Especificar el equipamiento antes de que se haya definido la lógica del proceso es una de las formas más habituales en que los proyectos de salas blancas farmacéuticas generan sus propios problemas de cualificación. Una unidad de flujo limpio (FFU) encargada basándose en una suposición sobre el grado de limpieza, una caja de paso especificada por categoría en lugar de por riesgo de transferencia, o una campana de flujo laminar seleccionada por familiaridad en lugar de por la dirección del flujo de aire: cada uno de estos elementos puede llegar a instalarse antes de que nadie confirme si el equipo controla realmente el riesgo para el que se ha previsto. Cuando esa deficiencia sale a la luz durante la cualificación, la corrección rara vez consiste en un cambio de configuración; a menudo se trata de un rediseño, una nueva adquisición o una desviación documentada que acompaña al registro del lote de forma indefinida. La decisión que evita esto es la secuenciación: la relación de grados, el estado de exposición del producto y la vía de transferencia deben definirse antes de asignar las categorías de los equipos. Al final de este artículo, los ingenieros, los equipos de control de calidad y los responsables de compras estarán en mejores condiciones para juzgar si un equipo concreto está resolviendo el problema adecuado en la ubicación correcta.

Evaluar y analizar los riesgos antes de seleccionar el equipo

La clasificación por grados establece el objetivo de limpieza, pero, por sí sola, no indica qué equipo se necesita ni qué riesgo debe controlar dicho equipo. La clase 5 de la ISO es el umbral para entornos en los que el producto estéril queda expuesto directamente al ambiente —envases abiertos, operaciones de llenado, conexiones asépticas—. Esa clasificación determina unos requisitos específicos de flujo de aire y filtración. Lo que no especifica es si el mecanismo de protección debe ser una unidad de flujo unidireccional sobre una línea de llenado, un aislador de barrera o una configuración RABS. Esa elección depende del tipo de exposición, no únicamente del grado.

El nivel de riesgo de los procesos cubre la laguna que deja abierta la clasificación numérica. Para cualquier espacio u operación, las preguntas relevantes son: ¿cuál es el estado del producto en el punto de exposición?, ¿cuáles son las fuentes de contaminación cercanas? y ¿qué debe interceptar el equipo? En entornos farmacéuticos, el personal es la fuente principal de contaminación microbiana —no el sistema de climatización, ni las superficies, ni los materiales que entran desde zonas adyacentes en la mayoría de los casos—. Esa realidad operativa es la que justifica la inversión en salas de vestimenta, duchas de aire y sistemas de barrera en operaciones de grado B y grado A, y es la lógica a la que deben remitirse esas decisiones sobre el equipamiento. Si la justificación en un URS o en una evaluación de riesgos reza “requerido para el grado B” sin establecer una conexión con la vía de contaminación por el personal, la lógica de selección es incompleta y resultará difícil de defender si se cuestiona durante una inspección.

La selección basada en el grado y la selección basada en el riesgo del proceso son complementarias, no intercambiables. El grado indica el objetivo de limpieza; el riesgo del proceso indica contra qué debe proteger el equipo, a quién o qué debe contener y qué pruebas serán necesarias para demostrar que funciona correctamente. Ambos aspectos deben resolverse antes de asignar las categorías de los equipos.

Decisiones sobre el flujo de aire, la transferencia, las cabinas y las entradas según el tipo de exposición

No alcanzar el objetivo de diferencia de presión no provoca un fallo visible inmediato. Lo que sí provoca es una vía de entrada de contaminación que permanecerá invisible hasta que una desviación detectada en la monitorización ambiental o una inspección de anexos plantee cómo se ha mantenido el límite. La consecuencia de una diferencia de presión inadecuada en un límite entre zonas clasificadas y no clasificadas es la entrada de aire sin filtrar en la zona limpia cada vez que se abre una puerta o se activa un paso de transferencia. Entre dos zonas clasificadas, una diferencia de presión insuficiente colapsa el gradiente de limpieza del que depende toda la disposición.

