Команды, которые утверждают модульную планировку чистой комнаты до того, как будут определены пути распространения загрязнения, как правило, обнаруживают этот пробел уже на этапе ввода в эксплуатацию, а не во время рассмотрения проекта. К этому моменту размеры установок LAF рассчитаны на такую конфигурацию помещения, в которой их невозможно разместить с соблюдением требований чистоты, расположение проходных камер пересекается со стыками стеновых панелей, а последовательность одевания спецодежды указана на схеме технологического процесса, которая так и не была согласована с физической компоновкой модулей. Переделка носит структурный, а не косметический характер и приходится как раз на тот момент, когда давление со стороны графика достигает максимума. То, что отличает планировку, проходящую аттестацию, от той, которая задерживает её, — это то, были ли решены вопросы взаимосвязи классов чистоты, потоков персонала и материалов, а также точек локальной защиты до начала сборки модулей, а не после их доставки.

Требования к производству стерильной продукции до утверждения модульной планировки

Утверждение схемы — это решение по конфигурации, а не административная процедура. Исходные данные, которые необходимо уточнить до утверждения, определяют, какие функции должна фактически выполнять модульная структура, и если оставить какой-либо из них нерешенным, это переложит бремя решения этой проблемы на график изготовления или, что ещё хуже, на команду по вводу в эксплуатацию.

Размещение нескольких видов продукции является основной проблемой для предприятий с небольшими объемами производства или предприятий, работающих с ATMP. Планировка, разработанная с учетом производства одного вида продукции, потребует структурной переработки, когда в график будет включен второй вид продукции с иными требованиями к герметичности. Если при размещении модулей не учтены условия перехода на производство другого вида продукции — маршруты демонтажа оборудования, возможность очистки поверхностей в соответствии с различными протоколами, гибкость зон системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) — это ограничение станет постоянным после установки панелей.

Технические требования к системам ОВКВ и площадь помещений взаимосвязаны таким образом, что модульные планировки могут затруднять понимание этой взаимосвязи. Точный контроль температуры и влажности для чувствительных биологических препаратов предъявляет особые требования к производительности систем вентиляции и кондиционирования, и эти требования необходимо учесть с учетом имеющейся высоты потолка и площади помещения до того, как будет утверждена конфигурация модулей. Планировка, которая удовлетворяет требованиям к занимаемой площади технологического процесса, но оставляет недостаточное пространство в пленуме для необходимой вентиляции, не может быть одобрена, независимо от того, насколько быстро можно собрать панели. Часто упоминаемое преимущество модульного строительства в плане монтажа — данные поставщиков свидетельствуют о том, что этап строительства может быть значительно сокращён по сравнению с традиционным строительством — не снижает объём работы по аттестации, который следует за ним. Оно сокращает сроки строительства, а затем передаёт полностью построенное помещение на этап аттестации, который проходит в своём собственном темпе.

Одним из ограничивающих факторов интеграции, которое зачастую недооценивают, является непрерывность стандартных операционных процедур (SOP). При модульном строительстве, в отличие от традиционного, существующие рабочие процессы не приостанавливаются на время монтажа, однако новое помещение все равно должно быть интегрировано в уже действующие потоки персонала, маршруты транспортировки материалов и системы мониторинга. Планировка, которая не позволяет обеспечить взаимодействие с этими системами без пересмотра SOP, приводит к сбоям в работе, которые не компенсируются преимуществом в скорости.

Каждое из перечисленных ниже требований к проектированию сопровождается конкретной проверкой, результаты которой должны быть подтверждены при утверждении макета, прежде чем проект помещения будет передан в производство.

Любой из этих моментов, оставшийся нерешенным на этапе разработки концепции, вновь даст о себе знать. Вопрос заключается в том, возникнет ли он на этапе проектирования — где исправление требует затрат времени — или на этапе ввода в эксплуатацию, где это повлечет за собой как затраты времени, так и расширение объема квалификационных испытаний.

Взаимосвязи между классами и пути загрязнения в модульных помещениях

Отношения между уровнями не являются свойством модульной структуры. Они являются свойством логики контроля загрязнения, которую должна поддерживать данная структура, при этом модульная конструкция не кодирует эту логику автоматически в планировке помещений.

