Переліки обладнання для фармацевтична чиста кімната Проекти часто доходять до етапу закупівлі без чіткої відповіді на найосновніше питання: які саме операції фактично піддають продукт впливу навколишнього середовища, і якого класу? Коли це питання залишається невирішеним, команди за замовчуванням визначають обладнання, орієнтуючись виключно на клас приміщення — закуповують панелі, двері та системи опалення, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) класу B, не перевіривши, які етапи всередині цих приміщень потребують локального захисту за допомогою односпрямованого повітряного потоку. Ця прогалина виявляється на пізньому етапі, зазвичай під час перегляду технічного завдання (URS) або на початку кваліфікації, коли стає зрозуміло, що для певної станції наповнення так і не було передбачено пристрій для ламінарного повітряного потоку або що прохідна камера між класами C і D не має сигналізації перепаду тиску. На цьому етапі витрати — це не просто додавання ще однієї позиції до кошторису; це цикл повторної кваліфікації, перегляд проекту та, можливо, затримка терміну введення об’єкта в експлуатацію. Практичне рішення, яке кожна проектна команда має прийняти перед складанням переліку обладнання, полягає в тому, які етапи процесу — а не які приміщення — визначають вимоги до класу, пристроїв та підтверджувальної документації.

Визначення вимог до фармацевтичних чистих приміщень починається з аналізу технологічного процесу

Помилкою є розгляд класу чистоти приміщення як властивості самого об’єкта, а не як властивості технологічного процесу. Приміщення, класифіковане як клас B, не забезпечує автоматично захист усіх операцій, що проводяться в ньому, на рівні класу A. Клас приміщення визначає фонові умови середовища; він не замінює рішення щодо локального захисту, яке приймається під час кожного контакту з продуктом.

Нормативно-правові рамки збігаються в цьому питанні навіть у тих випадках, коли конкретні формулювання відрізняються. Наприклад, вимоги TGA щодо GMP передбачають, що класифікація чистих приміщень має обґрунтовуватися задокументованою оцінкою ризиків, яка ґрунтується на характеристиках продукту, технологічному процесі та фактичному ризику впливу, а не посиланням на загальний клас об’єкта. Додаток 1 до GMP ЄС використовує той самий підхід, заснований на оцінці ризиків. Звідси випливає, що основою для проектування фармацевтичної чистої кімнати є не планування приміщення, а схема технологічного процесу з примітками, яка показує, де, як довго та яким векторам забруднення піддається продукт.

На практиці це означає, що перший проектний документ, який визначає підбір обладнання це має бути реєстр експозиції технологічних процесів, а не таблиця класифікації приміщень. Цей реєстр визначає кожну операцію — чи то зважування, дозування, наповнення, відбір проб чи перекачування — та присвоює кожній з них категорію експозиції, необхідний рівень фонового забруднення та будь-які додаткові вимоги щодо локального захисту. Розміри обладнання, проектування повітряних потоків та каскад тиску визначаються саме на основі цього реєстру. Якщо на момент складання технічних умов реєстр відсутній, концепція об’єкта може бути правильною з конструктивної точки зору, але логіка контролю забруднення буде неповною.

Клас приміщення є фоновими умовами; саме подія, що вимагає захисту, визначає тип захисного пристрою.

Картування меж обладнання класів A/B/C/D

Для асептичного виробництва співвідношення класів A/B є прямим граничним правилом відповідно до GMP ЄС Додаток 1 а також згідно з вимогами PIC/S: зони класу А для асептичного приготування, розливу та вставлення пробок повинні розташовуватися в фоновому середовищі класу В. Це не є просто рекомендацією щодо проектування. Це встановлює жорстке просторове обмеження, яке визначає суміжність приміщень, каскадну схему тиску, а також місця, де системи опалення, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) повинні одночасно забезпечувати найсуворіші вимоги щодо вмісту частинок та мікроорганізмів.

Значення еквівалентності за стандартом ISO та граничні концентрації частинок у стані спокою є розрахунковими показниками, яких слід дотримуватися під час кваліфікації, а не гарантіями дотримання вимог у процесі експлуатації. Граничні значення під час експлуатації є більш суворими та відрізняються від значень у стані спокою; у наведеній нижче таблиці концентрації частинок у стані спокою вказано як планові межі, а не як гарантії дотримання вимог під час технологічного процесу.

Колонка «Тип повітряного потоку» у цій таблиці має безпосереднє значення для вибору обладнання. Клас A вимагає односпрямованого повітряного потоку, що означає використання пристрою з ламінарним потоком, бар’єру RABS або ізолятора — а не турбулентної стельової системи, незалежно від кількості фільтрів HEPA. Класи від B до D допускають неодноспрямований повітряний потік, але це не зменшує вимоги щодо перепаду тиску на межі класів. На стику класів C і D все одно необхідно підтримувати перепад тиску, щоб запобігти проникненню забруднення зі сторони нижчого класу, і цей перепад повинен зберігатися в динамічних умовах, включаючи відкриття дверей, операції з переміщення матеріалів та теплове навантаження при повній заповненості приміщення.