Las tasas de renovación de aire tienen un carácter distinto al de los diferenciales de presión. Los valores utilizados en el diseño —entre 10 y 25 por hora para los espacios ISO 8, entre 40 y 60 para los ISO 7, y un flujo unidireccional de entre 0,36 y 0,46 m/s para los ISO 5— son cifras de diseño extraídas de las directrices del sector, no requisitos normativos de aplicación universal. Estos valores determinan el dimensionamiento de las FFU, Planificación de la capacidad de los sistemas de climatización, así como el número y la ubicación de las unidades de filtración terminales. Subestimar los recambios de aire necesarios en un espacio de grado C no se traduce en un fallo inmediato en la auditoría, sino en un recuento de partículas que no cumple los requisitos, ya sea en reposo o en funcionamiento, lo que a su vez exige un nuevo cálculo de los recambios de aire, unidades de filtración terminales (FFU) adicionales y una nueva prueba de calificación. Un error en los objetivos de recambio de aire en la fase de diseño se puede subsanar, pero no sin un coste considerable.

La configuración del paso de materiales es una decisión de ingeniería que debe estar vinculada explícitamente al nivel de riesgo de la transferencia. Un enclavamiento mecánico básico —que impide que ambas puertas se abran simultáneamente— protege la integridad de la diferencia de presión durante la transferencia de material. Un paso de materiales con filtro HEPA que purga la cámara cuando se abre la puerta del lado de la sala limpia añade una capa de control de partículas adecuada para transferencias de mayor riesgo, especialmente cuando las superficies de los contenedores o las herramientas expuestas se desplazan entre distintos grados de limpieza. Ninguna de las dos configuraciones es de obligado cumplimiento; la elección depende de lo que se transfiera, entre qué grados y de lo que la evaluación de riesgos documente como vía de contaminación aceptable. Considerar que todos los pases son intercambiables por categoría conduce bien a una diseño insuficiente de un punto de transferencia crítico, bien a una especificación excesiva de uno de bajo riesgo; ambas situaciones generan problemas, la primera en la cualificación y la segunda en la revisión de la adquisición.

La elección de una campana de flujo laminar conlleva una restricción que, habitualmente, no se tiene suficientemente en cuenta en la fase de especificación. El flujo de aire vertical dirige el aire filtrado hacia abajo, sobre la superficie de trabajo, protegiendo el producto de la sedimentación de partículas. El flujo de aire horizontal se desplaza desde la parte trasera de la unidad hacia el operario, protegiéndole de la exposición al producto o a agentes nocivos. Estas dos orientaciones no son intercambiables simplemente cambiando la posición de la unidad; si se elige la orientación incorrecta para un escenario de riesgo combinado —en el que son relevantes tanto la integridad del producto como la protección del operario—, el problema no podrá resolverse sin cambiar la unidad. Esta decisión debe tomarse en la fase de caracterización del proceso, no en la fase de adquisición.

Documentación necesaria para los equipos de control de calidad e ingeniería

La validez del expediente de homologación de cualquier espacio clasificado depende exclusivamente de las pruebas en las que se basa. Una sala que supera la inspección visual y alcanza la tasa de renovación de aire adecuada durante la puesta en servicio no es una sala homologada; lo es cuando se documentan los recuentos de partículas, los datos de presurización y los resultados de las pruebas de estanqueidad de los filtros in situ, de acuerdo con criterios de aceptación definidos. Los equipos de control de calidad que tratan la instalación de los filtros como una mera formalidad, en lugar de como un proceso que debe someterse a prueba, generan un riesgo de auditoría que sale a la luz cuando un inspector solicita los registros de las pruebas de presión diferencial (DOP) y descubre que no existen o que están incompletos.

El hallazgo de fugas en los filtros, procedente de un estudio realizado en una sala limpia de grado B —tres filtros con fugas en el material filtrante de un total de 27 instalados—, debe ponerse en contexto. No se trata de una tasa de fallo representativa del sector y no debe generalizarse más allá de lo que respalda un único conjunto de datos. Lo que sí ilustra es un patrón que los equipos de control de calidad deben tener en cuenta en su planificación: los filtros que cumplen las especificaciones pueden llegar o instalarse con vías de derivación a través del medio filtrante, el marco o la junta que solo las pruebas de DOP in situ podrán revelar. Aceptar un filtro HEPA basándose únicamente en su documentación de certificación, sin realizar pruebas de fugas tras la instalación, deja sin detectar una vía de contaminación. El umbral de concentración de 0,011 TP10T de aguas abajo a aguas arriba es la línea cuantitativa que separa una prueba superada de una fallida, y se aplica al sistema instalado, no solo al filtro de forma aislada.

