Визначення пропускної коробки ВНП до узгодження профілю навантаження, мети дезактивації та очікуваної аерації є одним з найнадійніших способів створити проблему розвитку циклу, яка не з'явиться до введення в експлуатацію - на той момент, коли камера встановлена, СОП розроблений, а витрати на перекваліфікацію вже зафіксовані. Проблема рідко полягає в самому обладнанні; вона полягає в розриві між тим, що камера може працювати, і тим, що повинні довести дані валідації для цього конкретного навантаження. Правильний вибір розміру камери, типу ущільнення і конфігурації циклу залежить від відповідей на ряд попередніх запитань, які часто не беруться до уваги під час переговорів про закупівлю. Нижче ви знайдете відповіді на ці запитання, зрозумієте, яке навантаження на валідацію вони несуть, а також розпізнаєте експлуатаційні моделі, що спричиняють збої в циклі після того, як обладнання вже було використано.

Випадки використання прохідних боксів VHP для передачі знезаражених матеріалів

Рішення про встановлення пропускного боксу VHP замість стандартного блоку з замком і дверима зумовлене єдиним інженерним питанням: чи потребує передача матеріалів активної дезактивації, чи лише контрольованого доступу та фізичного розділення між зонами?

Стандартні пропускні бокси забезпечують контроль частинок і перехресного забруднення за допомогою фізичних бар'єрів і блокування дверей. Вони значно зменшують складність циклу і не вимагають перевірки хімічних речовин. Але вони не можуть задовольнити очікування щодо контролю біологічного навантаження - зменшення життєздатного мікробного забруднення на поверхні предметів, які передаються в зону з обмеженим доступом. Коли такі очікування існують, і коли ручного протирання поверхні вже недостатньо для того, щоб постійно відповідати цим очікуванням або надійно документувати їх, інженерний вибір зміщується в бік пропускних боксів VHP.

Додаток 1 до GMP ЄС встановлює систему контролю забруднення, в рамках якої оцінюється цей компроміс. Він не передбачає поіменного використання боксів для передачі ЛПВП, але передбачає, що стратегії контролю контамінації для стерильного виробництва повинні базуватися на ризиках, бути задокументованими і такими, що піддаються перевірці. В рамках цих очікувань, метод передачі, який покладається на дезінфікуючий засіб, що наноситься оператором, і ручне протирання, стає все більш складним для захисту в міру зростання критичності процесу - не тому, що регуляторні органи забороняють його, а тому, що дані, які він генерує, є змінними, залежними від оператора і їх важко отримати під час аудиту. Коробка пропуску VHP замінює цю мінливість контрольованим, повторюваним циклом, який створює записи, що можуть бути відновлені. Це функціональний випадок для визначення такого поля.

Практичне значення полягає в тому, що команди, які обирають рішення з використанням пропускних боксів VHP, успадковують тягар валідації, якого не існує у випадку зі стандартними пропускними боксами. Докази біологічних або хімічних індикаторів, записи про герметичність камери і задокументовані показники аерації до визначеної межі залишкового вмісту H₂O₂ - все це потрібно для того, щоб цикл дезактивації можна було вважати доведеним. Нічого з цього не вимагається від установки з замкненими дверима. Розуміння цих витрат заздалегідь, ще до написання специфікації, відрізняє добре продуманий проект від того, який застряг на етапі розробки циклу. Для об'єктів, які оцінюють обидва варіанти пліч-о-пліч, ми пропонуємо Порівняння VHP Pass Box з традиційною пропускною скринькою детально описує функціональні відмінності, на яких має ґрунтуватися це рішення.

Питання щодо циклу, ущільнення, залишків і навантаження перед визначенням розміру камери

Розмір камери часто розглядається як перше рішення щодо специфікації. Воно повинно бути одним з останніх. Перш ніж визначити розміри камери, необхідно відповісти на питання, які насправді визначають її продуктивність - як довго може тривати цикл, які матеріали будуть знезаражуватися, як управляти залишковим H₂O₂ і як камера ущільнюється під час експозиції - до того, як розміри камери можуть бути визначені.

