Выбор оборудования до того, как определена технологическая схема, является одной из наиболее распространённых причин возникновения проблем с квалификацией при реализации проектов фармацевтических чистых помещений. ФФУ, заказанная исходя из предположения о классе чистоты; проходная камера, выбранная по категории, а не с учетом риска переноса; или ламинарный бокс, выбранный из-за привычности, а не с учетом направления воздушного потока — каждое из этих устройств может быть установлено до того, как кто-либо подтвердит, действительно ли оно контролирует риск, для устранения которого оно предназначено. Когда этот пробел выявляется во время квалификации, исправление редко сводится к изменению конфигурации; зачастую это перепроектирование, повторная закупка или задокументированное отклонение, которое на неопределенный срок остается в протоколе партии. Решением, позволяющим избежать этого, является правильная последовательность действий: взаимосвязь классов, состояние воздействия на продукт и путь переноса должны быть определены до присвоения категорий оборудованию. К концу этой статьи инженеры, команды по обеспечению качества и руководители отделов закупок будут лучше подготовлены для оценки того, решает ли данное оборудование нужную проблему в нужном месте.

Оценка рисков, связанных с классом и технологическим процессом, перед выбором оборудования

Классификация по классам определяет целевой уровень чистоты, но сама по себе не указывает, какое оборудование необходимо или какой риск должно контролировать это оборудование. Класс ISO 5 является пороговым значением для сред, в которых стерильный продукт непосредственно подвергается воздействию окружающей среды — открытые контейнеры, операции розлива, асептические соединения. Эта классификация определяет конкретные требования к воздушным потокам и фильтрации. Однако она не уточняет, должен ли механизм защиты представлять собой установку с однонаправленным потоком над линией розлива, барьерный изолятор или систему RABS. Этот выбор зависит от типа воздействия, а не только от класса чистоты.

Уровень “процессных рисков” восполняет пробел, оставляемый классификационным номером. Для любого конкретного помещения или операционного процесса актуальны следующие вопросы: в каком состоянии находится продукт в момент воздействия, какие источники загрязнения находятся поблизости и что должно задерживать оборудование. В фармацевтической среде основным источником микробного загрязнения является персонал — а не система вентиляции и кондиционирования, не поверхности и, в большинстве случаев, не материалы, поступающие из смежных зон. Именно эта эксплуатационная реальность оправдывает инвестиции в помещения для переодевания, воздушные душевые и барьерные системы на объектах классов B и A, и именно на этой логике должны основываться решения о выборе оборудования. Если в обосновании в рамках технического задания (URS) или оценки рисков указано «требуется для класса B» без увязки с путем загрязнения, связанным с персоналом, логика выбора является неполной и её будет сложно отстоять в случае оспаривания во время инспекции.

Отбор по классу чистоты и отбор с учетом технологических рисков являются взаимодополняющими, а не взаимозаменяемыми подходами. Класс чистоты определяет целевой уровень чистоты; технологические риски определяют, от чего должно защищать оборудование, кого или что оно должно удерживать, а также какие доказательства потребуются для подтверждения его работоспособности. Оба этих аспекта должны быть учтены до присвоения категорий оборудования.

Решения относительно воздушных потоков, передачи, изоляционных кабин и доступа в зависимости от типа облучения

Недостижение заданного значения перепада давления не приводит к немедленному видимому сбою. В результате возникает путь проникновения загрязнений, который останется незаметным до тех пор, пока в ходе мониторинга состояния окружающей среды или проверки пристройки не возникнет вопрос о том, как обеспечивалось соблюдение границы. Следствием недостаточного перепада давления на границе между классифицированной и неклассифицированной зонами является попадание нефильтрованного воздуха в чистую зону при каждом открытии двери или цикле работы проходного шлюза. Между двумя классифицированными зонами недостаточный перепад давления разрушает градиент чистоты, от которого зависит вся планировка.

