja miała wpływ, a na co nie.

W przypadku gdy modernizacja polega na dodaniu lub zmianie konfiguracji urządzeń, takich jak jednostki filtrujące wentylatora W przypadku istniejącego pomieszczenia granica rekwalifikacji musi uwzględniać zarówno kwalifikację samego urządzenia, jak i parametry pomieszczenia, do których ono przyczynia się, ponieważ są to różne poziomy dowodowe odnoszące się do różnych kwestii — jeden dotyczy zdolności samego urządzenia, a drugi tego, jakie parametry osiąga pomieszczenie dzięki jego zainstalowaniu. Potwierdzenie, które etapy kwalifikacji mają zastosowanie, jakie kryteria akceptacji regulują każdy z nich oraz które zachowane pomieszczenia znajdują się w granicach lub poza nimi, stanowi zadanie specyficzne dla danego projektu, które dział ds. jakości i walidacji obiektu musi wykonać i udokumentować przed ponownym oddaniem zmienionych obszarów do użytku operacyjnego.

Często zadawane pytania

Q: Czy istniejące rysunki techniczne wystarczą do zaplanowania modernizacji farmaceutycznego pomieszczenia czystego?
A: Nie. Modernizację należy oprzeć na zweryfikowanej analizie zachowanych pomieszczeń, przepływu powietrza, filtrów, elementów sterujących, instalacji, przejść, dróg dostępu oraz dostępnej dokumentacji eksploatacyjnej, a następnie wskazać, w jakich miejscach rysunki techniczne odbiegają od aktualnego stanu.

Q: Kiedy zakres modernizacji będzie gotowy do zatwierdzenia?
A: Należy zatwierdzić projekt dopiero po sprawdzeniu, czy każda proponowana zmiana nie wpływa na zależności ciśnieniowe, bilans powietrza, wydajność filtrów, możliwość czyszczenia, dostęp do konserwacji, przepływ transferowy oraz punkty monitorowania. Przed wydaniem pakietów przetargowych należy również określić odpowiednie wymagania, interfejsy, dokumenty, badania oraz granice ponownej kwalifikacji.

Q: Jakie informacje dotyczące projektu należy przygotować przed porównaniem rozwiązań modernizacyjnych?
A: Należy przygotować zweryfikowaną analizę systemów zachowanych, dostępne dane dotyczące wydajności, odpowiednie wymagania i rysunki, informacje o interfejsach i punktach monitorowania, ograniczenia dostępu, ograniczenia produkcyjne oraz planowany okres przestoju. Dane te pozwalają zespołowi projektowemu porównać dostępne opcje w kontekście rzeczywistych granic zmiany, zamiast traktować wybór komponentu jako odosobnioną decyzję.

Q: Czy można zaplanować prace budowlane w taki sposób, aby nie zakłócały one bieżącej produkcji w sąsiednich obszarach?
A: Dopiero po tym, jak w ramach projektu jasno określono ograniczenia produkcyjne oraz ryzyko związane z zanieczyszczeniem budowlanym. Należy opracować plan działań obejmujący wyłączenie instalacji, środki tymczasowe, rozbiórkę, montaż, czyszczenie, uruchomienie i testy, a także sprawdzić, które obszary i punkty styku są objęte każdym z tych etapów.

Q: W jaki sposób należy wyznaczyć granicę rekwalifikacji przed ponownym oddaniem zmienionego obszaru do użytku?
A: Należy to ustalić na podstawie oceny wpływu zmian: zidentyfikować obszary, w których wprowadzono zmiany, wymagania, dokumenty, interfejsy, punkty monitorowania i testy, których zmiany dotyczą, a następnie określić odpowiednie etapy kwalifikacji oraz kryteria akceptacji specyficzne dla danego projektu. Zakres powinien odzwierciedlać rzeczywisty wpływ modernizacji, a nie stanowić stały, uniwersalny zakres.