Тривалість циклу на коробці передач VHP повністю регулюється, з типовим проектним діапазоном від 30 до 120 хвилин. Цей діапазон не є цільовим - це діапазон, в якому повинен знаходитися валідований цикл для конкретного вантажу. Легке, непористе завантаження невеликих інструментів може бути валідоване на короткому кінці діапазону. Більш щільне завантаження упакованих компонентів або таке, що вимагає тривалої аерації для досягнення залишкового порогу H₂O₂, займатиме більшу частину цього діапазону. Якщо камера розрахована на низьку пропускну здатність, а підтверджений цикл вимагає високої продуктивності, припущення щодо планування не спрацьовують ще до початку першого виробничого циклу.

Чотириступенева структура циклу - осушення, кондиціонування, знезараження та вентиляція - означає, що кожна фаза повинна бути налаштована та перевірена незалежно. Етап осушення знижує вологість до рівня, який дозволяє перекису водню залишатися в пароподібному стані, а не конденсуватися на поверхнях або предметах вантажу. На етапі кондиціонування встановлюється цільова концентрація H₂O₂. Етап знезараження підтримує цю концентрацію протягом періоду експозиції, необхідного для досягнення цільового рівня зниження біологічного індикатора. На етапі вентиляції камера провітрюється, щоб залишковий вміст H₂O₂ був нижчим за поріг вивільнення - з точки зору обладнання, ≤1 ppm є проектною метою, при якій безпека оператора і вивільнення матеріалу вважаються досягнутими. Кожна стадія має свій власний ризик конфігурації, і невідповідність між параметрами стадії та характеристиками навантаження є найпоширенішим джерелом нестабільності циклу.

Система ущільнення є необхідною умовою для того, щоб цикл працював як задумано. Надувний ущільнювач у поєднанні з блокуванням запобігає відкриванню дверей під час активного впливу ВГП і забезпечує герметичність камери. Витоки на етапі кондиціонування або дезактивації розбавляють концентрацію H₂O₂, підривають рівномірність експозиції, на яку був валідований цикл, і створюють ризик перенесення забруднення, якщо пара виходить у бік некласифікованої сторони. Це не є фоновим міркуванням проектування - це критерій випробування, який повинен бути відображений у кваліфікаційному протоколі.

Горизонтальний ламінарний потік всередині камери рівномірно розподіляє ЛВЖ по всьому об'єму вантажу. Розташування вантажу безпосередньо впливає на те, чи досягне цей розподіл кожної поверхні. Предмети, складені один проти одного, розміщені паралельно потоку або згруповані в конфігурації, що створюють захищені об'єми, можуть створювати мертві зони впливу - зони, де локальна концентрація H₂O₂ на етапі дезактивації нижча, ніж вимагають затверджені умови експозиції. Ці мертві зони не завжди спричиняють видимий збій циклу; вони створюють неузгодженість, яка стає проблемою кваліфікації, коли розміщення індикаторів у різних положеннях вантажу показує різні результати.

Пористі матеріали створюють іншу категорію ризику. Перекис водню вбирається в пористі субстрати - пакувальні матеріали, тканинні обгортки, абсорбуючі носії - і не аерується з такою ж швидкістю, як тверді непористі поверхні. Результатом є подовжений час аерації, підвищені залишкові показники і цикл, який не може надійно досягти порогового рівня викиду ≤1 ppm в межах затвердженого вікна аерації. Це не та несправність, яка з'являється під час аналізу ризиків; вона з'являється під час розробки циклу або введення в експлуатацію, коли перше завантаження з використанням цього типу матеріалу не проходить перевірку залишків після завершення циклу. Визначення придатності матеріалу до вибору розміру камери запобігає цій затримці.

Кожен параметр має наслідки подальшої перевірки, і в таблиці нижче вони організовані таким чином, щоб полегшити планування конфігурації на ранніх етапах.