Показатели воздухообмена имеют иной статус, чем перепады давления. Значения, используемые при проектировании — 10–25 раз в час для помещений класса ISO 8, 40–60 — для класса ISO 7, а также однонаправленное течение со скоростью 0,36–0,46 м/с для класса ISO 5 — представляют собой расчетные величины, взятые из отраслевых рекомендаций, а не нормативные требования, подлежащие повсеместному соблюдению. Они определяют размеры блоков FFU, Планирование мощности систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, а также количество и расположение конечных фильтрующих блоков. Последствием недооценки необходимого количества воздухообмена в помещении класса C становится не сразу выявленное нарушение при аудите, а несоответствие нормативам по количеству частиц в воздухе в режиме покоя или в рабочем режиме, что впоследствии требует перерасчета количества воздухообмена, установки дополнительных FFU и проведения повторной квалификации. Ошибка в определении целевых показателей воздухообмена на этапе проектирования устранима — но обходится это недешево.

Конфигурация проходного канала — это инженерное решение, которое должно быть четко увязано с уровнем риска при переносе. Базовая механическая блокировка, предотвращающая одновременное открытие обеих дверей, обеспечивает сохранность перепада давления во время переноса материала. Проходной канал с HEPA-фильтром, который производит продувку камеры при открытии двери со стороны чистой комнаты, добавляет дополнительный уровень контроля за частицами, подходящий для переносов с более высоким риском, особенно в тех случаях, когда поверхности контейнеров или открытые инструменты перемещаются между классами чистоты. Ни одна из конфигураций не является универсально обязательной; выбор зависит от того, что перемещается, между какими классами чистоты и что в документации по оценке рисков указано в качестве допустимого пути загрязнения. Рассматривание всех проходных камер как взаимозаменяемых по категории приводит либо к недостаточному проектированию критически важной точки перемещения, либо к избыточным техническим требованиям к точке с низким риском — и то, и другое создает проблемы: первое — при квалификации, а второе — при рассмотрении закупок.

При выборе вытяжного шкафа с ламинарным потоком существует одно ограничение, которое на этапе определения технических характеристик зачастую недооценивается. Вертикальный поток воздуха направляет отфильтрованный воздух вниз над рабочей поверхностью, защищая продукт от осаждения твердых частиц. Горизонтальный поток воздуха движется от задней части установки к оператору, защищая его от воздействия продукта или вредных веществ. Эти две ориентации не являются взаимозаменяемыми путем изменения положения; выбор неверной ориентации в ситуации комбинированного риска — когда важны как целостность продукта, так и защита оператора — не может быть исправлен без замены установки. Это решение должно приниматься на этапе определения характеристик технологического процесса, а не на этапе закупки.

Данные, необходимые группам контроля качества и инженерным группам

Достоверность пакета квалификационных данных для любого помещения с ограниченным доступом зависит исключительно от результатов испытаний, лежащих в его основе. Помещение, которое прошло визуальный осмотр и обеспечило надлежащую скорость воздухообмена при вводе в эксплуатацию, еще не является сертифицированным — оно становится таковым только после того, как данные о количестве частиц, показатели герметичности и результаты испытаний фильтров на герметичность на месте будут задокументированы в соответствии с установленными критериями приемки. Группы контроля качества, которые рассматривают установку фильтров как формальность, а не как событие, подлежащее проверке, создают риск при аудите, который проявляется, когда инспектор запрашивает протоколы испытаний DOP и обнаруживает их отсутствие или неполноту.

Результаты исследования утечек в фильтрах, полученные в чистом помещении класса B — три фильтра из 27 установленных с утечками через фильтрующий материал — следует рассматривать в контексте. Это не является репрезентативным показателем частоты отказов в отрасли, и его не следует обобщать за пределы того, что подтверждается данными одного набора данных. Однако эти данные иллюстрируют закономерность, которую следует учитывать при планировании работы группами контроля качества: фильтры, соответствующие техническим характеристикам, все равно могут поставляться или устанавливаться с обходными путями через фильтрующий материал, раму или прокладку, которые можно выявить только с помощью тестирования DOP на месте. Принятие фильтра HEPA исключительно на основании сертификационных документов, без проведения испытаний на герметичность после установки, оставляет незамеченным путь проникновения загрязнений. Пороговое значение концентрации 0,01% в направлении «нисходящем к восходящему» является количественной границей между прохождением и не прохождением испытания, и оно применяется к установленной системе в целом, а не только к отдельному фильтру.