В Приложении 1 к GMP ЕС классы от A до D определяются по количеству частиц, а для классов A и B — также по предельным значениям микробиологического загрязнения, при этом зона с однонаправленным воздушным потоком над критической операцией представляет собой локальную зону защиты класса A на фоне зоны класса B. Граница между классами в любой паре зон — это не стена, а перепад давления, последовательность шлюзов или схема направленного воздушного потока, предотвращающая проникновение загрязнений из зоны более низкого класса в зону более высокого класса. В модульной планировке эти границы должны быть физически реализованы посредством размещения панелей, схемы блокировки дверей и распределения зон вентиляции. Конструкция здания позволяет реализовать эти меры, но сначала их должна определить проектная группа.

«Серые зоны» — это элемент планировки, который чаще всего остаётся недостаточно проработанным на ранних этапах разработки модульных концепций. Промежуточное пространство между коридором класса C и помещением класса B требует чётко определённого соотношения давления по отношению к обеим прилегающим зонам, проверенной последовательности воздушных шлюзов, а также спецификации поверхностей, совместимой с режимом очистки и дезинфекции, применяемым в зоне более высокого класса. Когда в модульной планировке «серая зона» рассматривается просто как меньшее по размеру помещение между двумя более крупными, каскад перепадов давления, предотвращающий распространение загрязнения в неправильном направлении, зачастую отсутствует в проекте на этапе разработки концепции. Это отсутствие становится заметным только при вводе в эксплуатацию системы ОВКВ, и тогда каскад приходится дорабатывать в уже зафиксированной панельной конструкции.

Маршруты движения персонала и материальных потоков необходимо нанести на план этажа до того, как будут зафиксированы положения модулей. Прихожая для переодевания в «чистую» зону, расположенная рядом с коридором, используемым для вывоза отходов, нарушает принцип направленности потоков независимо от перепада давления, поддерживаемого по обе стороны двери. Физическая прокладка маршрутов имеет большое значение, и в модульной планировке она определяется на этапе конфигурации панелей. После изготовления конструкции решения по прокладке маршрутов трудно изменить без замены стеновых сборок.

Встроенная система ОВКВ в модульных системах чистых помещений — где воздухообработка, регулирование давления и мониторинг заранее включены в комплект модулей — представляет собой конструктивную особенность, которая снижает необходимость координации между подрядчиками, отвечающими за отдельные системы. Однако она не заменяет проектирование взаимосвязей между классами чистоты, которое должно предшествовать разработке технических требований к системе ОВКВ. Встроенная система каскадного регулирования давления может реализовывать только тот каскад, который был в ней запроектирован; если на момент определения технических характеристик системы ОВКВ карта уровней была неполной, система будет поддерживать давление между зонами, которые не были правильно определены.

Роли LAF, проходной камеры, зоны переодевания и камеры в стерильных технологических процессах

Каждый из этих типов оборудования предназначен для устранения конкретного пути проникновения загрязнений, который невозможно перекрыть с помощью одной только конструкции помещения. Их функции взаимодополняют друг друга, и основная причина неудач в модульных проектах заключается не в неправильном понимании их назначения, а в том, что их внедрение планируется слишком поздно, что не позволяет органично интегрировать их в готовый проект.

Агрегаты с ламинарным воздушным потоком обеспечивают защиту критически важных операций за счет создания над рабочей зоной однонаправленной воздушной завесы с фильтрацией HEPA, что позволяет организовать локальную защитную среду класса A в помещении класса B. В контексте модульной системы решающим фактором являются не только технические характеристики установки LAF, но и высота потолка над установкой, глубина приточной камеры, траектория обратного воздушного потока, а также зазор между воздухозаборной поверхностью установки и рабочей поверхностью. Эти параметры необходимо согласовать с проектом модуля до того, как будут определены высота панелей и конфигурация потолка. A установка ламинарного потока воздуха Установленная в помещении, где не предусмотрена достаточная высота потолка, такая система либо не обеспечит требуемую скорость воздушного потока, либо потребует конструктивных изменений, нарушающих проверенную герметичность помещения.