Підтверджуючі документи, необхідні для прийняття переказу VHP

Встановлений і функціонуючий пропускний бокс VHP - це не те саме, що пропускний бокс VHP, який був прийнятий для використання згідно з GMP. Проміжком між цими двома станами є пакет валідації - і поки цей пакет не буде завершений, матеріал, що проходить через камеру, не може бути випущений на основі етапу знезараження.

EudraLex, том 4, додаток 15 містить систему кваліфікації та валідації, яка регулює, що має бути задокументовано перед тим, як обладнання такого типу буде прийнято до процесу GMP. У рамках цієї системи для пропускного боксу ВЛП повинні бути розглянуті чотири аспекти: ефективність знезараження, герметичність камери, стабільність циклу і простежуваність даних, а також безпечна експлуатація.

Ефективність знезараження повинна бути продемонстрована за допомогою біологічних або хімічних індикаторів, розміщених у певних місцях завантаження камери. Біологічні індикатори - як правило, смужки зі спорами - надають прямі докази інактивації мікроорганізмів за умов експозиції, які забезпечує цикл. Хімічні індикатори, які показують зміну кольору після впливу ВГП, забезпечують швидший візуальний контроль за цикл, але не замінюють початкове дослідження біологічних індикаторів. Позиції розміщення, специфікація індикатора і критерії прийнятності результатів зменшення деревної маси повинні бути задокументовані і обґрунтовані в протоколі валідації. Що не може бути прийнято, так це припущення, що в циклі досягається знезараження, тому що обладнання працювало - саме для заміни такого припущення на доказовість існує Додаток 15.

Герметичність камери є окремим критерієм перевірки. Надувне ущільнення і система блокування повинні бути перевірені в умовах випробувань, а не просто описані в специфікації обладнання. Випробування на герметичність підтверджує, що камера утримує необхідну для циклу концентрацію ЛЗР на етапі дезактивації, і що пара не мігрує через блокування в сусідню зону. Ущільнення, яке працює належним чином під час звичайної експлуатації, але деградує під час термічного циклу або багаторазового накачування, може спричинити періодичні збої циклу, які важко відстежити і дорого дослідити після того, як обладнання буде експлуатуватися у виробничих умовах.

Стабільність циклу та простежуваність даних забезпечується за рахунок можливості запису даних обладнання. Відновлювані робочі дані - концентрація H₂O₂ через певні проміжки часу, показання стадії аерації, журнали циклів з відмітками часу - необхідні як для демонстрації того, що кожен цикл виконувався в межах затверджених параметрів, так і для підтримки аудиторського огляду. Обладнання, яке не забезпечує отримання даних на рівні параметрів, створює прогалину в простежуваності, яка буде виявлена під час інспектування. Для підприємств, які планують забезпечити відповідність вимогам GMP для Системи прохідних боксів VHP, підтвердження архітектури реєстрації даних перед закупівлею дозволяє уникнути поширених прогалин у специфікаціях.

Документація з безпечної експлуатації закриває упаковку. Перед тим, як дозволити операторам відкривати камеру після циклу, необхідно переконатися, що залишковий вміст H₂O₂ ≤1 ppm постійно досягається. Система безпеки блокування повинна бути підтверджена як така, що запобігає передчасному доступу. Це вимоги щодо захисту оператора, але вони також визначають критерії вивільнення, на які має посилатися СОП, а критерій вивільнення, який не підтверджено, не може бути визнаний значущим.

Важливим моментом тут є те, що валідований цикл не гарантує стерильності. Він демонструє, що умови знезараження були досягнуті під навантаженням, яке було налаштоване і протестоване. Якщо навантаження змінюється, валідаційна рамка може більше не застосовуватися. Якщо цикл ще не валідований, випуск матеріалу на основі етапу деконтамінації не підтримується.