La fórmula para el muestreo de partículas en suspensión de la norma ISO 14644-1 —V = 20/C × 1000— tiene por objeto garantizar que los datos de control presentados para su revisión por parte del departamento de control de calidad tengan validez estadística. El muestreo en un número menor de puntos o con volúmenes inferiores a los que exige la fórmula genera datos que no pueden demostrar de forma fiable el cumplimiento del límite de clasificación. Cuando el departamento de control de calidad acepta un expediente de cualificación basado en datos de partículas con un muestreo insuficiente, el riesgo no es solo el de recibir una observación en una auditoría, sino el de operar un espacio que podría no cumplir con el grado establecido y carecer de pruebas fiables en cualquier sentido.

Riesgo de selección cuando los nombres de los equipos sustituyen al análisis de riesgos

El patrón de fallo en la planificación que genera problemas de homologación con mayor frecuencia es el siguiente: el departamento de compras recibe un pliego de condiciones en el que se enumeran las categorías de equipos — FFU, unidad LAF, caja de pases, ducha de aire —antes de que se hayan definido formalmente la relación de clasificación, la exposición al proceso y las pruebas de aceptación para cada elemento—. Los nombres de las categorías parecen resolver la cuestión de la selección. Pero no es así. Una especificación de caja de paso sin una ruta de transferencia definida ni requisitos de enclavamiento puede dar lugar a una unidad que cumpla con las dimensiones indicadas, pero que no controle la vía de contaminación contra la que se ha diseñado. Una especificación de FFU sin un objetivo de renovación de aire confirmado ni un rango de velocidad frontal puede proporcionar un área de filtración correcta, pero una cobertura incorrecta para el proceso que se lleva a cabo debajo de ella.

Esto no supone necesariamente un incumplimiento garantizado en todos los proyectos: algunos equipos detectan la discrepancia durante la fase de ingeniería detallada y corrigen el rumbo antes de la instalación. El riesgo radica en que la corrección requiera un cambio de hardware en lugar de un cambio en la documentación: una configuración diferente de los enclavamientos, una dirección diferente del flujo de aire o la reubicación de una unidad. Cada uno de estos cambios tras la instalación conlleva un esfuerzo de recalificación que no se había presupuestado en el calendario del proyecto.

El marco de gestión de riesgos de calidad de la ICH Q9(R1) respalda la lógica subyacente en este caso: la identificación del riesgo precede a la selección de las medidas de control del riesgo. Un elemento de equipamiento es una medida de control de riesgos. Especificar la medida de control antes de que se haya caracterizado el riesgo invierte la lógica y deja la selección sin una base defendible. Cuando un revisor de control de calidad o un auditor pregunta qué riesgo de contaminación se pretendía controlar con la selección de un equipo concreto, la respuesta “es lo habitual para este grado” no es suficiente. La respuesta debe remontarse a una vía de exposición documentada, a un análisis de rutas de transferencia o a una evaluación de riesgos del operador.

Punto de decisión una vez fijados la calificación, la ruta y las pruebas de aceptación

El diseño de la sala limpia y la selección de equipos son resultados posteriores a la definición del proceso, no elementos que la determinan. La secuencia que evita tener que volver a trabajar sigue una sola dirección: definir el flujo del proceso, trazar las rutas de movimiento de materiales y personal, identificar los puntos de exposición y los límites entre zonas, establecer los requisitos de evidencia de conformidad para cada zona y, a continuación, asignar el equipamiento a cada función de control identificada. Invertir cualquier parte de esa secuencia, sobre todo incorporar el equipamiento al diseño antes de que se hayan documentado las rutas y los tipos de exposición, suele dar lugar a una instalación que, aunque físicamente completa, está desalineada lógicamente con su propio proceso.