Передаточные камеры устраняют риск загрязнения, возникающий при переходе персонала через границу зон для передачи материалов. Статическая передаточная камера создает физический воздушный зазор между соседними зонами; динамическая передаточная камера с воздушным потоком, проходящим через фильтр HEPA, обеспечивает дополнительный барьер против проникновения твердых частиц во время передачи. A Пропускной ящик VHP обеспечивает возможность спороцидной дезинфекции материалов, поступающих в среду класса B или класса A, что актуально в тех случаях, когда поверхности поступающих материалов невозможно надлежащим образом обработать перед вводом другими способами. Ограничением при интеграции в модульную конструкцию является проход через стеновую панель: проходной шкаф должен быть встроен в панельную конструкцию на этапе изготовления, поскольку прорезание отверстий в готовой панельной системе после монтажа создает риски как для прочности конструкции, так и для возможности очистки. Решения о расположении проходных камер, принятые после завершения этапа проектирования панелей, регулярно приводят к проблемам при вводе в эксплуатацию.

Предпокои для переодевания служат зонами перехода между уровнями чистоты для персонала. Последовательность действий — переход из коридора с более низким уровнем чистоты через промежуточное предпокой в зону обработки с более высоким уровнем чистоты — представляет собой меру контроля загрязнения, которая опирается как на физическое пространство, так и на выполняемую в нем процедуру. Предкомната должна быть достаточно просторной, чтобы обеспечить полную последовательность процедуры переодевания без скопления людей, оборудована соответствующими поверхностями для хранения и надевания спецодежды, а также поддерживаться при давлении, промежуточном между соседними зонами. В модульных планировках размеры предкомнат определяются расположением панелей, и предкомната, размер которой слишком мал для количества одновременно находящихся в ней пользователей, поставит под угрозу процедуру переодевания, независимо от того, насколько эффективно в ней осуществляется контроль количества частиц.

Кабины для отбора проб и изоляторы с системой локальной изоляции предназначены для обеспечения локальной защиты в тех случаях, когда фоновый уровень чистоты помещения класса B недостаточен для выполняемой операции, либо когда обрабатываемый материал требует не только чистоты, но и локальной изоляции. Их расположение относительно маршрутов движения материалов, выходов для отходов и точек мониторинга должно быть определено еще на этапе проектирования. Размещение кабины для отбора проб в таком месте, где оператору приходится пересекать границу чистой зоны, чтобы добраться до выхода для отходов, сводит на нет эффект контроля загрязнения, обеспечиваемый этой кабиной.

Предварительная интеграция этих компонентов в комплект сборных модулей снижает риски, связанные с координацией работ во время монтажа, однако не исключает необходимости четко определить расположение каждого компонента, требования к воздушным потокам и порядок взаимодействия между компонентами до начала изготовления.

Приложение 1. Риск, связанный с необоснованными претензиями в отношении модульных помещений

Физическое помещение представляет собой лишь наименьшую часть объема доказательной базы, требуемой Приложением 1. Приложение 1 к Директиве ЕС по GMP (2023 г.) требует наличия стратегии контроля загрязнения — документированной, основанной на оценке рисков системы, которая выявляет источники загрязнения, определяет меры контроля, применяемые на каждом этапе, и предоставляет доказательства того, что эти меры работают в соответствии с установленными требованиями. Модульное чистое помещение включает в себя стены, потолок, пол и встроенную систему вентиляции. Оно не включает систему контроля загрязнений (CCS), протоколы квалификации, данные мониторинга или стандартные операционные процедуры (SOP). Если эти элементы явно не включены в объем поставки вместе с помещением, физическая конструкция соответствует требованиям по форме, но не имеет обоснования по сути.

Наиболее прямой причиной риска при аудите является рассмотрение поставки модульного оборудования в качестве границы объема работ для обеспечения соответствия требованиям Приложения 1. Поставщик может предоставить хорошо спроектированное, прошедшее предварительный ввод в эксплуатацию помещение со встроенными средствами мониторинга, но при этом пользователь останется с системой, в которой отсутствует конкретный ответственный за стратегию контроля загрязнения, цепочка доказательств квалификации, а также связь между эксплуатационными параметрами помещения и производственным процессом, который оно обслуживает. Этот пробел не отражен в документации по передаче объекта от поставщика — он выявляется во время инспекции, когда регулирующий орган запрашивает стратегию контроля загрязнения (CCS) и обнаруживает либо разрозненный набор документов от различных сторон, либо стратегию, составленную уже после ввода в эксплуатацию с целью описания того, что уже было построено.