Робоче тертя від камерних навантажень, які не відповідають конструкції циклу

Пакет валідації встановлює, що цикл працює для конкретного вантажу, при конкретному розташуванні, з конкретними матеріалами. Він не встановлює, що той самий цикл працює для будь-яких предметів, які будуть перевозитися через камеру наступного тижня. Ця відмінність є джерелом більшої частини експлуатаційного тертя при використанні перевантажувальних коробок VHP після введення в експлуатацію.

Розташування вантажу - це змінна, яку можна безпосередньо контролювати, і до якої найчастіше ставляться недбало під час рутинної роботи. Якщо предмети розміщені таким чином, що перешкоджають горизонтальному ламінарному потоку - щільно складені, розміщені широкими гранями перпендикулярно до повітряного потоку або притиснуті до стінок камери - локальні мертві зони знижують концентрацію ОР нижче тієї, на яку був розрахований етап дезактивації. Цикл завершується, таймер закінчується, і оператор не отримує жодних ознак того, що рівномірність впливу була порушена. Проблема спливає під час періодичних повторних перевірок індикаторів або під час розслідування події забруднення, коли причину важко визначити з упевненістю.

Пористі матеріали та вологі або забруднені предмети представляють більш руйнівну категорію невідповідності. Волога вступає в реакцію з перекисом водню, знижуючи ефективну концентрацію парів на етапі знезараження і збільшуючи час аерації, необхідний для досягнення залишкової межі. Забруднені поверхні створюють фізичний бар'єр, який захищає мікроорганізми від контакту з ЛЗР, незалежно від геометрії повітряного потоку. Жодна з цих умов не дає про себе знати під час циклу; обидві компрометують результат так, що їх можна виправити лише відбраковуванням виробів або подовженою аерацією, що порушує пропускну здатність і може вимагати повторної розробки циклу для формального вирішення проблеми.

Необхідність повторної валідації після зміни навантаження є критерієм планування, який часто недооцінюють. Якщо змінюється профіль завантаження - інша геометрія виробу, додатковий пакувальний шар, більша щільність заповнення, інший матеріал підкладки - параметри циклу, які були затверджені для попереднього завантаження, можуть більше не забезпечувати однакові умови експозиції H₂O₂ у всіх необхідних позиціях. Регулювання концентрації, часу експозиції або конфігурації потоку для компенсації є правильним інженерним рішенням, але кожне таке регулювання перезавантажує основу валідації для цього циклу. Практичним наслідком цього є те, що установка, яка розглядає валідований цикл як специфікацію для всієї камери, а не як специфікацію для конкретного навантаження, буде накопичувати розриви між тим, що охоплює валідаційний протокол, і тим, що фактично працює в камері - розрив, який важко закрити, як тільки він буде виявлений.

У таблиці нижче наведено чотири основні моделі відмов, пов'язаних з невідповідністю циклу навантаження, їхні причини та експлуатаційні наслідки.

Перехід від цього розділу до розділу валідації є прямим: зобов'язання щодо повторної валідації після зміни навантаження не є бюрократичною вимогою, накладеною довільно - воно відображає той факт, що докази індикаторів і дані про стабільність циклу в оригінальній упаковці були зібрані за певних умов навантаження, і ці умови змінилися. Ставлення до валідації як до валідації для конкретного навантаження, а не для всієї камери - це те, що дозволяє підприємству захищати кожне рішення про випуск матеріалу під час аудиту.

Специфікація спрацьовує після того, як зафіксовано профіль навантаження та очікування дезактивації

Існує практичний поріг, за яким ручне протирання поверхні більше не є виправданим методом дезактивації для певного перенесення матеріалу. Він не визначений нормативними документами, які вказують на конкретну межу процесу. Він визначається точкою, в якій якість даних, узгодженість дій операторів і простежуваність аудиту, які може забезпечити ручне протирання, падають нижче того, що вимагає стратегія контролю забруднення.

