Wybór sprzętu przed ustaleniem logiki procesu jest jedną z najczęstszych przyczyn powstawania problemów związanych z kwalifikacją w projektach farmaceutycznych pomieszczeń czystych. Jednostka FFU zamówiona w oparciu o przypuszczenia dotyczące klasy czystości, komora transferowa określona na podstawie kategorii, a nie ryzyka związanego z transferem, czy też osłona z przepływem laminarnym wybrana ze względu na znajomość produktu, a nie kierunek przepływu powietrza — każdy z tych elementów może trafić na miejsce instalacji, zanim ktokolwiek potwierdzi, czy sprzęt faktycznie ogranicza ryzyko, przed którym ma chronić. Gdy ta luka ujawnia się podczas kwalifikacji, korektą rzadko jest zmiana konfiguracji; często jest to przeprojektowanie, ponowne zamówienie lub udokumentowane odstępstwo, które na stałe pozostaje w dokumentacji partii. Decyzją, która temu zapobiega, jest ustalenie kolejności działań: przed przypisaniem kategorii urządzeń należy zdefiniować relacje między klasami, stan ekspozycji produktu oraz drogę przenoszenia. Po przeczytaniu tego artykułu inżynierowie, zespoły ds. zapewnienia jakości oraz kierownicy ds. zaopatrzenia będą w stanie lepiej ocenić, czy dany element wyposażenia rozwiązuje właściwy problem we właściwym miejscu.

Ocena ryzyka związanego z klasą i procesem przed wyborem sprzętu

Klasyfikacja stopnia czystości określa docelowy poziom czystości, ale sama w sobie nie wskazuje, jaki sprzęt jest potrzebny ani jakie ryzyko ten sprzęt musi ograniczać. Klasa ISO 5 stanowi próg dla środowisk, w których produkt sterylny jest bezpośrednio narażony na działanie otoczenia — otwarte pojemniki, operacje napełniania, połączenia aseptyczne. Klasyfikacja ta określa konkretne wymagania dotyczące przepływu powietrza i filtracji. Nie określa ona jednak, czy mechanizmem ochronnym powinna być jednostka przepływu jednokierunkowego nad linią napełniania, izolator barierowy, czy też konfiguracja RABS. Wybór ten zależy od rodzaju narażenia, a nie wyłącznie od klasy czystości.

Warstwa ryzyka procesowego wypełnia lukę pozostawioną przez klasę czystości. W przypadku każdej przestrzeni lub operacji istotne są następujące pytania: jaki jest stan produktu w momencie narażenia, jakie są źródła zanieczyszczeń w pobliżu oraz co sprzęt musi wyłapać. W środowiskach farmaceutycznych głównym źródłem zanieczyszczenia mikrobiologicznego jest personel — w większości przypadków nie jest nim system wentylacyjno-klimatyzacyjny, powierzchnie ani materiały dostarczane z sąsiednich stref. To właśnie ta rzeczywistość operacyjna uzasadnia inwestycje w pomieszczenia do zakładania odzieży ochronnej, prysznice powietrzne i systemy barierowe w operacjach klasy B i klasy A, i to właśnie do tej logiki powinny odnosić się decyzje dotyczące wyposażenia. Jeśli uzasadnienie w specyfikacji wymagań użytkownika (URS) lub ocenie ryzyka brzmi “wymagane dla klasy B” bez nawiązania do ścieżki zanieczyszczenia przez personel, logika wyboru jest niekompletna i trudno będzie ją obronić w razie zakwestionowania podczas kontroli.

Wybór oparty na klasie czystości i wybór oparty na ryzyku procesowym uzupełniają się wzajemnie, ale nie są zamienne. Klasa czystości określa docelowy poziom czystości; ryzyko procesowe wskazuje, przed czym urządzenie musi chronić, kogo lub co musi powstrzymywać oraz jakie dowody będą potrzebne, aby wykazać, że działa prawidłowo. Oba te aspekty należy rozstrzygnąć przed przypisaniem kategorii urządzeń.