Фрагментированная система ответственности в рамках модели «проектирование-строительство» является одним из факторов, способствующих возникновению проблемы, но не единственной причиной. Схема с участием нескольких подрядчиков может обеспечить обоснованную цепочку доказательств (CCS), если ответственность за доказательства четко распределена и соблюдается на всех этапах проекта. Риск заключается в том, что зачастую этого не происходит — координация между отдельными сторонами, ответственными за системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), конструкцию помещений, мониторинг и технологическое оборудование, часто оставляет «серые зоны» в цепочке доказательств, ответственность за которые не несет ни одна из сторон. Ответственность, возлагаемая на одного поставщика, снижает этот риск, возлагая ответственность за проектирование, изготовление, монтаж и ввод в эксплуатацию на одну организацию, что делает структуру ответственности за доказательства более четкой. Это компромисс, направленный на снижение риска, а не единственный путь к достижению результата, соответствующего требованиям.

Последствия несоблюдения требований, связанные с каждым неустраненным пробелом, одинаковы независимо от того, как было построено помещение: это пробел в цепочке доказательств системы контроля качества (CCS), который необходимо устранить, прежде чем объект сможет использоваться для производства стерильной продукции, и который необходимо обосновать во время инспекции.

На практике это означает, что подготовка Приложения 1 должна начинаться еще на этапе разработки концепции, а не при вводе в эксплуатацию. К моменту завершения строительства помещения карта классов, анализ путей загрязнения, функции оборудования и стратегия мониторинга уже должны быть сформулированы в виде проекта документа по контролю загрязнения (CCS), в соответствии с которым и ведется строительство помещения, — а не в виде документа, составляемого задним числом для описания того, что было установлено.

Утверждение концепции после того, как будут четко определены функции системы улавливания и хранения углерода (CCS) и ответственное лицо за сбор данных

Утверждение концепции — это этап, на котором окончательно определяются компоновка, назначение оборудования, взаимосвязи между уровнями и ответственность за документацию. Утверждение концепции до того, как эти элементы будут четко определены, не ускоряет реализацию проекта — оно лишь откладывает решение этих вопросов на этапы изготовления, ввода в эксплуатацию или аттестации, где затраты на исправления выше, а запас по графику меньше.

Основной критерий при утверждении концепции заключается в том, назначен ли конкретный ответственный за стратегию контроля загрязнений. Приложение 1 к GMP ЕС требует наличия стратегии контроля загрязнений (CCS), разработанной специально для конкретного производственного процесса и подкрепленной доказательствами; при этом в нем не предписывается, как именно должна быть организована работа по сбору этих доказательств. Регламент требует лишь того, чтобы доказательная база существовала и была обоснованной. Это означает, что кто-то должен нести за неё ответственность — не в номинальном смысле, а в том смысле, что он отвечает за исходные данные проектирования, протоколы квалификации, конфигурацию мониторинга, а также за связь между всеми этими элементами и картой классов, в соответствии с которой была разработана планировка. Если такая ответственность не будет подтверждена на этапе утверждения концепции, стратегия контроля загрязнений будет составлена тем, кто останется на объекте во время ввода в эксплуатацию, на основе любой доступной документации.

Модульная конструкция способствует утверждению концепции за счет сокращения сроков строительства и обеспечения ранней интеграции систем мониторинга и управления. Данные, предоставленные поставщиками, указывают на коэффициент повторного использования компонентов на уровне 95% или выше при перемещении модульного помещения, что имеет значение для оценки жизненного цикла и финансового обоснования в документах по утверждению концепции — однако эти данные следует рассматривать как проектные показатели, предоставленные поставщиками, а не как отраслевой стандарт. Более непосредственной ценностью на этапе разработки концепции является то, что тщательно скомпонованный модульный пакет с предварительно интегрированными системами мониторинга окружающей среды — счетчиками частиц, датчиками перепада давления, датчиками температуры и влажности — обеспечивает инфраструктуру мониторинга, готовую к квалификации с первого дня ввода в эксплуатацию. Это не устраняет рабочую нагрузку, связанную с квалификацией, но позволяет избежать задержек, связанных с созданием систем мониторинга в помещении, которое было поставлено без них.