На цьому етапі автоматизована дезактивація ВНП стає інженерною відповіддю - не тому, що цього вимагає стандарт, а тому, що вимоги до контрольованості і аудиту даних перевищили ті, які можуть бути надійно виконані ручними методами. Ця зміна також усуває варіативність оператора з етапу знезараження, замінюючи дії, що залежать від судження, визначеним циклом, який створює запис, що може бути знайдений. Для підприємств, які розширюють свої системи GMP або модернізують існуючі процедури передачі матеріалів, цей аргумент простежуваності часто є рушійною силою специфікації, незалежно від будь-яких формальних інструкцій з дотримання вимог.

Практична помилка полягає в тому, що процес специфікації починається до того, як умови, які його викликають, офіційно узгоджені. Оцінка ризиків, вимоги до рівня чистоти, класифікація матеріалів і обсяг валідації - це вхідні дані, які повинні бути вирішені до того, як камера може бути повноцінно специфікована - не тому, що існує обов'язкова послідовність закупівель, яка вимагає такого порядку, а тому, що кожен з цих вхідних даних впливає на розмір камери, конфігурацію циклу, специфікацію ущільнень, конструкцію аерації і вимоги до документації. Визначення камери в першу чергу і вирішення цих питань під час введення в експлуатацію - це послідовність, яка призводить до затримок у розробці циклу і відхилення СОПів для передачі матеріалу.

Специфікацію слід запускати тільки після того, як узгоджено: ціль знезараження (очікуване зниження мікробного числа проти певного організму), класифікація чистоти зони приймання, типи матеріалів і геометрія упаковки, які будуть регулярно проходити через камеру, маршрут аерації і критерій залишкового виділення H₂O₂, а також обсяг доказів для валідації. Коли ці дані визначені, розмір камери, діапазон циклів і кваліфікаційні вимоги логічно випливають з них. Без них вибір камери є припущенням щодо майбутніх умов навантаження, які можуть не витримати валідації.

Для об'єктів, які вже зафіксували свій профіль навантаження та очікування щодо дезактивації портативний генератор VHP також може бути доречним там, де інтегроване знезараження боксів пропуску необхідно доповнити можливістю знезараження більш широкої території - інше застосування, але таке, що спирається на ті ж принципи H₂O₂ циклу і очікування щодо поводження з залишковими речовинами.

Процес специфікації також є точкою, в якій вибір між VHP і стандартним пропускним боксом повинен бути формально закритий. Якщо матеріали, що передаються, не потребують активної дезактивації для виконання стратегії контролю забруднення, то валідація циклу VHP - це інженерні накладні витрати, які не приносять ніякої віддачі. Якщо ж вони потребують цього, то витрати на валідацію є фіксованими - і вартість затримки з визнанням до введення в експлуатацію значно вища, ніж вартість прийняття за специфікацією.

Основним наслідком кожного з цих рішень є послідовність: докази валідації, профіль навантаження, оцінка придатності матеріалу і критерій аераційного вивільнення - все це повинно існувати до того, як буде прийнято рішення про розмір камери, а не після. Пропускна камера VHP, визначена на основі чіткої геометрії завантаження і задокументованої мети дезактивації, буде працювати в стабільному циклі, що піддається аудиту. Якщо ж камера розрахована на передбачуване навантаження, яке змінюється під час введення в експлуатацію, то це призведе до витрат на перекваліфікацію, відхилення СОПів, а також тиску на графік, якого можна було б уникнути на більш ранніх етапах проекту.

Перш ніж видавати специфікацію або запитувати цінову пропозицію, підтвердіть наступне: якою є мета скорочення журналу дезактивації, які матеріали та геометрія упаковки будуть регулярно проходити через камеру, чи є якісь із цих матеріалів пористими або вологоутримуючими, який прийнятний час аерації при пороговому рівні залишків ≤1 проміле, і які документи про валідацію будуть потрібні до того, як буде прийнята перша передача виробництва? Ці відповіді допоможуть визначити камеру, цикл і сферу кваліфікації точніше, ніж будь-який каталог обладнання.