Decyzje dotyczące przepływu powietrza, transferu, kabiny i wejścia w zależności od rodzaju ekspozycji

Nieosiągnięcie docelowej różnicy ciśnień nie powoduje natychmiastowej, widocznej awarii. Powoduje natomiast powstanie drogi przedostawania się zanieczyszczeń, która pozostanie niewidoczna do momentu, gdy odchylenie w monitoringu środowiskowym lub kontrola w aneksie spowodują pytanie o sposób utrzymania granicy. Konsekwencją niewystarczającej różnicy ciśnień na granicy między strefą klasyfikowaną a nieklasyfikowaną jest zasysanie nieprzefiltrowanego powietrza do strefy czystej za każdym razem, gdy otwierają się drzwi lub uruchamia się przelot. W przypadku dwóch stref sklasyfikowanych niedostateczna różnica ciśnień powoduje załamanie gradientu czystości, od którego zależy cały układ obiektu.

Wskaźniki wymiany powietrza mają inny charakter niż różnice ciśnień. Wartości stosowane przy projektowaniu — 10–25 na godzinę dla pomieszczeń klasy ISO 8, 40–60 dla klasy ISO 7 oraz przepływ jednokierunkowy z prędkością 0,36–0,46 m/s dla klasy ISO 5 — są wartościami projektowymi zaczerpniętymi z wytycznych branżowych, a nie wymogami regulacyjnymi o powszechnym zastosowaniu. Stanowią one podstawę do doboru wielkości jednostek FFU, Planowanie wydajności systemów HVAC, a także liczbę i rozmieszczenie końcowych jednostek filtrujących (FFU). Konsekwencją niedoszacowania wymaganej liczby wymian powietrza w pomieszczeniu klasy C nie jest natychmiastowe stwierdzenie nieprawidłowości podczas audytu, lecz niepowodzenie pomiaru liczby cząstek w stanie spoczynku lub podczas pracy, co z kolei wymaga ponownego obliczenia liczby wymian powietrza, zainstalowania dodatkowych jednostek FFU oraz przeprowadzenia ponownej kwalifikacji. Błędne ustalenie docelowej liczby wymian powietrza na etapie projektowania można naprawić — ale nie jest to tanie.

Konfiguracja przelotki stanowi decyzję inżynieryjną, która powinna być wyraźnie powiązana z poziomem ryzyka związanego z transferem. Podstawowa blokada mechaniczna — uniemożliwiająca jednoczesne otwarcie obu drzwi — zabezpiecza integralność różnicy ciśnień podczas transferu materiału. Przelotka wyposażona w filtr HEPA, która przeprowadza przedmuch komory po otwarciu drzwi od strony pomieszczenia czystego, stanowi dodatkową warstwę kontroli cząstek, odpowiednią dla transferów o wyższym ryzyku, zwłaszcza w przypadkach, gdy powierzchnie pojemników lub odsłonięte narzędzia przemieszczają się między klasami czystości. Żadna z tych konfiguracji nie jest wymagana w każdym przypadku; wybór zależy od tego, co jest przenoszone, między jakimi klasami czystości oraz od tego, co ocena ryzyka określa jako dopuszczalną ścieżkę zanieczyszczenia. Traktowanie wszystkich przejść jako zamiennych w ramach danej kategorii prowadzi albo do niedostatecznego zaprojektowania krytycznego punktu transferu, albo do nadmiernego określenia wymagań dla punktu o niskim ryzyku — oba przypadki powodują problemy, pierwszy podczas kwalifikacji, a drugi podczas weryfikacji zamówień.

Wybór wyciągu z przepływem laminarnym wiąże się z pewnym ograniczeniem, które na etapie doboru specyfikacji jest rutynowo niedoceniane. Pionowy przepływ powietrza kieruje przefiltrowane powietrze w dół nad powierzchnię roboczą, chroniąc produkt przed osadzaniem się cząstek stałych. Poziomy przepływ powietrza przemieszcza się od tylnej części urządzenia w kierunku operatora, chroniąc go przed narażeniem na kontakt z produktem lub substancją czynną. Te dwa kierunki przepływu nie są zamienne poprzez zmianę ustawienia; wybór niewłaściwego kierunku w sytuacji podwójnego ryzyka — gdzie istotna jest zarówno integralność produktu, jak i ochrona operatora — nie może zostać skorygowany bez wymiany urządzenia. Decyzja ta musi zostać podjęta na etapie charakteryzacji procesu, a nie na etapie zakupu.