Гибкость планировки в модульных системах — горизонтальная и вертикальная масштабируемость, обеспечивающая поддержку различных производственных конфигураций — имеет важное значение для утверждения концепции в тех случаях, когда предполагается, что объект будет обслуживать несколько типов продукции или со временем претерпевать изменения. Решения по планировке, принятые на этапе разработки концепции и фиксирующие одну-единственную конфигурацию без возможности перенастройки, ограничат будущий объем аттестации, даже если первоначальная постройка соответствует требованиям.

Здесь приведен перечень проверок, которые должны быть завершены до утверждения концепции, а также подтверждающие документы по каждой из них.

Утверждение концепции следует отложить до тех пор, пока на каждую строку в данном наборе подтверждающих данных не будет дан однозначный ответ. Концепция, утвержденная при наличии нерешенных вопросов в колонке «Ответственность за предоставление доказательств», представляет собой концепцию, которая переносит риск на последующие этапы — на этап изготовления, ввод в эксплуатацию и, в конечном итоге, на график квалификационных испытаний.

Решение об использовании модульного строительства для создания стерильной производственной среды оправдано с точки зрения сроков, затрат и конфигурации. Однако это не меняет требований к подтверждению соответствия нормативным требованиям: «быстрая» комната с неполной стратегией контроля загрязнения несет такой же риск несоответствия требованиям, как и «медленная». Вопрос конструкции — как построено помещение — можно отделить от вопроса доказательств — что может продемонстрировать эксплуатация помещения — и рассмотрение их как одного и того же вопроса является причиной большинства сбоев на поздних этапах квалификации в проектах по созданию модульных стерильных помещений.

Прежде чем проект будет передан в производство, необходимо завершить составление карты классов чистоты, проследить пути загрязнения до конкретных контрольных точек, распределить функции оборудования по отдельным этапам технологического процесса, а также назначить ответственное лицо с четко определенным кругом обязанностей для цепочки доказательств системы контроля чистоты (CCS). Именно эти четыре элемента, подтвержденные на этапе разработки концепции, позволяют превратить хорошо спроектированное модульное помещение в надежную стерильную производственную среду. В случае проектов фармацевтических чистых помещений, где эти исходные данные планирования необходимо воплотить в конкретную конфигурацию помещения, фармацевтическая модульная чистая комната Объем проектирования — это этап, на котором окончательно определяются решения по планировке и интеграции оборудования, и именно на этом этапе необходимо утвердить эти четыре элемента.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: На нашем предприятии уже имеется традиционная чистая комната, построенная по каркасно-картонной технологии, для операций классов C и D — имеет ли смысл использовать модульное строительство для добавления комплекса классов A/B?
A: Да, но основным критерием при планировании является совместимость с вашей существующей инфраструктурой, а не метод строительства. Новое модульное помещение класса B и его локальные точки защиты класса A должны вписываться в существующие потоки персонала, маршруты транспортировки материалов и систему стандартных операционных процедур (SOP) без необходимости их пересмотра. Если последовательность шлюзов, маршрут переодевания или сеть мониторинга нового модуля не могут беспрепятственно взаимодействовать с уже действующими системами, преимущество в скорости монтажа нивелируется последующей работой по согласованию SOP. Необходимо четко решить вопросы взаимодействия до того, как модульная концепция будет передана на производство.