Формула расчета количества взвешенных частиц из стандарта ISO 14644-1 — V = 20/C × 1000 — предназначена для обеспечения статистической достоверности данных мониторинга, представляемых на рассмотрение службе контроля качества. Отбор проб в меньшем количестве точек или с меньшим объемом, чем того требует формула, приводит к получению данных, которые не могут достоверно подтвердить соответствие предельному значению классификации. Когда служба контроля качества принимает пакет квалификационных данных, построенный на основе данных по частицам, полученных при недостаточном отборе проб, это влечет за собой не только риск получения замечаний по результатам аудита, но и риск эксплуатации помещения, которое может не соответствовать заявленному классу, при этом не имея достоверных доказательств ни в ту, ни в другую сторону.

Риск выбора, когда названия оборудования заменяют анализ рисков

Типичная схема сбоя в планировании, которая с наибольшей вероятностью приводит к проблемам с квалификацией, выглядит следующим образом: отдел закупок получает техническое задание, в котором перечислены категории оборудования — FFU, установка LAF, коробка для пропусков, воздушный душ — до того, как будут формально определены соотношения между классами, степень воздействия на технологический процесс и критерии приемки для каждого элемента. Кажется, что названия категорий решают вопрос выбора. Но это не так. Технические условия на герметичную камеру без определённого маршрута переноса загрязнений и требований к блокировке могут привести к созданию устройства, которое соответствует указанным габаритам, но не способно контролировать путь проникновения загрязнений, для предотвращения которого оно было установлено. Технические условия на автономный фильтрующий блок (FFU) без подтверждённого целевого показателя смены воздуха и диапазона скорости потока на входной поверхности могут обеспечить правильную площадь фильтрации, но неверный охват технологического процесса, расположенного под ним.

Это не означает, что в каждом проекте обязательно возникнут проблемы с соответствием требованиям — некоторые команды выявляют такие несоответствия на этапе детального проектирования и корректируют ситуацию до начала монтажа. Риск заключается в том, что для устранения несоответствий требуется изменение оборудования, а не только документации: другая конфигурация блокировок, другое направление воздушного потока, перемещение агрегата. Каждое из этих изменений после монтажа влечет за собой необходимость повторной сертификации, на которую в графике проекта не было заложено время.

Концепция управления рисками в области качества ICH Q9(R1) подтверждает лежащую в основе данного подхода логику: выявление рисков предшествует выбору мер по их контролю. Каждый элемент оборудования представляет собой меру контроля риска. Определение меры контроля до того, как риск был охарактеризован, приводит к переворачиванию логики и лишает выбор обоснованной основы. Когда эксперт по обеспечению качества или аудитор задает вопрос, для контроля какого риска загрязнения был выбран конкретный элемент оборудования, ответа “это стандарт для данного класса” недостаточно. Ответ должен основываться на задокументированном пути воздействия, анализе путей переноса или оценке риска для оператора.

Этап принятия решения после определения класса, маршрута и подтверждения приемки

Планировка чистой комнаты и выбор оборудования являются конечными результатами определения технологического процесса, а не его исходными данными. Последовательность действий, позволяющая избежать переделок, направлена в одном направлении: определить технологический поток, наметить маршруты перемещения материалов и персонала, выявить точки воздействия и границы зон, установить требования к документации, подтверждающей соответствие каждой зоны — и только после этого распределить оборудование по каждой выявленной функции контроля. Изменение порядка любой части этой последовательности, в частности, включение оборудования в планировку до того, как будут задокументированы маршруты и типы воздействия, как правило, приводит к созданию объекта, который физически завершен, но логически не согласован со своим собственным технологическим процессом.

Речь идет о дисциплине проектирования, а не о контрольном пункте нормативной документации с формальным требованием утверждения. Не существует нормативных стандартов, определяющих порядок, в котором проектная группа должна принимать эти решения. Практическим следствием неправильной последовательности действий становится необходимость повторной квалификации на последующих этапах — обнаружение в ходе операционной (OQ) или функциональной (PQ) квалификации того, что перепад давления в тракте передачи никогда официально не анализировался, что направление воздушного потока в устройстве ламинарного потока было лишь предположением, а не зафиксированным параметром, или что пакет документации не охватывает какое-либо оборудование, от которого зависит технологический процесс. Каждый из этих пробелов требует либо документированного отклонения, либо замены оборудования, либо внесения поправок в протокол. Все три варианта обходятся дороже, чем структурированная последовательность решений на начальном этапе.