Materiały dowodowe wymagane przez zespoły ds. zapewnienia jakości i inżynierii

Pakiet kwalifikacyjny dla dowolnego pomieszczenia klasyfikowanego jest ważny tylko w takim stopniu, w jakim są ważne badania, na których się opiera. Pomieszczenie, które przeszło kontrolę wzrokową i osiągnęło odpowiedni współczynnik wymiany powietrza podczas oddania do użytku, nie jest pomieszczeniem zakwalifikowanym — staje się nim dopiero wtedy, gdy wyniki pomiarów liczby cząstek, dane dotyczące nadciśnienia oraz wyniki testów szczelności filtrów na miejscu zostaną udokumentowane zgodnie z określonymi kryteriami akceptacji. Zespoły ds. zapewnienia jakości, które traktują montaż filtrów jako formalność, a nie jako zdarzenie podlegające weryfikacji, narażają się na ryzyko podczas audytu, które ujawnia się, gdy inspektor prosi o protokoły z testów DOP i stwierdza ich brak lub niekompletność.

Wyniki badania szczelności filtrów przeprowadzonego w pomieszczeniu czystym klasy B — trzy filtry z nieszczelnościami w materiale filtracyjnym na 27 zainstalowanych — należy rozpatrywać w odpowiednim kontekście. Nie jest to reprezentatywny wskaźnik awaryjności dla całej branży i nie należy go uogólniać poza to, co potwierdza pojedynczy zestaw danych. Ilustruje to jednak pewien schemat, który zespoły ds. zapewnienia jakości powinny uwzględnić w swoich planach: filtry spełniające wymagania specyfikacji mogą nadal być dostarczane lub instalowane z nieszczelnościami w materiale filtracyjnym, ramie lub uszczelce, które można wykryć jedynie poprzez testy DOP przeprowadzone na miejscu. Akceptacja filtra HEPA wyłącznie na podstawie dokumentacji certyfikacyjnej, bez przeprowadzenia testów szczelności po instalacji, pozostawia niewykrytą ścieżkę zanieczyszczenia. Próg stężenia 0,01% w kierunku od strony wylotu do strony wlotu stanowi ilościową granicę między wynikiem pozytywnym a negatywnym testu i odnosi się do zainstalowanego systemu, a nie tylko do samego filtra.

Wzór na pobieranie próbek cząstek zawieszonych w powietrzu z normy ISO 14644-1 — V = 20/C × 1000 — ma na celu zapewnienie, że dane z monitoringu przedłożone do przeglądu w ramach kontroli jakości (QA) mają ważność statystyczną. Pobieranie próbek w mniejszej liczbie miejsc lub o mniejszej objętości niż wymaga tego wzór prowadzi do uzyskania danych, które nie pozwalają wiarygodnie wykazać zgodności z limitem klasyfikacyjnym. Gdy dział kontroli jakości akceptuje pakiet kwalifikacyjny oparty na danych dotyczących cząstek pozyskanych w wyniku niedostatecznego pobrania próbek, naraża się nie tylko na stwierdzenie nieprawidłowości podczas audytu, ale także na eksploatację przestrzeni, która może nie spełniać określonego stopnia czystości, przy braku wiarygodnych dowodów potwierdzających lub zaprzeczających temu.

Ryzyko związane z doborem sprzętu w sytuacji, gdy nazwy urządzeń zastępują analizę ryzyka

Najczęstszym błędem w planowaniu, który z największą pewnością prowadzi do problemów z kwalifikacją, jest następująca sytuacja: dział zamówień otrzymuje specyfikację zawierającą listę kategorii sprzętu — FFU, jednostka LAF, skrzynka przepustek, prysznic powietrzny — zanim formalnie zdefiniowano zależności między klasami, narażenie procesowe oraz kryteria akceptacji dla poszczególnych elementów. Nazwy kategorii wydają się rozstrzygać kwestię wyboru. Jednak tak nie jest. Specyfikacja komory przesyłowej bez zdefiniowanej trasy transferu i wymagań dotyczących blokad może skutkować powstaniem urządzenia, które wprawdzie spełnia podane wymiary, ale nie zapewnia kontroli nad ścieżką zanieczyszczenia, której ma zapobiegać. Specyfikacja jednostki FFU bez potwierdzonej docelowej częstotliwości wymiany powietrza i zakresu prędkości czołowej może zapewnić prawidłową powierzchnię filtracji, ale niewłaściwy zasięg dla procesu odbywającego się poniżej.