Одне граничне умову, на яке варто звернути увагу на етапі розробки технічних вимог: клас B під час роботи відповідає ISO 7, але клас C у стані спокою також відповідає ISO 7. Це не однакові проектні умови. Клас C у стані спокою повинен повертатися до свого класифікованого стану після порушення; клас B повинен підтримувати рівень ISO 7 під час активних асептичних операцій. Розміри та валідація систем опалення, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) та фільтрації для кожного з цих класів повинні визначатися по-різному, навіть якщо номери ISO здаються однаковими.

Місцевий захист для відкритих операцій

Проектування приміщень певного класу забезпечує загальний захист; локальні засоби захисту контролюють конкретні випадки забруднення на поверхні виробу. Це окремі інженерні рішення, і обидва вони повинні бути чітко визначені. Приміщення класу B без належним чином визначених та введених в експлуатацію Блок LAF Над лінією розливу не забезпечується захист класу А в точці розливу — незалежно від класу класифікації приміщення.

Порогові вимоги до фільтрації HEPA у зонах класу A та класу B збігаються у рекомендаціях TGA та Додатку 1 ЄС: фільтри класу H14 з номінальною ефективністю 99,995% для частинок з найбільшим розміром проникнення визнані мінімальним стандартом для критично важливих застосувань. Для зон класу C фільтри класу H14 рекомендуються, а не є обов’язковими згідно з рекомендаціями TGA/AIRAH, однак обґрунтування ризиків, пов’язаних із використанням фільтрів нижчого класу в зоні класу C, має бути задокументовано; незатверджена заміна створює ризик під час аудиту, який важко обґрунтувати, коли продукт перебуває у цій зоні. Вибір класу фільтра є рішенням щодо локального захисту, а не лише стандартним варіантом під час закупівлі.

У таблиці нижче наведено відповідність пристроїв їхнім основним технічним вимогам та перелік підтверджуючих документів, які необхідно надати для підтвердження їхніх експлуатаційних характеристик.

Стовпець «Докази» у цій таблиці не є необов’язковою документацією. Для однонаправленого потоку повітря класу А необхідне моделювання CFD або дослідження з використанням диму, щоб продемонструвати, що розподіл повітря дійсно досягає критичної зони з орієнтацією, швидкістю та рівномірністю, передбаченими проектом. Дослідження з використанням диму, проведене після монтажу, але до кваліфікації, виявить геометричні проблеми — перешкоди з боку обладнання, неправильні співвідношення припливного та зворотного повітря, турбулентність на краях зони — які неможливо вирішити без фізичних модифікацій. Проведення такого дослідження запізно, після введення в експлуатацію сусідніх систем, створює ризик необхідності модернізації, якого можна було б уникнути, включивши його на етапі розгляду проекту.

Щоб забезпечити цілісність фільтра HEPA, Рекомендації FDA для асептичних технологічних ліній встановлено загальновизнаний критерій прийнятності — рівень проникнення ≤0,011 TP10T. Це значення стосується випробування встановленого вузла, що складається з фільтра та корпусу, а не самого фільтрувального елемента окремо. Фільтр, який пройшов заводську сертифікацію, все одно може не витримати випробування на герметичність у встановленому стані, якщо сканування виявить витоки в рамі, несправності прокладок або обмеження доступу для сканування, які не були враховані в проектній документації на монтаж.

Фільтр, який пройшов заводську сертифікацію, все одно може не витримати випробування на герметичність після встановлення, якщо під час введення в експлуатацію не було перевірено герметичність корпусу або прокладки.

Контроль якості та інженерія: аналіз перешкод у процесі моделювання

Саме на нараді з планування технологічних процесів найчастіше втрачається узгодженість у проектах фармацевтичних чистих приміщень. Представники відділів забезпечення якості та інженерії підходять до цієї наради з різними пріоритетними завданнями: відділ забезпечення якості відстежує відповідність вимогам щодо Вимоги до класу GMP, а інженерія займається вирішенням проблем, пов’язаних із потоком повітря, тиском та тепловим навантаженням. Жодна з цих дисциплін не має виключного права вирішувати, які саме операції потребують безпосереднього захисту класу А в умовах фонового рівня безпеки класу В або С. Коли відповідальність за прийняття такого рішення є неоднозначною, обидві команди часто припускають, що інша сторона вже вирішила це питання — і воно залишається невирішеним аж до моменту проходження кваліфікації.