Перед тем как завершить процесс выбора оборудования, необходимо определить следующие аспекты: присвоение класса, состояние воздействия на продукт в точке эксплуатации, маршрут перемещения материала и уровень риска загрязнения, целевые показатели воздушного потока для границ каждой зоны, а также пакет подтверждающих документов, который потребуется отделу контроля качества для утверждения квалификации. Если какой-либо из этих аспектов останется нерешенным на этапе закупки, процесс выбора оборудования фактически останется открытым, независимо от того, что указано в заказе на поставку.

Выбор оборудования для фармацевтических чистых помещений — это в равной степени как инженерная, так и документационная задача. Поставляемое на объект оборудование может технически соответствовать требуемой категории, но если при его выборе не были учтены задокументированные соотношения между классами, определённый тип воздействия и запланированный пакет подтверждающих данных, группе по квалификации придётся реконструировать обоснование задним числом — а реконструкция в условиях аудиторской проверки сложнее, чем составление первоначальной документации в ходе реализации проекта. Прежде чем принять решение о закупке оборудования какой-либо категории, убедитесь, что взаимосвязь между классом оборудования и воздействием на технологический процесс задокументирована, уровень риска по маршруту переноса оценен, цель воздушного потока сформулирована в измеримых терминах, а объем доказательств для приемки отделом контроля качества определён. Когда эти четыре элемента согласованы, выбор оборудования становится отслеживаемым. Если какой-либо из них отсутствует, выбор является лишь временной мерой, а не окончательным решением.

Для команд, которые в настоящее время находятся на этапе разработки технических требований, наиболее целесообразным следующим шагом будет не изучение технических паспортов оборудования, а анализ оценки рисков процесса с учетом перечня оборудования и подтверждение того, что для каждой единицы оборудования задокументирована функция контроля, связанная с конкретным путем воздействия. Такой анализ позволяет выявить пробелы до начала закупок, а не в ходе квалификационных испытаний. См. также Руководство по стандартам GMP для оборудования фармацевтических чистых помещений для получения дополнительной информации о том, как требования GMP соотносятся с объемом технических характеристик оборудования.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применим ли этот подход к выбору оборудования в том случае, если объект не строится с нуля, а подвергается модернизации?
A: Да, но в этом случае становится сложнее четко следовать последовательности. При модернизации границы классов, маршруты переноса и целевые показатели воздушных потоков зачастую частично определяются существующей конструкцией здания и инфраструктурой системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), а это означает, что некоторые из исходных решений, которые в статье рассматриваются как открытые, уже ограничены. Практическая корректировка заключается в проведении аудита того, что уже определено — существующие назначения классов, задокументированные перепады давления, установленная фильтрующая способность — и использовании этих данных в качестве фиксированных входных величин, а не открытых переменных. Риск заключается в том, что можно предположить, будто существующее оборудование уже контролирует риск процесса, на который оно официально никогда не было назначено. Каждому элементу унаследованного оборудования по-прежнему требуется задокументированная функция контроля, привязанная к конкретному пути воздействия; контекст модернизации не отменяет этого требования к прослеживаемости.

Вопрос: Если определены как соотношение классов, так и степень воздействия процесса, какой документ следует подготовить в первую очередь до начала процедуры закупки?
A: Это перечень функций оборудования с учетом оценки рисков, а не техническое задание на закупку. Первый итоговый документ, составляемый после определения класса и степени воздействия, должен соотносить каждый выявленный путь загрязнения с единицей оборудования, предназначенной для его контроля, указывать измеримые показатели воздушного потока или степень локализации для данной единицы, а также определять доказательства приемлемости, которые служба контроля качества потребует при квалификации. Только после того, как такое соотнесение будет установлено, техническое задание на закупку обретет обоснованную основу. Начало закупок на основе списка категорий до появления этого документа — это именно та практика, которую в статье называют основной причиной последующей доработки в процессе квалификации.