Nie oznacza to, że w każdym projekcie na pewno dojdzie do naruszenia zgodności — niektóre zespoły wykrywają tę lukę na etapie szczegółowego projektowania technicznego i korygują błąd jeszcze przed montażem. Ryzyko polega na tym, że korekta wymaga zmiany sprzętowej, a nie jedynie zmian w dokumentacji: innej konfiguracji blokad, innego kierunku przepływu powietrza lub przeniesienia urządzenia. Każda z tych zmian po montażu pociąga za sobą konieczność przeprowadzenia ponownej kwalifikacji, na którą w harmonogramie projektu nie przewidziano środków.

Ramy zarządzania ryzykiem jakości ICH Q9(R1) potwierdzają tę logikę: identyfikacja ryzyka poprzedza wybór środków kontroli ryzyka. Element wyposażenia stanowi środek kontroli ryzyka. Określenie środka kontroli przed scharakteryzowaniem ryzyka odwraca tę logikę i pozbawia wybór uzasadnionej podstawy. Gdy recenzent ds. zapewnienia jakości lub audytor zapyta, w celu kontroli jakiego ryzyka zanieczyszczenia wybrano konkretny element wyposażenia, odpowiedź “jest to standard dla tej klasy” nie jest wystarczająca. Odpowiedź musi opierać się na udokumentowanej ścieżce narażenia, analizie dróg przenoszenia lub ocenie ryzyka dla operatora.

Punkt decyzyjny po ustaleniu klasy, trasy i dowodów przyjęcia

Układ pomieszczenia czystego i dobór wyposażenia są wynikami końcowymi procesu definiowania, a nie jego elementami wejściowymi. Sekwencja pozwalająca uniknąć konieczności ponownej pracy przebiega w jednym kierunku: należy zdefiniować przebieg procesu, wytyczyć trasy przemieszczania się materiałów i personelu, zidentyfikować punkty narażenia i granice stref, ustalić wymagania dotyczące dowodów akceptacji dla każdej strefy — a następnie przyporządkować urządzenia do każdej zidentyfikowanej funkcji kontrolnej. Odwrócenie jakiejkolwiek części tej sekwencji, a zwłaszcza włączenie urządzeń do układu przed udokumentowaniem tras i rodzajów narażenia, zazwyczaj prowadzi do powstania obiektu, który jest fizycznie kompletny, ale logicznie niezgodny z własnym procesem.

Jest to dziedzina projektowania, a nie etap kontrolny wymagający formalnego zatwierdzenia. Nie istnieje żadna norma regulacyjna określająca kolejność, w jakiej zespół projektowy musi podejmować te decyzje. Praktyczną konsekwencją błędnej kolejności działań jest konieczność ponownej kwalifikacji na późniejszych etapach — odkrycie podczas kwalifikacji operacyjnej (OQ) lub kwalifikacji wydajnościowej (PQ), że różnica ciśnień w trasie transferu nigdy nie została formalnie przeanalizowana, że kierunek przepływu powietrza w urządzeniu do przepływu laminarnego został jedynie założony, a nie określony, lub że dokumentacja dowodowa nie obejmuje elementu wyposażenia, na którym opiera się proces. Każda z tych luk wymaga albo udokumentowanego odstępstwa, wymiany sprzętu, albo zmiany protokołu. Wszystkie trzy rozwiązania są bardziej kosztowne niż ustrukturyzowana sekwencja decyzji na wczesnym etapie projektu.

Kwestie, które należy rozstrzygnąć przed ostatecznym zatwierdzeniem wyboru sprzętu, to: przypisanie klasy czystości, stan narażenia produktu w punkcie operacyjnym, trasa przepływu materiału i poziom ryzyka zanieczyszczenia, wymagania dotyczące przepływu powietrza dla każdej granicy strefy oraz pakiet dokumentacji potwierdzającej zgodność, który dział zapewnienia jakości będzie potrzebował do zatwierdzenia kwalifikacji. Jeśli którakolwiek z tych kwestii pozostanie nierozstrzygnięta w momencie zamawiania, wybór sprzętu pozostaje w praktyce otwarty, niezależnie od treści zamówienia.