Se trata de una disciplina de diseño, no de un control normativo con un requisito formal de aprobación. No existe ninguna norma reguladora que especifique el orden en el que el equipo del proyecto debe tomar estas decisiones. La consecuencia práctica de equivocarse en la secuencia es tener que volver a realizar los trabajos de cualificación en fases posteriores: descubrir durante la OQ o la PQ que nunca se analizó formalmente el diferencial de presión en una ruta de transferencia, que la dirección del flujo de aire en una unidad de flujo laminar se dio por supuesta en lugar de especificarse, o que el expediente de documentación no incluye un equipo del que depende el proceso. Cada una de estas lagunas requiere o bien una desviación documentada, un cambio de equipo o una modificación del protocolo. Las tres opciones resultan más costosas que una secuencia de decisiones estructurada desde el principio.

Los aspectos que deben resolverse antes de dar por concluida la selección del equipo son: la asignación de grados, el estado de exposición del producto en el punto de operación, la ruta de transferencia de materiales y el nivel de riesgo de contaminación, el objetivo de flujo de aire para cada límite de zona, y el conjunto de pruebas de aceptación que el departamento de control de calidad necesitará para dar el visto bueno a la cualificación. Si cualquiera de estos aspectos queda pendiente en el momento de la adquisición, la selección sigue abierta en la práctica, independientemente de lo que indique la orden de compra.

La selección de equipos en las salas limpias farmacéuticas es tanto un problema de documentación como de ingeniería. El equipo físico que llega a las instalaciones puede ser técnicamente adecuado según su categoría, pero si la selección no se ha basado en una relación de grados documentada, un tipo de exposición definido y un conjunto de pruebas planificado, el equipo de cualificación tendrá que reconstruir la justificación a posteriori —y la reconstrucción bajo el escrutinio de una auditoría resulta más difícil que la documentación original en las condiciones del proyecto—. Antes de comprometerse a adquirir cualquier categoría de equipo, hay que confirmar que se ha documentado la relación entre el grado y la exposición al proceso, que se ha evaluado el nivel de riesgo de la ruta de transferencia, que el objetivo de flujo de aire se ha establecido en términos cuantificables y que se ha definido el alcance de las pruebas de aceptación de control de calidad. Cuando estos cuatro elementos están alineados, la selección del equipo pasa a ser trazable. Si falta alguno de ellos, la selección es un lugar reservado, no una decisión.

Para los equipos que se encuentran actualmente en la fase de especificación, el siguiente paso más útil no es revisar las fichas técnicas de los equipos, sino revisar la evaluación de riesgos del proceso en relación con la lista de equipos y confirmar que cada elemento cuenta con una función de control documentada vinculada a una vía de exposición específica. Esa revisión permite detectar las deficiencias antes de la adquisición, en lugar de durante la cualificación. Véase también el Guía de normas GMP para equipos de salas blancas farmacéuticas para obtener más información sobre cómo se relacionan los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (GMP) con el alcance de las especificaciones de los equipos.

Preguntas frecuentes

P: ¿Sigue siendo válido este método de selección si la instalación se está reformando en lugar de construirse desde cero?
R: Sí, pero la secuencia resulta más difícil de seguir con claridad. En una remodelación, los límites de grado, las rutas de transferencia y los objetivos de flujo de aire suelen estar parcialmente determinados por la estructura existente y la infraestructura de climatización, lo que significa que algunas de las decisiones previas que el artículo considera abiertas ya están condicionadas. El ajuste práctico consiste en auditar lo que ya está definido —las clasificaciones existentes, los diferenciales de presión documentados, la capacidad de filtración instalada— y utilizar esos datos como parámetros fijos en lugar de como variables abiertas. El riesgo radica en dar por sentado que el equipo existente ya controla un riesgo de proceso al que nunca se le asignó formalmente. Cada elemento del equipo heredado sigue necesitando una función de control documentada vinculada a una vía de exposición específica; el contexto de la adaptación no exime de ese requisito de trazabilidad.