Вопрос: После доставки и ввода в эксплуатацию модульного помещения, какой следующий шаг необходимо предпринять, чтобы можно было приступить к производству стерильной продукции?
A: Последовательность квалификационных испытаний — IQ, OQ, PQ — должна быть выполнена в соответствии со стратегией контроля загрязнения, черновой вариант которой должен был быть разработан ещё до начала строительства помещения. В ходе ввода в эксплуатацию передаётся готовое, предварительно интегрированное помещение; при этом не передаются доказательства прохождения квалификационных испытаний. Профили подсчёта частиц, валидация каскада давления, проверка скорости воздушного потока в локализованной зоне чистоты (LAF) и базовые показатели микробиологического мониторинга — всё это необходимо выполнить и задокументировать в соответствии с картой классов чистоты, определённой на этапе разработки концепции. Если стратегия контроля загрязнения (CCS) была составлена задним числом после ввода в эксплуатацию, а не использовалась в качестве основы при проектировании, эта последовательность работ также будет включать сопоставление того, что было построено, с тем, что описано в CCS, — что значительно удлиняет сроки.

Вопрос: В какой момент производство нескольких видов продукции или ATMP выходит за рамки возможностей модульной планировки чистой комнаты без проведения конструктивных переделок?
A: Пороговое значение наступает тогда, когда требования к контролю загрязнения второго продукта — другой класс локализации, несовместимый режим очистки или точка защиты класса A в месте, которое не может быть предусмотрено текущей планировкой, — не могут быть выполнены путем перенастройки оборудования в рамках существующей компоновки панелей. Модульная конструкция обеспечивает гибкость планировки на этапе проектирования и высокую степень повторного использования компонентов при перемещении, однако после изготовления и монтажа панелей решения по прокладке коммуникаций, проемы в стенах для проходных камер и границы зон системы отопления, вентиляции и кондиционирования (ОВК) становятся конструктивно фиксированными. Концепция, разработанная без явного учета необходимости переналадки на производство другого продукта — маршрутов демонтажа оборудования, гибкости зон ОВК, характеристик поверхностей, совместимых с различными протоколами очистки, — потребует замены панелей, а не их перенастройки, когда второй продукт будет включен в производственный график.

Вопрос: Чем отличается модульная система поставок от одного поставщика от схемы с участием нескольких подрядчиков с точки зрения управления цепочкой доказательств в соответствии с Приложением 1?
A: Поставка из одного источника делает структуру ответственности за доказательную базу более прозрачной, но это не единственный путь к обоснованной системе CCS — это компромисс, направленный на снижение рисков. В схеме с участием нескольких подрядчиков проектирование, системы отопления, вентиляции и кондиционирования (HVAC), мониторинг и технологическое оборудование поставляются разными сторонами, и пробелы в цепочке доказательств, возникающие между этими сферами ответственности, зачастую не имеют единого ответственного. Поставщик из одного источника возлагает ответственность за проектирование, изготовление, монтаж и ввод в эксплуатацию на одну организацию, что устраняет «серые зоны» между сферами ответственности подрядчиков. Нормативные требования предписывают, чтобы документация по системе управления качеством (CCS) существовала и была обоснованной, а не то, чтобы она исходила от одного поставщика; практический риск заключается в том, что схемы с участием нескольких подрядчиков приводят к появлению пробелов, которые становятся заметными только во время инспекции, когда регулирующий орган задает вопрос о том, кто несет ответственность за связь между эксплуатационными параметрами помещения и производственным процессом, который оно обеспечивает.

Вопрос: Если показатель повторного использования компонента 95% представляет собой данные, предоставленные поставщиком, то каким образом его следует учитывать при обосновании капитальных затрат для утверждения концепции?
A: Рассматривайте эту цифру как ориентир, отражающий стоимость жизненного цикла, а не как гарантированное финансовое обязательство, и запрашивайте у поставщика данные по конкретному проекту, прежде чем включать её в официальное обоснование капиталовложений. Данная цифра актуальна в качестве доказательства того, что модульное строительство сопряжено с меньшими затратами на перемещение, чем традиционные методы строительства — что имеет значение в тех случаях, когда объект должен обслуживать меняющиеся линейки продукции или может потребоваться его передислокация. В документации по утверждению концепции более обоснованным с точки зрения аудита финансовым аргументом является сокращение сроков возведения конструкций и наличие предварительно интегрированной инфраструктуры мониторинга, что в совокупности снижает затраты на подготовку к аттестации. Возможность повторного использования обосновывает инвестиции в долгосрочной перспективе, однако её вес в документе по утверждению концепции должен быть пропорционален уровню достоверности конкретной приведённой цифры.