Wybór wyposażenia do farmaceutycznych pomieszczeń czystych stanowi problem zarówno dokumentacyjny, jak i inżynieryjny. Urządzenie dostarczone na miejsce może być technicznie zgodne z daną kategorią, ale jeśli wybór nie opierał się na udokumentowanym powiązaniu klasy z procesem, zdefiniowanym typie narażenia oraz zaplanowanym pakiecie dowodów, zespół ds. kwalifikacji będzie musiał odtworzyć uzasadnienie po fakcie — a odtworzenie tego w warunkach audytu jest trudniejsze niż sporządzenie oryginalnej dokumentacji w trakcie realizacji projektu. Przed podjęciem decyzji o zakupie jakiejkolwiek kategorii sprzętu należy upewnić się, że zależność między klasą a ekspozycją procesową została udokumentowana, poziom ryzyka związanego ze szlakiem przenoszenia został oceniony, cel dotyczący przepływu powietrza został sformułowany w sposób mierzalny, a zakres dowodów akceptacji zapewnienia jakości został określony. Gdy te cztery elementy są ze sobą spójne, wybór sprzętu staje się identyfikowalny. W przypadku braku któregokolwiek z nich wybór ten ma charakter tymczasowy, a nie ostateczny.

W przypadku zespołów znajdujących się obecnie na etapie opracowywania specyfikacji najbardziej przydatnym kolejnym krokiem nie jest przeglądanie kart katalogowych urządzeń, lecz przeanalizowanie oceny ryzyka procesowego w odniesieniu do wykazu urządzeń oraz upewnienie się, że każda pozycja posiada udokumentowaną funkcję kontrolną powiązaną z konkretną drogą narażenia. Taka analiza pozwala wykryć luki jeszcze przed zakupem, a nie dopiero podczas kwalifikacji. Zobacz również Przewodnik po normach GMP dotyczących wyposażenia farmaceutycznych pomieszczeń czystych aby uzyskać dodatkowe informacje na temat tego, w jaki sposób wymogi GMP mają wpływ na zakres specyfikacji sprzętu.

Często zadawane pytania

Pytanie: Czy to podejście do doboru nadal ma zastosowanie, jeśli obiekt jest modernizowany, a nie budowany od podstaw?
O: Tak, ale wtedy trudniej jest zachować przejrzystość sekwencji. W przypadku modernizacji granice klas, trasy transferu i cele dotyczące przepływu powietrza są często częściowo uwarunkowane istniejącą konstrukcją budynku i infrastrukturą HVAC, co oznacza, że niektóre decyzje podejmowane na wcześniejszych etapach, które w artykule traktuje się jako otwarte, są już ograniczone. Praktycznym rozwiązaniem jest przeprowadzenie audytu tego, co zostało już zdefiniowane — istniejących przypisanych klas, udokumentowanych różnic ciśnień, zainstalowanej wydajności filtracji — i wykorzystanie tych danych jako stałych wartości wejściowych, a nie zmiennych otwartych. Ryzyko polega na założeniu, że istniejący sprzęt już kontroluje ryzyko procesowe, do którego nigdy nie został formalnie przypisany. Każdy element odziedziczonego sprzętu nadal wymaga udokumentowanej funkcji kontrolnej powiązanej z konkretną ścieżką narażenia; kontekst modernizacji nie zwalnia z tego wymogu identyfikowalności.

Pytanie: Gdy zdefiniowano już zależność między klasami a ekspozycją procesową, jaki dokument należy sporządzić jako pierwszy przed rozpoczęciem procedury zamówień publicznych?
Odp.: Lista funkcji sprzętu poddana ocenie ryzyka, a nie specyfikacja zamówienia. Pierwszym dokumentem sporządzonym po zdefiniowaniu klasy i narażenia powinno być zestawienie, w którym każda zidentyfikowana ścieżka zanieczyszczenia zostanie przypisana do elementu wyposażenia przeznaczonego do jej kontroli, określone zostanie mierzalne natężenie przepływu powietrza lub cel w zakresie izolacji dla tego elementu oraz wskazane zostaną dowody akceptacji, których dział kontroli jakości będzie wymagał podczas kwalifikacji. Dopiero po sporządzeniu takiego zestawienia specyfikacja zamówienia zyskuje uzasadnioną podstawę. Rozpoczynanie procesu zamówień na podstawie listy kategorii przed sporządzeniem tego dokumentu jest schematem, który w artykule wskazano jako główne źródło konieczności ponownej kwalifikacji na późniejszych etapach.