Вопрос: В каких случаях чрезмерная детализация маршрута перемещения с низким уровнем риска — например, выбор проходного шкафа VHP для перемещения некритичных материалов — может стать проблемой?
A: Проблема избыточной спецификации возникает при экспертизе закупок и в ходе текущей эксплуатации, а не на этапе аттестации. Установка, поддерживающая технологию VHP, размещенная в точке передачи с низким уровнем риска, пройдет аттестацию, но при этом налагает обязательства по валидации — разработку цикла обработки, испытания на спороцидную эффективность, мониторинг остаточных концентраций — которые несоразмерны риску, который она контролирует. В ходе рассмотрения закупок будет подвергнута сомнению разница в стоимости по сравнению со стандартной проходной камерой с блокировкой, и если в оценке рисков не будет документально обосновано, что модернизация необходима для предотвращения загрязнения, этот выбор будет трудно отстоять. Более долгосрочный риск связан с эксплуатацией: команда, которая должна запускать и документировать цикл VHP при каждой передаче материалов низкой критичности, создает процедурную нагрузку без соответствующего снижения риска, и эта нагрузка, как правило, приводит к появлению обходных решений, которые в свою очередь создают риск загрязнения, который данное оборудование якобы должно было контролировать.

Вопрос: Как применяется данная концепция в случае, когда отдельное оборудование находится на границе между двумя разными уровнями риска — например, установка LAF, обслуживающая как этап работы с подверженным риску продуктом, так и соседнюю операцию, выполняемую в непосредственной близости от оператора?
A: Это граничное условие, на которое указывается в статье, но которое в ней не разрешается: когда на одном рабочем месте одновременно актуальны вопросы защиты как продукта, так и оператора, вертикальная и горизонтальная ориентации воздушного потока не являются взаимозаменяемыми, и ни одна из них в отдельности не позволяет полностью устранить риск в данной комбинированной ситуации. Правильный подход заключается в том, чтобы рассматривать это как точку принятия решения о применении RABS или изолятора, а не как выбор ламинарного вытяжного шкафа. Если установка барьерного изолятора невозможна, в оценке рисков необходимо четко указать, какой риск имеет приоритет, обосновать выбор направления воздушного потока с учетом этого приоритета и определить, какие компенсационные меры контроля устраняют остаточный риск для незащищенной стороны. Оставлять этот компромисс недокументированным и по умолчанию выбирать любую доступную установку с ламинарным потоком — это тот вариант действий, которого следует избегать: он приводит к выбору, который невозможно будет обосновать, если неконтролируемый риск проявится в виде инцидента.

Вопрос: Является ли формула отбора проб на содержание частиц, предусмотренная стандартом ISO 14644-1, обязательным нормативным требованием, или служба контроля качества может принять пакет квалификационных данных, составленный на основе плана отбора проб, разработанного с учетом специфики конкретного объекта?
A: Данная формула определяет минимальный статистически обоснованный объем пробы для каждого места отбора; она не является нормативным требованием в том смысле, что какой-либо отдельный орган власти сможет сослаться на несоблюдение этого требования как на нарушение, однако отклонение в сторону уменьшения этого объема подрывает статистическую достоверность данных, на которых основана оценка упаковки. План отбора проб, разработанный с учетом специфики конкретного объекта и предусматривающий отбор проб в большем объеме или в большем количестве мест, чем требует формула, является обоснованным и зачастую целесообразным для классов риска с более высоким уровнем опасности. План, предусматривающий меньший объем отбора проб — будь то за счет меньшего числа точек, меньших объемов или более короткой продолжительности отбора — дает данные, которые не могут достоверно подтвердить соответствие предельному значению классификации, а это означает, что служба контроля качества принимает пакет, который может не отражать реальные показатели работы помещения. Если инспектор или аудитор спросит, как были определены объемы проб, план, разработанный специально для данного объекта, должен сопровождаться задокументированным статистическим обоснованием; ссылка на формулу ISO является базовым требованием, которое такое обоснование должно удовлетворять или превосходить.