Поширені запитання

З: Чи можна використовувати пропускну коробку VHP для матеріалів, які ще не були очищені або висушені перед передачею?
В: Ні - предмети повинні бути сухими та очищеними від ґрунту перед тим, як потрапляти до скриньки для дезінфекції ЛВМП. Волога вступає в реакцію з перекисом водню і знижує ефективну концентрацію парів на етапі знезараження, тоді як забруднення поверхні фізично захищає мікроорганізми від контакту з ДХВ. Жоден з цих станів не є видимим під час циклу, але обидва ставлять під загрозу результат знезараження і можуть вимагати відбраковування виробу або тривалої аерації, яка виходить за межі затвердженого вікна циклу.

З: Який наступний крок після узгодження профілю вантажу і мети дезактивації?
В: Наступним кроком є розробка протоколу валідації перед видачею специфікації камери. Після того, як цільовий показник скорочення журналу, типи матеріалів, геометрія упаковки і критерій залишкового виділення H₂O₂ підтверджені, можна визначити сферу застосування протоколу - позиції розміщення індикаторів, критерії приймання, метод випробування на герметичність і вимоги до реєстрації даних - можна визначати. Цей обсяг потім визначає розмір камери, конфігурацію циклу і конструкцію аерації. Порушення цієї послідовності, коли спочатку визначають камеру, а потім розробляють протокол під час введення в експлуатацію, є найпоширенішим джерелом затримок у розробці циклу і відхилення СОПів для перенесення матеріалу.

З: Чи залишається валідований цикл прийнятним, якщо до предметів, які регулярно проходять через камеру, додається новий пакувальний шар?
В: Ні - зміна геометрії упаковки або матеріалу підкладки перезавантажує основу валідації для цього навантаження. Вихідні дані індикаторів та дані про стабільність циклу були зібрані за певних умов навантаження, включаючи площу поверхні, пористість матеріалу та геометрію розташування. Додатковий шар упаковки змінює спосіб контакту VHP з поверхнями і спосіб видалення залишкового H₂O₂ на стадії аерації. Будь-яка така зміна вимагає задокументованої оцінки того, чи існуючі параметри циклу все ще забезпечують затверджені умови експозиції, і в більшості випадків повторного кваліфікаційного випробування з використанням індикаторів при новій конфігурації завантаження.

З: Коли складність валідації циклу VHP переважає його переваги порівняно з ручним протиранням поверхні?
В: Ручне витирання залишається виправданим, коли стратегія контролю забруднення не вимагає задокументованого результату скорочення журналу, обсяг перенесень достатньо низький, щоб підтримувати узгодженість дій оператора, а вимоги аудиту щодо простежуваності можна задовольнити за допомогою ручних записів. Розрахунок зміщується, коли критичність процесу зростає до точки, де змінні, залежні від оператора дані більше не можуть бути захищені під час інспекції, або коли стратегія контролю забруднення вимагає отримання доказів конкретного результату дезактивації для кожного циклу. На цьому пороговому рівні накладні витрати на валідацію пропускного боксу VHP забезпечують контрольованість даних і можливість аудиту, які не можуть бути відтворені ручними методами.

З: Чи потрібне тестування біологічних індикаторів для кожного виробничого циклу, чи тільки під час первинної валідації?
В: Дослідження біологічних індикаторів необхідні для створення основи для валідації - вони не є рутинною вимогою для кожного циклу. Після валідації циклу, докази виконання циклу надаються через журнали даних обладнання, які можна отримати: Показання концентрації H₂O₂, дані стадії аерації та часові мітки циклу, що підтверджують, що цикл виконувався в межах валідованих параметрів. Хімічні індикатори, розміщені на кожному циклі, можуть забезпечити візуальну перевірку вивільнення, але не замінюють дані біологічних індикаторів, які є основою оригінального валідаційного пакету. Якщо параметри циклу змінюються або якщо зміна навантаження призводить до повторної валідації, для нової конфігурації необхідно знову провести тестування біологічних індикаторів.