Результати перевірок TGA виявляють повторювані недоліки, пов’язані з проектуванням, які майже всі пов’язані саме з цією прогалиною. Наведений нижче перелік не є універсальним контрольним списком; він відображає регіональні закономірності виникнення несправностей, які можуть бути корисними для структурування аналізу ризиків, пов’язаних з проектуванням.

Кожен рядок у цій таблиці описує ситуацію, в якій одна дисципліна, як правило, визначає технічне рішення, а інша — вимоги щодо відповідності. Наприклад, налаштування перепадів тиску вимагають від інженерів моделювання каскаду при повному технологічному навантаженні, а від відділу забезпечення якості — визначення меж спрацьовування сигналізації та критеріїв перевірки, що зумовлюють початок розслідування. Якщо інженери встановлюють перепади тиску без урахування думки відділу забезпечення якості щодо критичності, порогові значення сигналізації можуть виявитися функціонально довільними. Якщо відділ забезпечення якості визначає межі спрацьовування сигналізації без інженерної перевірки можливості їх дотримання за умов повного завантаження, сигналізація буде спрацьовувати безпідставно або, що ще гірше, буде налаштована занадто широко, щоб виявити реальні випадки проникнення.

Питання щодо обробки поверхонь є менш очевидним джерелом конфліктів. Інженери можуть визначити матеріал, який відповідає критеріям міцності та зручності очищення, але вимоги відділу контролю якості щодо запобігання забрудненню — особливо для зон, де працюють з високоактивними або чутливими до мікроорганізмів продуктами — можуть вимагати іншої класифікації поверхонь або обробки швів. Ця розбіжність, яка не була вирішена до початку будівництва, стає предметом виправлення після введення об’єкта в експлуатацію.

Встановлення граничних значень сигналізації каскаду тиску без урахування як інженерних даних про навантаження, так і інформації про критичність з боку відділу забезпечення якості є передбачуваним ризиком під час технічного огляду.

У переліках обладнання мають бути вказані клас, пристрій та підтверджуючі дані

Перелік обладнання, в якому вказано клас приміщення та тип пристрою, але відсутні вимірювані критерії приймання, є документом для закупівлі, а не документом, готовим до кваліфікації. Це розрізнення має важливе значення, оскільки процедура закупівлі може бути завершена після оформлення замовлення на закупівлю; натомість процедура кваліфікації не може бути завершена доти, доки не будуть отримані докази та перевірені на відповідність визначеним критеріям. Якщо критерії приймання не сформульовані до початку введення в експлуатацію, їх, як правило, формулюють з урахуванням вже отриманих результатів, що становить проблему цілісності валідації.

Система IQ/OQ/PQ — це загальновизнана структура планування, призначена для формування пакету доказів щодо критично важливих обладнання для чистих приміщень. Якщо розглядати це як структуру планування, що відповідає найкращим практикам, а не як нормативну формулу, команда зможе обирати параметри на основі оцінки ризиків та відповідних додатків до GMP. Параметри, які зазвичай документуються — кількість частинок, швидкість та рівномірність повітряного потоку, перепади тиску на всіх критичних межах, цілісність фільтрів та час відновлення — повинні визначатися виходячи з того, що оцінка ризиків визначила як критичне для кожного конкретного процесу, а не на основі загального контрольного списку, який однаково застосовується до всього обладнання.

Для кожного етапу процесу, що підлягає контролю, перелік обладнання повинен давати відповіді на три питання, перш ніж його можна вважати повним: Який клас приміщення? Який локальний захисний пристрій встановлено на цьому етапі? Які критерії прийнятності та хто їх затвердив? Наприклад, для станції розливу в умовах фонового рівня класу B слід вказати клас приміщення, назву установки LAF або ізолятора, а також надати посилання на дослідження димової проникності та критерії прийнятності за кількістю частинок, які підтвердять умови класу A у точці розливу. Під час перенесення матеріалу між приміщеннями класу C та класу D слід вказати прохідний бокс, його технічні характеристики щодо перепаду тиску, а також межі спрацьовування сигналізації, узгоджені між відділом забезпечення якості та інженерним відділом.

Коли цілісність фільтра HEPA є частиною пакету доказів — а для установок класів A та B це має бути обов’язково — критерій проникнення ≤0,01%, визначений у рекомендаціях FDA щодо асептичної обробки, забезпечує обґрунтований поріг прийнятності для випробування встановленого вузла. Це критерій прийнятності випробувань, а не проектна специфікація самого фільтруючого елемента; ці два поняття не слід змішувати в протоколі кваліфікації.

Перелік обладнання без узгоджених критеріїв приймання для кожного етапу не вважається готовим до введення в експлуатацію, незалежно від того, наскільки повним здається перелік закупівель.