P: Cuando se han definido tanto la relación de calificaciones como la divulgación del proceso, ¿cuál es el primer documento que debe elaborarse antes de que se abra el proceso de contratación?
R: Una lista de funciones de los equipos sujeta a evaluación de riesgos, no una especificación de adquisición. El primer documento que se elabore tras definir el grado y la exposición debe establecer una correspondencia entre cada vía de contaminación identificada y el equipo asignado para controlarla, indicar el objetivo medible de flujo de aire o de contención para dicho equipo e identificar las pruebas de aceptación que el departamento de control de calidad exigirá en la cualificación. Solo una vez que exista esa correspondencia, la especificación de adquisición tendrá una base defendible. Iniciar el proceso de adquisición basándose en una lista de categorías antes de que exista este documento es el patrón que el artículo identifica como la principal causa de las modificaciones posteriores en la cualificación.

P: ¿En qué momento el hecho de especificar en exceso una ruta de transferencia de bajo riesgo —por ejemplo, elegir una cámara de transferencia VHP para el traslado de material no crítico— supone un problema?
R: La sobredimensionación de las especificaciones se convierte en un problema durante la revisión de la adquisición y en el transcurso de las operaciones, no en la fase de homologación. Una unidad compatible con VHP instalada en un punto de transferencia de bajo riesgo superará la homologación, pero conlleva obligaciones de validación —desarrollo del ciclo, pruebas de eficacia esporicida, control de residuos— que son desproporcionadas respecto al riesgo que controla. En la revisión de la adquisición se cuestionará la diferencia de coste respecto a un paso interconectado estándar y, si la evaluación de riesgos no documenta una justificación de la contaminación que justifique la mejora, la selección será difícil de defender. El riesgo más duradero es de carácter operativo: un equipo que debe ejecutar y documentar un ciclo de VHP para cada transferencia de material de baja criticidad ha creado una carga procedimental sin la correspondiente reducción del riesgo, y esa carga tiende a generar soluciones alternativas que introducen el riesgo de contaminación que, supuestamente, el equipo debía controlar.

P: ¿Cómo se aplica este marco cuando un único equipo se encuentra en el límite entre dos niveles de riesgo diferentes —por ejemplo, una unidad LAF que da servicio tanto a una etapa de producto expuesta como a una tarea adyacente en la que el operario se encuentra cerca del equipo?
R: Se trata de una condición límite que el artículo señala pero no resuelve: cuando tanto la protección del producto como la del operario son relevantes simultáneamente en una misma estación de trabajo, las orientaciones vertical y horizontal del flujo de aire no son intercambiables, y ninguna de ellas resuelve por sí sola el escenario de riesgo combinado. El enfoque correcto consiste en considerar esto como un punto de decisión relativo a un RABS o un aislador, en lugar de como una selección de campana de flujo laminar. Si no es viable un aislador de barrera, la evaluación de riesgos debe documentar explícitamente qué riesgo tiene prioridad, justificar la dirección del flujo de aire elegida en función de dicha prioridad e identificar qué medida de control compensatoria aborda el riesgo residual para la parte desprotegida. Dejar esa compensación sin documentar y recurrir por defecto a cualquier unidad de flujo laminar (LAF) disponible es el modo de fallo que hay que evitar, ya que da lugar a una selección que no se puede defender si el riesgo no controlado se materializa en forma de incidente.

P: ¿Es la fórmula de muestreo de partículas de la norma ISO 14644-1 un requisito normativo estricto, o puede el departamento de control de calidad aceptar un expediente de cualificación basado en un plan de muestreo específico de la instalación?
R: La fórmula define el volumen mínimo de muestra estadísticamente válido por ubicación; no se trata de un requisito normativo en el sentido de que una única autoridad pueda citarlo como infracción, pero no cumplirlo socava la validez estadística de los datos en los que se basa el paquete. Un plan de muestreo específico para cada instalación que contemple volúmenes de muestra mayores o un mayor número de ubicaciones de lo que exige la fórmula es defendible y, a menudo, adecuado para clasificaciones de mayor riesgo. Un plan que tome menos muestras —ya sea utilizando menos ubicaciones, volúmenes más reducidos o duraciones de muestreo más cortas— produce datos que no pueden demostrar de forma fiable el cumplimiento del límite de clasificación, lo que significa que el control de calidad está aceptando un paquete que puede no representar el rendimiento real de la sala. Si un inspector o auditor pregunta cómo se determinaron los volúmenes de muestreo, un plan específico para cada instalación necesita una justificación estadística documentada; citar la fórmula de la ISO es el nivel mínimo que dicha justificación debería cumplir o superar.