Pytanie: W którym momencie nadmierne doprecyzowanie trasy transportowej o niskim ryzyku — na przykład wybór komory przeładunkowej typu VHP do transportu materiałów o znaczeniu niekrytycznym — staje się problemem?
O: Nadmierna specyfikacja staje się problemem podczas przeglądu zamówień oraz w trakcie bieżącej eksploatacji, a nie na etapie kwalifikacji. Urządzenie obsługujące technologię VHP, umieszczone w punkcie transferu o niskim ryzyku, przejdzie kwalifikację, ale wiąże się to z obowiązkami w zakresie walidacji — opracowaniem cyklu, badaniem skuteczności sporobójczej, monitorowaniem pozostałości — które są nieproporcjonalne do ryzyka, które ma ono kontrolować. Podczas przeglądu zamówień pojawi się pytanie o różnicę w kosztach w porównaniu ze standardowym systemem przelotowym z blokadą, a jeśli ocena ryzyka nie zawiera uzasadnienia zanieczyszczenia uzasadniającego modernizację, trudno będzie obronić ten wybór. Trwalszym zagrożeniem jest ryzyko operacyjne: zespół, który musi uruchamiać i dokumentować cykl VHP przy każdym transferze materiałów o niskim stopniu krytyczności, stworzył obciążenie proceduralne bez odpowiadającego mu zmniejszenia ryzyka, a obciążenie to często prowadzi do stosowania obejść, które wprowadzają ryzyko zanieczyszczenia, które sprzęt ten rzekomo miał kontrolować.

Pytanie: W jaki sposób należy zastosować te wytyczne, gdy pojedyncze urządzenie znajduje się na granicy między dwoma różnymi poziomami ryzyka — na przykład urządzenie LAF obsługujące zarówno etap produkcji narażony na ryzyko, jak i sąsiednie zadanie wykonywane w pobliżu operatora?
O: Jest to warunek brzegowy, na który artykuł zwraca uwagę, ale którego nie rozwiązuje: gdy na tym samym stanowisku pracy istotne są jednocześnie zarówno ochrona produktu, jak i ochrona operatora, pionowy i poziomy kierunek przepływu powietrza nie są zamienne, a żaden z nich sam w sobie nie eliminuje w pełni ryzyka wynikającego z połączenia tych czynników. Prawidłowym podejściem jest potraktowanie tej sytuacji jako punktu decyzyjnego dotyczącego systemu RABS lub izolatora, a nie jako wyboru okapu z przepływem laminarnym. Jeśli zastosowanie izolatora barierowego nie jest możliwe, w ocenie ryzyka należy wyraźnie określić, które ryzyko ma pierwszeństwo, uzasadnić wybór kierunku przepływu powietrza w świetle tego priorytetu oraz wskazać, jakie środki kompensacyjne eliminują ryzyko resztkowe dla strony niechronionej. Brak udokumentowania tego kompromisu i domyślny wybór dowolnej dostępnej komory z przepływem laminarnym to sposób postępowania, którego należy unikać — prowadzi on do wyboru, którego nie da się obronić, jeśli niekontrolowane ryzyko przełoży się na wypadek.

Pytanie: Czy wzór na pobieranie próbek cząstek stałych określony w normie ISO 14644-1 stanowi sztywny wymóg regulacyjny, czy też dział kontroli jakości może zaakceptować pakiet kwalifikacyjny oparty na planie pobierania próbek dostosowanym do konkretnego obiektu?
O: Wzór określa minimalną statystycznie miarodajną objętość próbki dla danej lokalizacji; nie jest to wymóg regulacyjny w tym sensie, że żaden organ nie uzna jego nieprzestrzegania za naruszenie przepisów, jednak odchylenie poniżej tej wartości podważa statystyczną miarodajność danych, na których opiera się pakiet. Indywidualny dla danego obiektu plan pobierania próbek, przewidujący większe objętości lub większą liczbę lokalizacji niż wymaga tego wzór, jest uzasadniony i często odpowiedni w przypadku klasyfikacji o wyższym ryzyku. Plan przewidujący mniejsze pobieranie próbek — czy to poprzez wykorzystanie mniejszej liczby lokalizacji, mniejszych objętości, czy krótszego czasu pobierania — dostarcza danych, które nie pozwalają wiarygodnie wykazać zgodności z limitem klasyfikacyjnym, co oznacza, że dział kontroli jakości akceptuje pakiet, który może nie odzwierciedlać rzeczywistej wydajności pomieszczenia. Jeśli inspektor lub audytor zapyta, w jaki sposób ustalono objętości próbek, plan dostosowany do konkretnego obiektu musi zawierać udokumentowane uzasadnienie statystyczne; powołanie się na wzór ISO stanowi punkt odniesienia, który uzasadnienie to musi spełniać lub przewyższać.