Перш ніж остаточно затвердити технічні характеристики обладнання, переконайтеся, що кожен етап впливу на продукт у технологічному реєстрі прив’язаний до класу приміщення, локального захисного пристрою та задокументованого критерію прийнятності — і що відділи забезпечення якості та інженерії затвердили всі три елементи для кожного етапу. Вибір каскаду тиску, розрахунок потужності системи опалення, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) та фільтрів HEPA, що випливають із цього прив’язування, є обґрунтованими; натомість вибір, зроблений винятково на основі таблиці класів приміщень, таким не є.

Практична перевірка на етапі, що передує закупівлі, є досить простою: якщо для кожної критичної позиції у переліку обладнання неможливо встановити зв’язок із конкретним випадком впливу технологічного процесу, то вихідні дані для проектування є неповними. Недоліки, виявлені на цьому етапі, усуваються шляхом оформлення відповідного документа та проведення наради. Ті самі недоліки, виявлені під час кваліфікації, усуваються за допомогою робіт з модернізації, циклів повторної кваліфікації та тиску з боку графіка — при цьому витрати, пов’язані з цим, рідко вдається компенсувати.

Поширені запитання

Питання: На нашому підприємстві виробляються виключно нестерильні тверді лікарські форми для перорального застосування. Чи залишається актуальним складання карти впливу технологічного процесу?
В: Так, принцип відповідності застосовується, але цільові класи та засоби захисту змінюються. Навіть у нестерильному виробництві забруднення необхідно контролювати там, де продукт піддається впливу — під час дозування, грануляції, змішування або нанесення покриття. Реєстр експозиції технологічного процесу визначає, які етапи вимагають певних фонових умов середовища (зазвичай клас D або C) і де необхідний локальний контроль пилу або локалізація, що дозволяє уникнути ризику одноманітного застосування класу для окремого приміщення до всіх операцій.

Питання: Після того як ми прив’язали кожен етап експозиції до класу якості, пристрою та критерію прийнятності, який документ нам слід підготувати далі?
В: Перетворіть карту впливу на детальну специфікацію вимог користувача (URS) для кожного критично важливого елемента обладнання. У специфікації URS кожна функціональна та експлуатаційна вимога повинна бути пов’язана з конкретним випадком впливу на процес, а також повинні бути визначені кваліфікаційні випробування, які підтвердять прийнятність обладнання. Цей документ стає договором між інженерним підрозділом, відділом забезпечення якості та постачальником і безпосередньо використовується при складанні протоколів інсталяційної та експлуатаційної кваліфікації.

Питання: На нашій лінії розливу використовується повністю герметичний ізолятор із закритою системою транспортування. Чи все одно нам потрібна фонова кімната класу B?
В: Ні, для належним чином валідованого ізолятора фоновий рівень класу B не є обов’язковим. Згідно з Додатком 1 до GMP ЄС, ізолятори, які забезпечують умови класу A завдяки повному фізичному відокремленню, можуть встановлюватися в умовах фонового рівня не нижче класу D, за умови, що процедури передачі та втручання валідовані з метою збереження цілісності бар’єру. Це є визнаним винятком із правила сусідства класів A/B для традиційної відкритої асептичної обробки.

Питання: Як вибрати між установкою з ламінарним потоком повітря, системою RABS та ізолятором для операції розливу?
В: Вибір залежить від необхідного рівня ізоляції оператора від продукту. Установка з ламінарним потоком повітря забезпечує відкритий односпрямований потік повітря і підходить для операцій з низьким рівнем ризику в приміщенні класу B. Система RABS додає частковий фізичний бар’єр у вигляді отворів для рукавичок, зменшуючи ризик прямого забруднення, але при цьому все одно вимагає фонового рівня класу B. Ізолятор забезпечує найвищий рівень ізоляції завдяки повному закриттю та контролю внутрішнього тиску, що дозволяє знизити фоновий клас і забезпечує більш надійну гарантію стерильності. При прийнятті рішення необхідно враховувати не лише характеристики повітряного потоку, а й чутливість продукту, вимоги нормативних документів та витрати протягом життєвого циклу.

Питання: Чи не є підхід, що базується на картографуванні впливу технологічного процесу, надмірним для невеликої модернізації існуючої фармацевтичної лінії?
В: Ні, це пропорційно так само важливо. Навіть у разі обмеженої модернізації один пропущений випадок контакту — наприклад, новий етап відбору проб або змінений процес перенесення — може призвести до провалу кваліфікації, що змусить перепроектувати систему на пізній стадії введення в експлуатацію. Звуження сфери аналізу, щоб зосередитися лише на етапах, де відбуваються зміни в контакті з продуктом або його впливі, дозволяє уникнути таких прихованих прогалин без необхідності повної переоцінки всього об’єкта.